Titre de l'écran-titre (visionné le 24 novembre 2023) / L'objectif de ce travail était d'étudier l'effet d'une réduction de la teneur en protéine brute (PB) dans les aliments des poulets de chair sur le rendement et la qualité de la viande de poitrine dans une optique de réduction des émissions d'azote dans l'environnement. Pour ce faire, un total de 1,269 poussins mâles de la souche Ross 308 ont été placés dans un design expérimental en blocs complets randomisés et nourris d'un de trois régimes : un témoin (20,4 et 19,5 % de PB en croissance et en finition, respectivement), un régime réduit de 1,5 % (PB-1,5 %) et un régime réduit de 3,0 % (PB-3,0 %) en PB en phase de croissance et de finition, respectivement. À 35 jours, 108 oiseaux (36 poulets/groupe) ont été abattus et découpés pour évaluer le rendement de la carcasse et la qualité de la viande de poitrine. Les résultats ont montré que les régimes expérimentaux n'avaient d'impact significatif ni sur le poids corporel ni sur l'efficacité alimentaire. Cependant, ils significativement ont réduit (P < 0,001) l'ingéré total d'azote (-7,46 et -11,9 % pour PB-1,5 % et PB-3,0 %, respectivement). En termes de qualité de la viande de poitrine, les régimes expérimentaux n'étaient associés qu'à une tendance (P = 0,07) du pH ultime à augmenter (5,75, 5,79 et 5,81 pour le témoin, PB-1,5 % et PB-3,0 %, respectivement). Les filets de poitrine des groupes PB-1,5 % et PB-3,0 % présentaient des valeurs de l'indice de jaune et de perte d'eau après cuisson significativement (P < 0,001) inférieures à celles du témoin. De plus, la solubilité, l'index de l'activité et de la stabilité d'émulsion des fractions sarcoplasmiques et myofibrillaires des protéines musculaires n'ont pas été influencés par les régimes alimentaires. Par ailleurs, la baisse de PB était associée à une augmentation (P < 0,01) du rendement en poitrine (18,39, 19,21 et 19,61 % pour le témoin, PB-1,5 % et PB-3,0 %, respectivement). De plus, la teneur de la viande en protéines et en lipides intramusculaires n'a pas été affectée par les régimes expérimentaux. En conclusion, ce projet a démontré que la teneur en PB des régimes de croissance et de finition des poulets de chair pouvait être réduite de 3,0 % sans effets négatifs sur les performances ou sur la qualité de la viande tant que les besoins en acides aminés sont adéquatement couverts. / The objective of this work was to investigate the effect of reducing dietary crude protein (CP) content in broilers' diets to reduce nitrogen emissions on breast meat yield and quality. To achieve this, a total of 1,269 male chicks of the Ross 308 were placed in a randomized complete block design and fed one of three diets: a control (20.4 and 19.5% CP in the grower and finisher phase, respectively), a diet with 1.5% reduction (CP-1.5%) and a diet with a 3.0% reduction (CP-3.0%) of CP content in both, the grower and finisher phases. At 35 days, a total of 108 birds (36 chickens/group) was slaughtered and butchered to evaluate carcass yield and breast meat quality. The results showed that the experimental diets had no significant impact on body weight or feed efficiency. However, they significantly reduced (P < 0.001) total nitrogen intake (-7.46 and -11.9% for CP-1.5% and CP-3.0%, respectively). In terms of breast meat quality, the experimental diets were only associated with a tendency (P = 0.07) of the ultimate pH to increase (5.75, 5.79 and 5.81 for control, CP-1.5% and CP-3.0%, respectively). Breast fillets from the CP-1.5% and CP-3.0% groups showed lower yellowness and lower cooking loss values in comparison to the control group (P < 0.001). In addition, the solubility, the emulsion activity and stability indices of the sarcoplasmic and myofibrillar fractions of muscle proteins were not influenced by the experimental diets. Also, the reduction in CP was associated with a significant increase (P < 0.01) in breast yield (18.39, 19.21 and 19.61% for control, CP-1.5% and CP-3.0%, respectively). Moreover, the meat content of protein and lipid was not affected by the experimental diets. In conclusion, this study showed that the CP content in the grower and finisher diets of broiler chickens can be reduced by up to 3.0% without negative effects on performance or on meat quality as long as amino acid requirements are adequately met.

L'endocannabinoïdome constitue un système biologique de large spectre, un acteur important dans le maintien des fonctions homéostatiques qui sont régulés par la diète et l'activité physique. Le microbiote intestinal réfère à la flore bactérienne résidant dans le tubegastro-intestinal, se modulant au gré des changements alimentaires et des stress physiques. La dynamique entre le microbiote intestinal - ou plus largement, le microbiome intestinal - et l'endocannabinoïdome prodigue des avenues intéressantes quant à la promotion d’un mode de vie sain et actif ainsi qu'à l'optimisation de la performance. Dans le cadre de l'étude pilote "Diet influences immediate endocannabinoidome mediators response to exercise in active women" réalisée auprès de dix femmes de 19-32 ans très actives, la réponse directe de certains membres de l'endocannabinoïdome à la suite d'un effort maximal de course corrobore les données répertoriées à cet effet. En contexte de sept jours d'alimentation méditérranéenne contrôlée, ces mêmes métabolites périphériques ont augmenté plus fortement qu'avec la diète occidentale. L'effet de l’intervention nutritionnelle a été mineur sur les familles microbiennes des participantes de cette cohorte. Dans le cadre de l'étude pilote "Diet influences immediate endocannabinoidome mediatorsresponse to exercise in active women" réalisée auprès de dix femmes de 19-32 ans très actives, la réponse directe de certains membres de l'endocannabinoïdome à la suite d'un effort maximal de course corrobore les données répertoriées à cet effet. En contexte de sept jours d'alimentation méditérrannéenne contrôlée, ces mêmes métabolites périphériques ont augmenté plus fortement qu'avec la diète occidentale. L'effet de l’intervention nutritionnelle a été mineur sur les familles microbiennes des participantes de cette cohorte. L'effet de l'activité physique sur l'endocannabinoïdome et le microbiome intestinal transparaît dans le cerveau. La revue de la littérature "Neurobiological processes induced byaerobic exercise through the endocannabinoidome" vise justement l'approfondissement des mécanismes endocannabinoïdes inhérents à la cognition, l'humeur, la neuroinflammation et la douleur en relation avec l'exercice physique. L'exacerbation ou le contrôle de conditions neuropsychologiques à travers les processus de l'endocannabinoïdome et autres médiateurs neuroactifs adjacents est aussi abordé. Ces manuscrits s'inscrivent dans une lignée limitée d'études adressant la synergie de l'endocannabinoïdome et du microbiome intestinal dans la santé métabolique et mentale et par extension, dans la performance. Ce mémoire rassemble les études à ce sujet en plus de suggérer des moyens d'ajuster plus judicieusement l'activité physique et la diète en respect de l'axe microbiome intestinal-endocannabinoïdome. / The endocannabinoidome is a broad-spectrum biological system, an important actor in the maintenance of homeostatic functions that are regulated by diet and physical activity. The gut microbiota refers to the bacterial flora residing in the gastrointestinal tract, modulated with dietary changes and physical stress. The dynamics between the gut microbiota - or more broadly, the gut microbiome - and the endocannabinoidome offer interesting paths in the promotion of a healthy and active lifestyle as well as in the optimization of performance. As part of the pilot study "Diet influences the immediate response of endocannabinoid mediators to exercise in active women" carried out with ten very active women of 19-32 years of age, the direct response of some members of the endocannabinoidome as a result of maximum course effort corroborates prior data in the domain. In the context of a seven-day controlled Mediterranean diet, these same metabolites increased more strongly than with the Western diet. The effect of the nutritional intervention was minor on the microbial families of the participants of this cohort. The effect of physical activity on the endocannabinoidome and the gut microbiome is reflected in the brain. The literature review "Neurobiological processes induced by aerobic exercise through endocannabinoidome" aimed to deepen the endocannabinoid mechanisms inherent in cognition, mood, neuroinflammation and pain relatively to physical exercise. The exacerbation or control of neuropsychological conditions through the processes of endocannabinoidome and other adjacent neuroactive mediators was also discussed. These manuscripts are part of a limited line of studies addressing the synergy of the endocannabinoidome and gut microbiome in metabolic and mental health and by extension, in performance. This thesis brings together studies on this subject in addition to suggesting more ways to judiciously adjust physical activity and diet while respecting the gut microbiome-endocannabinoidome axis.

Le domaine de recherche principal du groupe Fontaine porte sur le développement de catalyseurs sans métaux de type paire de Lewis frustrée (FLP). La formation de dimères entraine une perte de réactivité en raison du coût énergétique du bris du dimère. L’ajout de groupements alkyles à l’acide de Lewis de FLPs du type 1-BH2-2-NR2-C6H4 permet d’augmenter l’encombrement stérique de la molécule ambiphile, et ainsi déstabiliser la formation de dimères. Ces molécules ambiphiles (1-BH2-2-NR2-C6H4) sont cependant instables et nécessitent d’être stabilisées par l’ajout d’une base de Lewis. La réactivité de ces adduits a pu être évalué pour la borylation catalytique du N-méthylpyrrole. La forme dimérique des molécules ambiphiles semble prévenir leur dégradation. La sensibilité des aminoboranes aux réactifs protiques est connue. L’étude de la réactivité entre les thiols et l’aminoborane [1-BH2-2-NMe2-C6H4]2 a mené à la découverte d’un catalyseur efficace pour la borylation des thiols. Les liaisons bore-soufre sont des réactifs utiles et sous-utilisés en synthèse organique. Leur utilité dans des réactions d’addition de Michael et de thioestérification est discutée. Il s’agit d’un bon exemple où l’utilisation d’un catalyseur sans métal permet de synthétiser un produit à valeur ajoutée. / The main interest of the Fontaine research group is in the development of metal-free catalysis with frustrated Lewis pairs (FLP). Dimer formation is known to cause loss of reactivity due to the energetic cost of dimer dissociation. By adding alkyl groups to the Lewis acid moiety of the 1-BH2-2-NR2-C6H4 type FLP can enhance the bulk of the abiphilic molecule, and thus disfavor the formation of the dimer. Those ambiphilic molecules (1-BH2-2-NR2-C6H4) are unstable and require the addition of a Lewis base in order to be isolated. The reactivity of these adducts towards catalytic borylation of N-methylpyrrole has been evaluated. The stability of the dimer seems to prevent degradation of such molecules. The sensitivity of aminoboranes towards protic reagents is known. The investigation of the reactivity of [1-BH2-2-NMe2-C6H4]2 with thiols lead to the discovery of a novel metal-free catalyst for the borylation of thiols. Boron-sulfur bonds are useful yet underutilised reagents. Their ability to undergo Michael addition with enones and thioestérification with esters is discussed. It is a good example of the synthesis of a value-added product made possible by the use of a metal-free catalyst.

Le phosphore (P) est indispensable pour la pomme de terre, la principale culture des provinces de l’Est canadien. La diminution des réserves phosphatées et le risque de perte de cet élément dans les cours d’eau constituent des contraintes majeures pour la sécurité alimentaire et pour l’environnement. L’objectif de ce projet de recherche est d’optimiser la dose et le type d’engrais phosphaté en vue de minimiser le risque d’accumulation du P dans le sol, et de substituer les engrais de synthèse par des engrais recyclés. Un total de 141 échantillons représentatifs des sols de l’Île-du-Prince-Édouard (ÎPE) a été d’abord analysé et a montré que l’acidité du sol influait grandement sur le pourcentage de saturation des sols en P. Ainsi, les seuils critiques environnementaux en terme d’indice de saturation en P, (P/Al)M3 ont été de 19% pour les sols très acides (pHeau<5,5), et de 14% pour les sols moins acides (pHeau>5,5), au-dessus desquels la fertilisation en P devrait être limitée aux besoins de la culture. Six classes de risque environnemental ont été identifiées et leur répartition spatiale a montré que la classe de risque modéré était prédominante à l’ÎPE. Nous avons ensuite développé un modèle agro-environnemental de P pour la pomme de terre basé sur 42 essais de fertilisation conduits dans les provinces maritimes (ÎPE, Nouveau-Brunswick (NB) et Nouvelle-Écosse (NÉ)). Ce modèle, basé sur l’indice (P/Al)M3, a été composé de sept classes de diagnostic et de recommandation pour la fertilisation phosphatée : (0-2,5%), (2,5%-5%), (5%-10%), (10%-14%), (14%-16%), (16%-23%) et (P/Al)M3>23% correspondant, respectivement, aux doses optimales en P de 105, 81, 70 kg P ha-1 pour les trois premières classes, et à une dose de 21 kg ha-1 pour les classes dont le (P/Al)M3 est supérieur à 10%. Finalement, pour évaluer l’efficacité d’un engrais phosphaté recyclé (Crystal Green®), nous avons conduit 8 essais de fertilisation au Québec et dans les provinces maritimes. Il a été conclu que la fertilisation phosphatée avec le Crystal Green® pourrait substituer le triple superphosphate (TSP) jusqu’à 75% sans que les niveaux de rendements en pomme de terre, le prélèvement du P, et le statut du P dans le sol et dans la plante ne soient changés / Phosphorus (P) is essential for potatoes, the main crop in the Canadian eastern provinces. The depletion of phosphate reserves and the risk of loss of this element in watercourses are major constraints for food security and for environment. The objective of this study is to optimize the rate and type of phosphate fertilizer in order to minimize the risk of P accumulation in the soil, and to substitute synthetic fertilizers with recycled ones. A total of 141 soil samples representative of Prince Edward Island (PEI) soils were first analyzed. It have been shown that soil acidity greatly influenced P soil saturation percentage. Thus, critical thresholds in terms of P saturation index, (P/Al)M3, were 19% for very acid soils (pHwater <5.5), and 14% for less acidic soils (pHwater>5.5), above which P fertilization should be limited to the crop’s requirement. Six environmental risk classes were identified and their spatial distribution showed that the moderate risk class was predominant in PEI. We then developed an agro-environmental model of P for potato based on 42 fertilization trials conducted in the Maritime provinces (PEI, New Brunswick (NB) and Nova Scotia (NS)). This model, based on the (P/Al)M3 index, was composed of seven fertility and environmental risk classes: (0-2.5%), (2.5%-5%), (5%-10%), (10%-14%), (14%-16%), (16%-23%) and (P/Al)M3>23% corresponding, respectively, to the optimal P rates of 105, 81, 70 kg P ha-1 for the first three classes, and to a P rate of 21 kg ha-1 for classes with (P/Al)M3 greater than 10%. Finally, to evaluate the effectiveness of a recycled P fertilizer (Crystal Green®), we conducted 8 fertilization trials in Quebec and in the Maritime provinces. It was concluded that P fertilization with Crystal Green® could substitute triple superphosphate (TSP) up to 75% without noticing any significant decrease in potato yield levels, P uptake, and P status in the soil and in the plant.

Le syndrome métabolique (SM), précurseur du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires, est un fléau majeur alourdissant le système de santé dans les pays industrialisés. Ces maladies ont en commun le stress oxydatif, qui contribuerait à leur développement. De plus, leur progression peut être modulée par l’alimentation, qui est source d’aliments aux propriétés pro- ou antioxydantes. Les études longitudinales décrivent depuis longtemps la consommation de viande comme étant plutôt néfaste pour la santé, alors que celle de fruits y serait favorable. La viande est entre-autres la source alimentaire principale d’acides aminés à chaîne ramifiée (AACR), métabolites dont les niveaux plasmatiques seraient élevés chez les personnes résistantes à l’insuline ou présentant le SM. Les données de 197 individus d’adiposité variée et présentant ou non le SM de la cohorte INFOGENE ont été utilisées afin de vérifier si la consommation de protéines d’origine animale ou végétale ou celle de viande rouge et des autres principaux aliments source de protéines était associée aux niveaux plasmatiques d’AACR. La relation entre ces aliments et les sous-produits du catabolisme des AACR, les acylcarnitines (AC) C3 et C5, fut par la suite investiguée. Alors qu’une forte association entre le statut d’embonpoint et la présence de SM et les niveaux plasmatiques d’AACR ou d’ACs C3 et C5 a été observée, les protéines d’origine animale et la consommation de viande rouge ne présentaient globalement qu’une modeste association avec les niveaux plasmatiques d’AACR. Ainsi, ces résultats suggèrent que l’apport en ces aliments ne serait pas le principal contributeur à l’augmentation des niveaux plasmatiques des AACR et des ACs C3 et C5. De leur côté, plusieurs études chez l’animal mettent de l’avant le potentiel du bleuet dans l’amélioration de la santé cardiométabolique. Son contenu élevé en polyphénols serait en cause. Un essai randomisé, contrôlé et à double insu fut conduit chez 49 adultes assignés à la consommation journalière de 50 g de poudre de bleuets (PB) ou placebo (PP) pour une durée de huit semaines afin d’observer si cette supplémentation affectait positivement la tension artérielle, le profil lipidique ou le degré de résistance à l’insuline des participants. En comparant les données recueillies au début, au milieu et à la fin de l’intervention et entre les groupes PB et PP, aucune amélioration dans ces paramètres ne fut observée. Ces résultats laissent suggérer que la consommation en poudre de l’équivalent de 2,3 tasses de bleuets n’aurait pas d’effet, à prime abord, sur la santé cardiométabolique d’individus à risque de développer le SM. Les bénéfices rapportés chez l’animal demeurent donc à étudier davantage chez l’humain. / The metabolic syndrome (MS), precursor to the development of type 2 diabetes and cardiovascular diseases, is a major burden for the health system in developed countries. These diseases have in common that oxidative stress is believed to contribute to their development. Moreover, their progression can be modulated by diet, which is source of pro- and anti-oxidant foods. Longitudinal studies have for a long time considered meat consumption to be rather harmful for health, while that of fruits is thought to be beneficial. Meat is the main dietary source of branched-chain amino acids (BCAA), which plasma levels are reported to be elevated in insulin resistant individuals or ones presenting the MS. Data from 197 individuals with various adiposity values with or without MS from the INFOGENE cohort were examined to assess whether the consumption of animal or vegetal protein or that of red meat and other main protein food sources were correlates of plasma BCAA levels. The relationship between these food groups and by-products of BCAAs catabolism, the acylcarnitines (AC) C3 and C5, was subsequently investigated. While a strong association between overweight status and MS and plasma BCAA or C3 and C5 ACs was observed, dietary animal protein and red meat only had a modest association overall with plasma BCAA levels. Thus, these results suggest that intakes of these foods would not be the main contributor to the increase of plasma BCAAs and C3 and C5 ACs levels. For their part, several animal studies highlighted the potential of blueberries at improving cardiometabolic health. Their high antioxidant content would underlie these findings. A randomized, double-blind placebo-controlled clinical trial on 49 adults assigned to the daily consumption of 50 g of blueberry (BBP) or placebo powder (PP) for 8 weeks was conducted to test if this supplementation positively impacted blood pressure, lipid profile or insulin resistance of participants. Comparing data collected at baseline, 4 and 8 weeks and between BBP and PP groups, no improvement in these parameters was observed. These results suggest that the consumption of a powder equivalent to 2.3 cups of blueberries did not improve the cardiometabolic profile of individuals at risk of developing MS. The benefits reported in animal studies therefore remain to be further investigated in humans.

Les données épidémiologiques montrent une association inverse entre les taux de HDL-cholestérol (HDL-C) et le risque d'évènements cardiovasculaires. Des traitements ayant montré une augmentation significative du HDL-C, comme les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol, devraient donc permettre de réduire le risque cardio-vasculaire. En utilisant différentes techniques de modélisation, nous avons tenté de quantifier l'efficacité attendue sur les événements cardiovasculaires de l'un d'entre eux, le dalcétrapib, ne disposant que de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Tout d'abord, afin d'établir la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique entre les concentrations et la modification de HDL-C, nous avons analysé les données individuelles des patients dyslipidémiques par une approche de population. Une hausse moyenne de HDL-C de 26.4 % par rapport au placebo était alors anticipée. Nous avons ensuite tenté de corréler l'effet observé sur l'HDL-C et l'effet clinique à partir de données d'autres études par méta-régression des essais évaluant l'effet des principaux hypolipémiants en prévention secondaire. Cette modélisation n'a pas permis de montrer de corrélation entre le changement de l'HDL-C (P5 P95 :-3.0 et 36 %) et la réduction du risque cardiovasculaire. Une analyse de sensibilité par type de traitement suggère qu'une même hausse de HDL-C entre deux classes thérapeutiques pourrait se traduire par un effet clinique dissemblable, indiquant que HDL-C ne peut pas être utilisé comme critère intermédiaire puisqu'il ne serait pas un prédicteur indépendant du risque cardiovasculaire

Au cours de ma thèse, nous avons utilisé la truite arc-en-ciel, un poisson carnivore et modèle potentiellement pertinent du diabète, pour étudier des mécanismes de régulation du métabolisme intermédiaire hépatique par les nutriments (acides aminés (AA) et le glucose). Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux voies de signalisation de l’insuline et des acides aminés (Akt et mTORC1). Grâce à l’utilisation de rapamycine, un inhibiteur pharmacologique de mTORC1, nous avons montré que l'activation de mTORC1 stimule l'expression de gènes de la lipogenèse, de la glycolyse et du catabolisme des acides aminés, tandis que la voie de signalisation Akt inhibe celle des gènes impliqués dans la néoglucogenèse. Ces études ont été conduites dans le foie de truite ou en culture primaire d’hépatocytes de truite arc-en-ciel. En outre, nous avons démontré lors de stimulations à court terme in vivo et in vitro que l'expression hépatique des gènes de la lipogenèse est plus sensible à l'apport de protéines alimentaires ou d’AA qu’à l'apport de glucides ou de glucose. De plus, nous avons observé que des taux élevés d’AA conduisent, par le biais de l’activation de la voie de signalisation mTORC1, à une augmentation de l'expression des gènes lipogéniques mais surtout à une répression de l’inhibition de l’expression des gènes de la néoglucogenèse induite par l’insuline. Cet effet s’accompagne d’une augmentation de la phosphorylation de IRS-1 sur le résidu Ser302 qui pourrait être responsable de la baisse de phosphorylation d'Akt et par conséquent d’une inhibition de l’action de l'insuline. Enfin, en réalisant un test de tolérance au glucose chez des truites préalablement traitées avec de la rapamycine, nous avons conclu que la néoglucogenèse hépatique joue un rôle probablement majeur dans le contrôle de l'homéostasie glucidique chez la truite. Ainsi, une absence d’inhibition de la néoglucogenèse pourrait contribuer au maintien de l'hyperglycémie prolongée et au phénotype d’intolérance au glucose caractéristique des poissons carnivores. Cette thèse met en avant le rôle des protéines/AA dans la régulation du métabolisme intermédiaire de la truite et identifie certaines voies de signalisation cellulaire sollicités par les acides aminés pour réguler le métabolisme. Elle permet ainsi d’éclaircir certaines particularités nutritionnelles de la truite. / During my doctoral study, we used rainbow trout, a representative carnivorous fish and relevant diabetic model, to study the mechanisms underlying the regulation of hepatic intermediary metabolism by nutrients (amino acids (AAs) and glucose), and determine the potential involvement of insulin/Akt and mTORC1 signaling pathways in these regulations. Using acute administration of rapamycin, a pharmacological inhibitor of TOR, we first identified that mTORC1 activation promotes the expression of genes related to fatty acid biosynthesis, glycolysis and amino acid catabolism, while Akt negatively regulates gluconeogenic gene expression in rainbow trout liver and primary hepatocytes. Furthermore, we demonstrated hepatic fatty acid biosynthetic gene expression is more responsive to dietary protein intake/AAs than dietary carbohydrate intake/glucose during acute stimulations in vivo and in vitro. Moreover, we further showed that high levels of AAs up-regulate hepatic fatty acid biosynthetic gene expression through an mTORC1-dependent manner, while excessive AAs attenuate insulin-mediated repression of gluconeogenesis through elevating IRS-1 Ser302 phosphorylation, which in turn impairs Akt phosphorylation and dampens insulin action. Finally, using glucose tolerance test and acute inhibition of rapamycin, we concluded that hepatic gluconeogenesis probably plays a major role in controlling glucose homeostasis, which maybe account for the prolonged hyperglycemia and glucose intolerance phenotype of carnivorous fish. The present thesis brings forward our understandings about the roles of protein/AAs in the regulation of hepatic intermediary metabolism in trout and identifies relevant cellular signaling pathways mediating the action of amino acids on metabolism. It also clarifies some nutritional characteristics of the trout.

Depuis les années 2000 le domaine de l’organocatalyse asymétrique est en plein développement comme le montre le nombre croissant de publications sur le sujet. Durant cet essor un grand nombre d’organocatalyseurs a été développé, ils se classent en quatre catégories : les catalyseurs de transfert de phase, les bases de Lewis, les bases de Brønsted et les acides de Brønsted. Appartenant à cette dernière catégorie, les acides phosphoriques chiraux font partie des acides de Brønsted les plus populaire. Leurs premières utilisations en organocatalyse asymétrique remontent à 2004 où des acides phosphoriques dérivés du BINOL furent utilisés par Terada et Akiyama pour catalyser des réactions de Mannich de manière hautement énantiosélective. Depuis le champ d’application des acides phosphoriques s’est considérablement étendu et aujourd’hui environ 90 réactions différentes peuvent être catalysées efficacement par ces acides. En parallèle de ce développement des équipes ont commencé à apporter des modifications structurales aux acides phosphoriques dans le but d’étendre encore leur champ d’application. L’une des approches consiste à modifier le squelette carboné afin de modifier l’organisation spatiale de l’encombrement stérique chiral autour du phosphore. Le travail présenté dans ce manuscrit décrit l’élaboration et l’utilisation en catalyse d’une nouvelle famille d’acides phosphoriques à chiralité planaire basée sur un motif [3,3]paracyclophane. L’étude commence par la modélisation par calculs DFT de différents paracyclophanes dans le but d’évaluer la tension de cycle et la barrière de rotation imprimer à la structure en fonction de l’espaceur utilisé. Trois espaceurs sont sélectionnés pour des essais en synthèse : le -CH2-NTs-CH2-, le 1,8-naphtalènediyle et le 1,1’-ferrocènediyle. Les synthèses de trois bisphénols comportant les motifs précédents sont réalisées. Les bisphénol comportant les espaceurs -CH2-NTs-CH2-, le 1,8-naphtalènediyle n’ont pas pu être transformés en acides phosphoriques. En revanche il a été possible d’obtenir une nouvelle famille d’acides phosphoriques à chiralité planaire comportant le motif 1,1’-ferrocènediyle.Par la suite une méthode de synthèse permettant la variation facile des substituants aromatiques a été mise en place ainsi qu’une méthode de séparation de diastéréoisomères à l’aide d’un auxiliaire chiral afin d’obtenir des acides phosphoriques énantiopurs. Une famille de 6 acides phosphoriques a ainsi pu être synthétisée. Ces nouveaux acides ont ensuite été testés en organocatalyse asymétrique. La réaction de réduction par des esters de Hantzsch de quinoléines substituées en position 2 a servi de réaction test. Après sélection du meilleur acide, une étude sur l’influence de l’ester de Hantzsch a été menée conduisant à une forte augmentation de l’énantiosélectivité de la réaction. Enfin le champ d’application de la réaction a été explorer et des excès énantiomériques atteignant 92% ont pu être atteints. D’autres modifications structurales peuvent être apportées à cette nouvelle structure comme par exemple le remplacement du motif 1,1’-ferrocènediyle par le motif 1,8-dibromobiphénylènyl. Une influence non négligeable de l’espaceur sur les performances du catalyseur a pu être ainsi observée.L’étude a montré le potentiel de cette nouvelle famille d’acide phosphorique en organocatalyse asymétrique. Cette nouvelle famille va donc pouvoir être utilisée pour développer de nouvelle réaction énantiosélectives et ce dans le domaine de l’organocatalyse ou bien dans celui de la catalyse organométallique en utilisant le phosphate comme contre-ion chiral. / During the first decade of the century the organocatalysis has known an intense development shown by the increasing number of publications on the subject. This development led to the apparition of a wide number of different organocatalysts. These catalysts can be sorted in three categories: the phase transfer catalysts, the Lewis bases, the Brønsted bases and the Brønsted acids. One of the most used types of organocatalysts belonging to the latter category are the chiral phosphoric acids (CPA). The first use of these CPAs as organocatalysts was published in 2004 by Terada and Akiyama. They independently reported two Mannich-type reactions catalysed by BINOL-derived CPAs with high levels of enatioselectivity. Since then CPAs appeared as versatile catalysts and to this date more than 90 different reactions can be catalysed in a highly énantiosélective manner by these acids. Meanwhile some researchers began to modify the original BINOL-based phosphoric acids so as to broaden their scope. One possible approach consists in changing the chiral backbone to change the spatial organisation of the chiral environment. The work reported in this manuscript describe the design, the synthesis and the use in organocatalysis of a new planar chiral phosphoric acids based on a [3,3]paracyclophanes scaffold. This study begins with the DFT modelling of a series of paracyclophanes in order to evaluate the ring strain and rotation barrier induced by the nature of different tethering units. Three tethers have been selected for synthesis trials: the -CH2-NTs-CH2-, the 1,8-naphtalenediyl and the 1,1’-ferrocenediyl. Three different bisphenols each one embedding one of the three tethers mentioned above have been synthesised. It was not possible to turn the -CH2-NTs-CH2- and the 1,8-naphtalenediyl-based bisphenols into the corresponding phosphoric acids. But the 1,1’-ferrocenediyl-based bisphenol was successfully cyclised into the desired planar chiral phosphoric acid. Subsequently a synthetic pathway allowing an easy variation of the aryl substituents has been developed together with the use of a chiral auxiliary to obtain the planar CPAs in an enantiopure way. By this method 6 different CPAs have been synthesised. The efficiency in asymmetric organocatalysis of these new planar CPAs was investigated. The reduction of 2-substituted quinolines by Hantzsch esters was used as a benchmark reaction. After having identified the best CPA, the role of the Hantzsch ester has been investigated leading to an important improvement of the enantioselectivity of the reaction. Eventually, the scope of the reaction has been explored and e.e.’s up to 92% have been reached. Some other structural modifications of the structure can be made such as the replacement of the 1,1’-ferrocenediyl unit by a 1,8-dibromobiphenylenyl. A non-negligible influence of the tether has been observed on the catalyst behaviour. The study has demonstrated the potential of this new class of organocatalyst in asymmetric catalysis. These planar CPAs will then be used in the developpement of new énantiosélective reaction in the domain of organocatalysis or in the domain of organometallic catalysis by using the phosphate as a chiral counter-ion

Les données épidémiologiques montrent une association inverse entre les taux de HDL-cholestérol (HDL-C) et le risque d'évènements cardiovasculaires. Des traitements ayant montré une augmentation significative du HDL-C, comme les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol, devraient donc permettre de réduire le risque cardio-vasculaire. En utilisant différentes techniques de modélisation, nous avons tenté de quantifier l'efficacité attendue sur les événements cardiovasculaires de l'un d'entre eux, le dalcétrapib, ne disposant que de données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Tout d’abord, afin d'établir la relation pharmacocinétique / pharmacodynamique entre les concentrations et la modification de HDL-C, nous avons analysé les données individuelles des patients dyslipidémiques par une approche de population. Une hausse moyenne de HDL-C de 26.4 % par rapport au placebo était alors anticipée. Nous avons ensuite tenté de corréler l'effet observé sur l'HDL-C et l'effet clinique à partir de données d'autres études par méta-régression des essais évaluant l'effet des principaux hypolipémiants en prévention secondaire. Cette modélisation n'a pas permis de montrer de corrélation entre le changement de l’HDL-C (P5 P95 :-3.0 et 36 %) et la réduction du risque cardiovasculaire. Une analyse de sensibilité par type de traitement suggère qu'une même hausse de HDL-C entre deux classes thérapeutiques pourrait se traduire par un effet clinique dissemblable, indiquant que HDL-C ne peut pas être utilisé comme critère intermédiaire puisqu'il ne serait pas un prédicteur indépendant du risque cardiovasculaire / Epidemiological data demonstrate an inverse correlation between HDL-cholesterol (HDL-C) levels and cardiovascular risk. Therefore, drugs as cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors that lead to a significant HDL-C increase are believed to reduce the occurrence of coronary events. We aimed to evaluate the clinical efficacy of one CETP inhibitor, dalcetrapib, by using various modeling techniques while only pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamlc (PD) data were available. First, we analyzed individual data from dyslipidemic patients using a population approach in order to establish the PK/PD relationship between dalcetrapib concentrations and HDL-C change. The results show that an average raise of 26.4 % is expected in comparison to placebo with the 5th (P5) and 95th (P95) percentile of the mean average at 20.7 % and 31.9 % respectively. The increase in HDL-C is explained by a delayed catabolism following the transfer inhibition of cholesterol ester from HDL to Apo-B rich lipoproteins. We endeavored then to correlate HDL-C increase to coronary events by using a meta-regression analysis on randomized trials that evaluated the clinical efficacy of main dyslipidemic drugs on coronary events in secondary prevention. The modeling did not show a statistical association between HDL-C change (P5-P95:-3.0 and 36 %) and coronary risk reduction. A sensitivity analysis by drug class suggests that the same HDL-C increase resulting from different mechanisms of action may not impact the cardiovascular risk in the same way. This would indicate that HDL-C could not be used as a risk marker since it might not be an independent predictor of cardiovascular risk

La chimie des acides boroniques englobe de multiples domaines comme les sciences analytiques, la synthèse organique et inorganique, la chimie médicinale et thérapeutique. L'aptitude des acides boroniques à se lier de façon covalente et réversible avec des fonctions cis-1,2-diol, naturellement présentent en position 2',3' des ribonucléosides, a été mise à profit pour la conception d'un nouveau lien internucléosidique boronate.La synthèse des 4 borononucléotides, analogues des 4 nucléotides 5'-monophosphates, a été effectuée. La formation de dimères entre ces boronoanalogues et les 4 ribonucléotides naturels a été étudiée par RMN 1H et spectroscopie UV, permettant de déterminer leurs constantes d'association. Le borononucléotide analogue de la TMP a ensuite été introduit à l'extrémité 5' d'oligonucléotides. La formation dirigée par une matrice de boronates internucléosidiques a alors été étudiée au niveau oligonucléotidique. Cette ligation réversible apparaît dépendante de stimuli externes tels que la température, le pH, la présence d'ions cyanure ou de fructose. La nature de la matrice, l'influence de mésappariements ainsi que le nombre de jonctions modifiées ont ensuite été évalués. Enfin, à l'instar de la PCR, la polymérisation dirigée de sondes trimériques 3'-ribo 5'-B(OH)2 a été réalisée en présence d'une amorce.Parallèlement à ces travaux, nous avons développé de nouvelles applications du réactif de Bestmann-Ohira en synthèse organique, notamment au travers de réactions monotopes. / The chemistry of boronic acids is involved in many fields such as analytical sciences, organic and inorganic synthesis, medicinal and therapeutic chemistries. The ability of boronic acids to bind covalently and reversibly cis-1,2-diol functions, which naturally occur in 2',3' position of ribonucleosides, has been employed to design a new internucleosidic boronic ester linkages.For this purpose, the synthesis of the borononucleotide analogs of the 4 nucleotide 5'-monophosphates, has been undertaken. Dimeric association of the latters with the 4 natural ribonucleotides has been investigated by 1H NMR as well as UV spectroscopy and the binding constants have been determined. Following this study, the borononucleotide analog of TMP was introduced at the 5'-end of oligonucleotides. Thus, as we did at dimeric state, the formation of the internucleosidic boronic ester as been investigated at the oligonucleotide state in a template-directed fashion. This ligation has been demonstrated to be dependent on various external stimuli, such as, temperature, pH, presence of cyanide ions or fructose. The nature of the template, the influence of mismatches and the number of modified junctions tolerated by the system have also been investigated. Finally, a PCR-like template-directed polymerisation of 3'-ribo 5'-B(OH)2 trimeric probes has been successfully achieved in the presence of a primer.In parallel to this work, we develop new applications of the Bestmann-Ohira reagent in organic synthesis involving especially one-pot procedures.