Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Les acides gras trans (AGT) proviennent de deux sources différentes dans l'alimentation : 1) des procédés industriels d'hydrogénation des huiles végétales insaturées et 2) de la biohydrogénation des acides gras insaturés par les bactéries naturellement présentes dans le rumen des ruminants. La consommation d'AGT d'origine industrielle (AGTi) augmente le risque de maladies cardiovasculaires. Toutefois, les effets de la consommation d'AGT d'origine naturelle (AGTn) demeurent inconnus. L'objectif de ce mémoire est de comparer les effets, gramme pour gramme, des AGTn et d'AGTi sur le métabolisme in vivo des HDL et des LDL. Les résultats suggèrent que la consommation d'une quantité élevée d'AGTn, en opposition aux AGTi, a un effet minimal sur la cinétique in vivo des HDL. Il ne semble pas y avoir de différence importante entre la consommation de quantités élevées d'AGTn et d'AGTi sur les taux de catabolisme et de production des différentes fractions de lipoprotéines contenant de l' apoB-l 00.

Les acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI n-3) sont réputés pour leurs nombreux bénéfices sur la santé, dont celui d’abaisser les risques de maladies cardiovasculaires. Cependant, lors de traitements thermiques, comme la friture, ils se dégradent, entre autre en gras trans et en monomères cycliques d’acides gras (MCAG), produits dont la nocivité est connue ou questionnée. Ces dégradations thermiques surviennent à des températures utilisées autant par l’industrie alimentaire pour la désodorisation des huiles riches en AGPI et pour la friture, que par le consommateur pour frire ses aliments, soit à environ 180°C (350°F). La cinétique qui contrôle la cyclisation des acides gras en MCAG est peu connue. Ainsi, nous avons étudié la cinétique de formation des MCAG à partir d’un AGPI n-3 susceptible d’être présent dans certaines huiles de friture, à savoir l’acide alpha-linolénique (AAL), et de ses isomères géométriques. Bien que le mécanisme de formation des MCAG demeure hypothétique, nous croyons que les AGPI empruntent la voie d’un réarrangement intramoléculaire de cycloaddition suivie d’une migration protonique [1,6] pour former les MCAG. Dans le but de vérifier cette hypothèse, nous avons contribué à la synthèse d’un AGPI n-3, soit un isomère géométrique de l’AAL, marqué par deux atomes de deutérium en un endroit directement impliqué dans ce réarrangement intramoléculaire. Enfin, compte tenu de la nocivité potentielle des MCAG et pour mettre en lumière certains aspects de leur métabolisme, nous avons synthétisé un isomère de MCAG marqué et réalisé sa métabolomique chez le rat. Nous avons opté pour une approche multi plateforme GC-MS et LC-MS, soit une approche ciblée d’analyse des lipides d’une part et une approche globale d’autre part (détermination de profils métaboliques, puis identification structurale des métabolites d‘intérêt). L’approche multi-disciplinaire de nos travaux nous a permis d’approfondir les connaissances dans la cinétique de formation des MCAG, d’avancer et d’optimiser la synthèse d’un AGPI marqué dans le but de vérifier le mécanisme de formation des MCAG à partir des AGPI. Enfin, ces travaux ont mis en lumière plusieurs aspects quant à leur métabolisme jusqu’ici hypothétiques et d’identifier certains métabolites.

Titre de l'écran-titre (visionné le 30 janvier 2024) / La dyslipidémie induite par la résistance à l'insuline est une composante centrale du syndrome métabolique qui est associé à près du double du risque de maladies cardiovasculaires (MCV). Les MCV étant la première cause de décès dans le monde, leur prévention constitue un enjeu sociétal majeur. Ainsi, il est fréquemment recommandé de remplacer une partie des d'acides gras saturés (AGS) alimentaires par des acides gras insaturés. Récemment, notre groupe a démontré que la substitution des AGS par des acides gras polyinsaturés (AGPI) oméga-6 réduit la production et le nombre de particules de lipoprotéines de faible densité (LDL) chez les sujets insulino-résistants. Toutefois, nos connaissances sur les effets de la consommation d'acides gras monoinsaturés (AGMI) pour la prévention et le traitement de la dyslipidémie associée à la résistance à l'insuline demeurent limitées. L'objectif de ce projet de maîtrise était donc d'évaluer l'impact de la substitution des AGS alimentaires par des AGMI sur le métabolisme des lipoprotéines contenant l'apoB d'origine hépatique et intestinale de même que sur le profil lipidomique plasmatique chez les sujets dyslipidémiques insulino-résistants. Les résultats de ce mémoire démontrent pour la première fois que la diminution du C-LDL observée lors de la substitution des AGS par des AGMI serait en partie causée par une augmentation de la clairance des LDL. Nous avons également pu proposer un mécanisme expliquant que ces effets seraient dus à une augmentation de l'activité du récepteur LDL causée par une diminution des concentrations de sphingomyéline (SM) plasmatique. Cette importante démonstration fut rendue possible en combinant notre méthodologie éprouvée, constituée d'études contrôlées randomisées en chassé-croisé et d'analyses de la cinétique in vivo des lipoprotéines, aux nouvelles techniques de profilage lipidomique plasmatique utilisant le LC/MS/MS. Ainsi, ce projet ouvre de nouvelles pistes de recherche, car la modulation des niveaux de SM plasmatique par des interventions nutritionnelles pourrait devenir une nouvelle méthode pour la prévention et le traitement des MCV chez les populations à haut risque telles que les individus insulino-résistants. / Insulin resistance (IR)-induced dyslipidemia is a central component of metabolic syndrome associated with a twofold risk of cardiovascular disease (CVD). CVDs are the leading cause of death worldwide, and their prevention is a major societal challenge. To this end, it is recommended to partially replace dietary saturated fatty acids (SFAs) with unsaturated fatty acids. Recently, our group demonstrated that replacing SFAs with ω-6 PUFAs reduces the production rate and particle number of low-density lipoprotein (LDL) particles in IR subjects. However, our knowledge of the effects of MUFA consumption in the prevention and treatment of dyslipidemia associated with IR remains limited. The aim of this master's project was to evaluate the impact of substituting dietary MUFAs for SFAs on the in vivo kinetics of apoB-containing lipoproteins of hepatic and intestinal origin and on the plasma lipidomic profile in subjects with dyslipidemia and IR. The results of this study demonstrate for the first time that the decrease in LDL-C observed with the replacement of MUFAs for SFAs is partly due to an increase in LDL clearance. We were also able to propose a mechanism explaining that these effects are the result of an increase in LDL receptor activity caused by a decrease in plasma sphingomyelin (SM) concentrations. This important demonstration was made possible by combining our proven methodology, consisting of crossover randomized controlled trials and in vivo lipoprotein kinetics analyses, with new plasma lipidomic profiling techniques using LC/MS/MS. Thus, this project opens new research avenues, as modulation of plasma SM levels by nutritional interventions could become a new method for the prevention and treatment of CVD in high-risk populations such as individuals with IR.

La présente étude concerne la synthèse de matériaux à base de polysaccharides d’origine naturelle. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la synthèse en milieu homogène d’esters gras de cellulose, de nature de chaîne grasse et de degré de substitution variables. Les analyses chimiques, thermiques, mécaniques et structurales de ces produits en fonction de la longueur des chaînes grasses greffées (de C8 à C18) ont démontré que l’allongement du substituant greffé influençait les propriétés étudiées. De plus, un modèle structural a été proposé pour les chaînes cellulosiques estérifiées, dans lequel ces chaînes semblent s’organiser en couches avec les substituants gras greffés totalement déployés perpendiculairement au squelette cellulosique et non enchevêtrés entre eux.Dans une seconde partie, la valorisation d’un film cellulosique a été envisagée dans le domaine médical. Le choix s’est porté sur un film de laurate de cellulose fortement substitué. Des tests biologiques de cytocompatibilité et de cytotoxicité ont été réalisés sur ce matériau à partir de différents types de cellules. Les résultats des tests in-vitro obtenus concluent à la non-toxicité de ce film, ce qui rend prometteuse son application en tant que biomatériau.Enfin, la synthèse de dérivés polysaccharidiques a été réalisée dans le but de remplacer les dérivés pétrochimiques, utilisés comme superplastifiants dans la formulation du béton. Trois polysaccharides ont été testés, avec ou sans modification chimique: la cellulose et l’amidon. Les premiers résultats indiquent que les dérivés amidonnés sulfonés semblent être de bons candidats pour la substitution de tels additifs pétrochimiques. / This study deals with the synthesis of a natural-polysaccharide-based-material. First of all, we focused on the synthesis of fatty cellulose esters in a homogeneous media, with different fatty chains and various degrees of substitution. Chemical, thermal, mechanical and structural analyses of these products revealed the influence of the grafted fatty chain length (from C8 to C18) on these properties. Moreover, a structural model was purposed for the acylated cellulosic chains, in which these chains seem to be organized in a layered type structure, and where the fatty substituents are fully extended perpendicular to the cellulosic skeleton, and without interdigitated.Then, one of these cellulosic films was studied in order to be used in a medical application. A cellulose laurate film with high degree of substitution was chosen. Biological tests such as cytocompatibility and cytotoxicity were performed on this material from different type of cells. The results of the in-vitro tests conclude to the non-toxicity of this bio-based film. These results are promising for their application of as biomaterial.Finally, the synthesis of polysaccharide derivatives was performed in order to find alternatives to petrochemical derivatives compounds, used as superplasticizers in concrete formulation. Three native or chemically-modified polysaccharides were tested: cellulose and starch. First results indicate that starch sulfonate derivatives seem to be promising candidates to the substitution of such petrochemicals additives.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Introduction : Un hypométabolisme du glucose au cerveau peut apparaître des décennies avant le diagnostic de maladie d’Alzheimer. Pourtant, le métabolisme des cétones, le carburant alternatif principal au glucose, n’est pas altéré, autant chez les personnes plus âgées que chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Les méthodes connues (diète cétogène, jeûne, huile de triglycérides de moyennes chaînes) pour augmenter la production de cétones comportent leurs inconvénients. L’objectif de ces projets était de vérifier l’efficacité de produits commerciaux vendus à cet effet et d’évaluer d’autres molécules qui pourraient être utilisées pour leur propriété cétogène. Ce sont des suppléments alimentaires pouvant servir de substrat pour la cétogenèse (butyrate, monoglycéride d’octanoate (O-MAG), leucine) ou de facilitateur du transport des acides gras (carnitine). Méthodes : Pour ce faire, les participants devaient se présenter au laboratoire pour plusieurs demi-journées d’étude d’une durée de 4 heures. Lors de ces journées, un des suppléments leur était servi avec un déjeuner et des prises de sang étaient effectuées toutes les 30 minutes. Résultats : Le produit commercial contenant des MCT, le butyrate, l’O-MAG et la leucine ont permis d’augmenter respectivement les concentrations maximales en cétones plasmatiques de 568, 226, 67 et 70 µmol/L (p≤0,05) par rapport au contrôle. De plus, la concentration plasmatique en octanoate était corrélée significativement avec la concentration sanguine d’acétoacétate (r=0,85 ; p <0,0001) et de β-hydroxybutyrate (r=0,58 ; p=0,01). L’aire sous la courbe par gramme de produit ingéré montre que le butyrate était le supplément cétogène le plus efficace et était plus cétogène que le produit commercial, l’O-MAG et la leucine (p=0,009). Discussion : Le butyrate était 3 fois plus cétogène que tous les autres suppléments testés. Par contre, son ingestion a causé quelques effets secondaires à certains participants. La leucine a été le seul supplément à ne créer aucun inconfort chez les participants. Il faudrait donc étudier la possibilité de combiner plusieurs molécules dans un supplément chimiquement pensé pour être le plus efficace possible et pour être intéressant lors d’une utilisation quotidienne.

Dans le contexte actuel d’allongement de l’espérance de vie, la prévalence des maladies liées à l’âge telles que l’ostéoporose est de plus en plus importante. Le coût de la prise en charge de ces pathologies constitue un problème de santé public majeur et la mise en place de stratégies de prévention nutritionnelle adaptées apparaît comme une excellente solution alternative aux traitements habituels. Pourtant, l’étude des activités biologiques des nutriments reste trop marginale pour certains tissus et certaines catégories de molécules, c’est notamment le cas du tissu osseux et des lipides, en particulier les acides gras.Ces derniers sont pourtant capables de moduler le devenir du tissu osseux que ce soit indirectement par des mécanismes systémiques ou directement au niveau de la cellule osseuse. La perte osseuse liée au vieillissement est souvent associée à l’établissement progressif d’une inflammation chronique à bas bruit à l’échelle de l’organisme. Dans ce contexte, les niveaux de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine 6 ou le Tumor Necrosis Factor α sont augmentés et ces composés, qui sont connus pour induire la résorption osseuse, pourraient contribuer à la dégradation du squelette. Notre hypothèse de travail était que certains Acides Gras Poly-Insaturés (AGPI) à propriétés anti-inflammatoires pouvaient éventuellement limiter l’inflammation chronique associée au vieillissement et ainsi contribuer à préserver le capital osseux. Dans cette optique, nous avons utilisé la souris SamP8 qui est un modèle de progeria présentant, à douze mois, un phénotype ostéoporotique. Dans ce modèle, l’administration d’un régime délétère à base d’huile de tournesol (ratio acide gras ω6 /ω3 très important) aggrave la perte osseuse en association avec une augmentation des marqueurs inflammatoires systémiques et osseux ainsi qu’une augmentation des marqueurs de la résorption osseuse. La supplémentation de ce régime tournesol avec de l’huile de bourrache ou de l’huile de poisson permet d’apporter des quantités importantes d’AGPI anti-inflammatoires (acide γ-linoléique pour l’huile de bourrache et ω3 pour l’huile de poisson). De manière intéressante, ces deux régimes supplémentés permettent, en plus de réduire les paramètres inflammatoires, de s’opposer à l’augmentation des marqueurs de résorption osseuse et de limiter la diminution de la densité minérale de l’os chez ces souris. Cette étude met donc en évidence le potentiel santé de certains AGPI au regard de la préservation du capital osseux et suggère un rôle déterminant de leurs propriétés anti-inflammatoires systémiques. En parallèle, la description des effets directs des acides gras au niveau cellulaire par l’activation de récepteurs spécifiques occupent une place croissante dans la littérature. Récemment, le récepteur membranaire GPR40 (G Protein coupled Receptor 40) a été mis en évidence pour ses interactions avec les acides gras libres à longues chaînes et nous avons pu montrer son expression dans les précurseurs ostéoclastiques. Nous avons donc émis l’hypothèse que ce récepteur pourrait jouer un rôle dans la médiation des effets des acides gras sur les paramètres du remodelage osseux. Ce travail a permis de mettre en évidence l’existence d’un phénotype ostéoporotique chez la souris invalidée pour le GPR40. L’effet protecteur de ce récepteur semble lié principalement à un effet inhibiteur de son activation sur la différenciation des ostéoclastes. En effet, l’utilisation de l’agoniste spécifique du GPR40 empêche in vitro la différenciation ostéoclastique par RANKL de deux modèles cellulaires de manière GPR40-dépendante. De surcroit, cet agoniste est également capable in vivo de s’opposer à une perte osseuse induite chez la souris. Ces résultats révèlent pour la première fois l’implication du récepteur GPR40 dans la physiologie osseuse et apportent la connaissance d’une nouvelle possibilité de modulation directe des cellules osseuses par les acides gras. / With increasing lifespan, prevalence of age-related complications has grown including skeletal defects such as osteoporosis. Socio-economic consequences of these disorders represent a major public health problem worldwide and in this context, nutritional prevention strategies may be considered as a good option to be associated with usual therapies. However, biological activities of some nutrients have been too poorly deciphered in regards to their bone health potential. This is notably true concerning fatty acids and both their direct and indirect relationships with the skeleton. Age-related bone complications are often associated with a gradual establishment of a systemic low-grade inflammatory condition. This leads to high levels of pro-inflammatory cytokines such as interleukin 6 or tumor necrosis factor α which are known to favour osteoclast-induced bone resorption. Then, these high pro-inflammatory cytokines levels may contribute to age associated bone loss. We hypothesize that in this context, poly-unsaturated fatty acids (PUFA) with known anti-inflammatory properties may counteract both the low-grade inflammation establishment and the associated bone loss. Thus, animals from the progeria mouse model SamP8 were used and were shown to exhibit osteoporosis at twelve months. Feeding these mice with a deletary (very high ω6/ω3 ratio) sunflower oil-based diet results in an exacerbated bone loss, associated with increased systemic and bone inflammation parameters as well as increased bone resorption markers. Either borage or fish oil supplementation of the sunflower oil-based diet result in high amounts of anti-inflammatory PUFAs in the diet (γ-linoleic acid with borage oil and ω3 with fish oil). Interestingly, mice fed with the two “supplemented” diets show reduced inflammatory parameters but also reduced levels of bone resorption markers and preserved bone mineral density. In this work, the bone health potential of some PUFAs was established and was linked to their systemic anti-inflammatory properties. Besides, fatty acids are increasingly studied as signalling molecules, able to modulate cell signalling by their interactions with specific receptors. A few years ago, long chain fatty acids were shown to be ligands of the membrane bound fatty acid receptor GPR40 (G Protein coupled Receptor 40). As we showed GPR40 expression in osteoclast precursors, we hypothesized that it may be involved in fatty acid-induced bone remodelling regulation. In this study, an osteoporotic phenotype was found in GPR40-deficient mice. This GPR40- mediated bone protection seems to involve an anti-osteoclastogenic effect. As a matter of fact, a GPR40 specific agonist led to blunted RANKL-induced osteoclastic differentiation in a GPR40-dependant way. In addition, this agonist was also able in vivo to counteract ovariectomy-induced bone loss in mice. Thus, involvement of GPR40 in bone remodelling was established for the first time in this work, bringing to light a new mechanism in the fatty acid-induced modulation of bone metabolism.

Texte remanié de: Th.--Pharm.--Montpellier, 2000. / Bibliogr. p. 213-224. Glossaire.

Thèse doctorat : Pharmacie. Substances naturelles d'origine marine : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 157-176.

Thèse de doctorat : Procédés biotechnologiques et alimentaires : Vandoeuvre-les-Nancy, INPL : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.