Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina si la hiperuricemia es un factor de riesgo para enfermedad cerebrovascular. Realiza un estudio prospectivo, transversal y analítico, de casos y controles pareados por edad y sexo. Participan pacientes mayores de 35 años, en las primeras 72 horas de evolución de la enfermedad y que aceptaron participar en el estudio. Se excluyó a los pacientes con antecedentes de ictus, gota, insuficiencia renal o consumo de diuréticos. Los casos estuvieron conformados por pacientes con diagnóstico clínico y tomográfico de ECV y los controles por pacientes con enfermedad distinta. A ambos grupos se les realizó dosaje sérico de ácido úrico en las primeras 24 horas de su ingreso. La muestra está conformada por 170 pacientes (85 casos y 85 controles). Se determinó que el 64,7% de los casos fueron del género masculino y el 74,1% presentaron isquemia cerebral. La hiperuricemia se presentó con mayor frecuencia en los pacientes con enfermedad cerebrovascular entre los 35 a 64 años y en el género masculino. El Odds ratio entre los casos y controles demuestra que la hiperuricemia incrementa el riesgo para enfermedad cerebrovascular en 3 veces (OR = 3,218; IC 95%: 1,56 – 6,614). Los antecedentes más frecuentes en los casos y controles fueron la hipertensión arterial y la dislipidemia. / Tesis

En una población limeña, se midió la prevalencia de los siguientes factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares: obesidad (IMC e ICC), triglicéridos elevados, colesterol HDL disminuido, glucosa aumentada en ayunas y presión arterial elevada; para de ésta manera evaluar la prevalencia de síndrome metabólico. Asimismo, se midió los niveles séricos de ácido úrico y finalmente se evaluó su grado de asociación con la presencia o ausencia de síndrome metabólico en poblaciones diferenciadas de acuerdo al sexo. Se demostró que existe una correlación moderada positiva entre los valores de IMC e ICC para definir obesidad, con un nivel de correlación de 0.406 en la población total. La prevalencia de cada factor de riesgo (Obesidad: 72.34 % en varones y 64.71 % en mujeres; triglicéridos elevados: 40.43 % en varones y 41.18 % en mujeres; colesterol HDL disminuido: 42.55 % en varones y 64.71 % en mujeres; glucosa aumentada en ayunas: 27.66 % en varones y 37.25 % en mujeres; presión arterial elevada: 8.51 % en varones y 19.61 % en mujeres), determinó una prevalencia de síndrome metabólico de 40.82 % en la población total, no habiendo diferencias estadísticamente significativas entre las poblaciones masculina (36.17 %) y femenina (45.10 %). Entre los niveles de ácido úrico sérico de las poblaciones masculina (5.31 mg %) y femenina (3.73 mg %) sí se encontraron diferencias significativas, por lo que la evaluación de su asociación con la prevalencia de síndrome metabólico se realizó en poblaciones diferenciadas por sexo. En dicha evaluación solo se encontró relación estadísticamente significativa en la población femenina, mas no en la población masculina ni en la población total. / In a population of Lima, the prevalence of the next risk factors of cardiovascular disease has determinated: Obesity (BMI and Waist/Hip Ratio), elevated tryglicerides, divinised HDL Cholesterol, elevated fasting glucose and elevated Arterial Pressure; for determine the prevalence of Metabolic Syndrome. Also, the serum uric acid levels were determined in the same population and then, the association between serum uric acid levels and presence or absence of metabolic syndrome in population differenced by sex, were evaluated. It has showed no relation between the values of IMC and ICC to define obesity, due to the low level of correlation between both variables (0.406). The prevalence of each risk factor (obesity: 72.34 % in man and 64.71 % in woman; elevated triglycerides: 40.43 % in man and 41.18 % in women; low levels of HDL Cholesterol: 42.55 % in man and 64.71 % in women; elevated fasting glucose: 27.66 % in man and 37.25 % in women; elevated blood pressure: 8.51 % in man and 19.61 % in women), determine a prevalence of Metabolic Syndrome of 40.82 % in the total population, being no statistically significant difference between the male population (36.17 %) and the female population (45.10 %). There were found significant differences in the serum uric acid levels between the male population (5.31 mg %) and the female population (3.73 mg %), thus the evaluation of its association with the prevalence of Metabolic Syndrome have been realized in sex differenced populations. In the evaluation of association, we found statistical diference in the female population but not in the male population. / Tesis

En una población limeña, se midió la prevalencia de los siguientes factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares: obesidad (IMC e ICC), triglicéridos elevados, colesterol HDL disminuido, glucosa aumentada en ayunas y presión arterial elevada; para de ésta manera evaluar la prevalencia de síndrome metabólico. Asimismo, se midió los niveles séricos de ácido úrico y finalmente se evaluó su grado de asociación con la presencia o ausencia de síndrome metabólico en poblaciones diferenciadas de acuerdo al sexo. Se demostró que existe una correlación moderada positiva entre los valores de IMC e ICC para definir obesidad, con un nivel de correlación de 0.406 en la población total. La prevalencia de cada factor de riesgo (Obesidad: 72.34 % en varones y 64.71 % en mujeres; triglicéridos elevados: 40.43 % en varones y 41.18 % en mujeres; colesterol HDL disminuido: 42.55 % en varones y 64.71 % en mujeres; glucosa aumentada en ayunas: 27.66 % en varones y 37.25 % en mujeres; presión arterial elevada: 8.51 % en varones y 19.61 % en mujeres), determinó una prevalencia de síndrome metabólico de 40.82 % en la población total, no habiendo diferencias estadísticamente significativas entre las poblaciones masculina (36.17 %) y femenina (45.10 %). Entre los niveles de ácido úrico sérico de las poblaciones masculina (5.31 mg %) y femenina (3.73 mg %) sí se encontraron diferencias significativas, por lo que la evaluación de su asociación con la prevalencia de síndrome metabólico se realizó en poblaciones diferenciadas por sexo. En dicha evaluación solo se encontró relación estadísticamente significativa en la población femenina, mas no en la población masculina ni en la población total. / In a population of Lima, the prevalence of the next risk factors of cardiovascular disease has determinated: Obesity (BMI and Waist/Hip Ratio), elevated tryglicerides, divinised HDL Cholesterol, elevated fasting glucose and elevated Arterial Pressure; for determine the prevalence of Metabolic Syndrome. Also, the serum uric acid levels were determined in the same population and then, the association between serum uric acid levels and presence or absence of metabolic syndrome in population differenced by sex, were evaluated. It has showed no relation between the values of IMC and ICC to define obesity, due to the low level of correlation between both variables (0.406). The prevalence of each risk factor (obesity: 72.34 % in man and 64.71 % in woman; elevated triglycerides: 40.43 % in man and 41.18 % in women; low levels of HDL Cholesterol: 42.55 % in man and 64.71 % in women; elevated fasting glucose: 27.66 % in man and 37.25 % in women; elevated blood pressure: 8.51 % in man and 19.61 % in women), determine a prevalence of Metabolic Syndrome of 40.82 % in the total population, being no statistically significant difference between the male population (36.17 %) and the female population (45.10 %). There were found significant differences in the serum uric acid levels between the male population (5.31 mg %) and the female population (3.73 mg %), thus the evaluation of its association with the prevalence of Metabolic Syndrome have been realized in sex differenced populations. In the evaluation of association, we found statistical diference in the female population but not in the male population.

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Evalúa la actividad inhibitoria de la xantina oxidasa in vivo e in vitro de los extractos hidroalcohólicos de Piper acutifolium y Piper carpunya y su caracterización química. Los extractos hidroalcoholicos de las dos especies son separados por cromatografía en papel descendente. Los flavonoides obtenidos en cada fracción son caracterizados por espectrofotometría UV-Visible; en la fracción A y D del extracto de P. acutifolium y la fracción A del extracto Piper carpunya se identifican flavonoles y en las fracciones P de ambos se identifican flavanonas; la identificación de flavonas se determina solo en la fracción C de Piper acutifolium. En el modelo in vitro la especie Piper acutifolium presenta un efecto inhibitorio (p<0,05) de 30,819% a 400 μg/mL y la especie Piper carpunya a la misma concentración un porcentaje de 40,076% de inhibición. En el modelo in vivo se utilizan 30 ratones albinos con hiperuricemia inducida (excepto los sanos) divididos en 5 grupos(n=6): ratones sanos, hiperuricémicos, hiperuricémicos tratados con alopurinol (10mg/kg/día), hiperuricémicos tratados con extracto de P. acutifolium (400mg/kg/día) e hiperuricémicos tratados con extracto de P. carpunya (400mg/kg/día). El ácido úrico sérico disminuye en los grupos tratados con los extractos hidroalcohólicos de Piper acutifolium y Piper carpunya a 3,333 mg/dL y 2,864 mg/dL respectivamente. Los extractos hidroalcohólicos presentan capacidad para el tratamiento de la hiperuricemia que podría deberse a compuestos de naturaleza flavónica capaces de inhibir la actividad enzimática xantina oxidasa. / Tesis

O hidroperóxido de urato (HOOU) é o produto da oxidação do ácido úrico por peroxidases. Sua produção é favorecida durante a inflamação e hiperuricemia, uma vez que há grande quantidade de ácido úrico, peroxidases inflamatórias e superóxido. Neste sentido, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do hidroperóxido de urato sobre proteínas sensíveis à modulação redox em um ambiente inflamatório asséptico e outro que imita infecção. Assim, nesta tese comparou-se a estrutura química do HOOU obtido fotoquimicamente daquele obtido através da catálise enzimática pela mieloperoxidase. A obtenção do HOOU por foto-oxidação permitiu o melhor isolamento do composto. Este oxidante foi capaz de reagir especificamente com os aminoácidos contendo enxofre (metionina e cisteína). Neste sentido, foi investigada sua reatividade com tiol-peroxidases detoxificadoras de peróxido, a peroxiredoxina 1 e 2 (Prx1 e Prx2). O HOOU apresentou cinética rápida de reação com a Prx1, k = 4,9 × 105 M-1s-1 e Prx2, k = 2,3 × 106 M-1s-1, o que as torna um provável alvo celular, além disso, foi capaz de oxidar a Prx2 de eritrócitos humanos, mostrando ser capaz de atravessar a membrana plasmática. Além das Prxs, a albumina do soro também desempenha papel importante na homeostase redox. O HOOU foi capaz de oxidar a albumina com constante de velocidade de 0,2 × 102 M-1s- 1. Outra tiol-proteína com importante função na homeostase e sinalização redox é a tioredoxina (Trx). A Trx foi oxidada pelo HOOU com constante de reação de 2,8 × 102 M-1s-1 e foi liberada juntamente com a Prx1 e Prx2 das células de macrófagos humanos (linhagem THP-1) quando estas células foram incubadas com HOOU. A liberação dessas proteínas é reconhecidamente um sinal de estresse celular. Assim o HOOU pode estar envolvido na exacerbação do estresse oxidativo em ambiente inflamatório. Quando neutrófilos (linhagem HL- 60) e macrófagos humanos (linhagem THP-1) foram incubados na presença de ácido úrico e Pseudomonas aeruginosa houve uma diminuição na produção de ácido hipocloroso (HOCl). Isto se deveu à competição entre ácido úrico e cloreto pela mieloperoxidase e resultou em menor atividade microbicida pelas células, demonstrando que a formação do HOOU não contribui e, ao contrário, prejudica a atividade microbicida das células inflamatórias. Dessa forma, a oxidação do ácido úrico e formação do hidroperóxido de urato tanto altera a atividade microbicida das células inflamtárias, quanto leva à oxidação de tiósproteínas importantes para manutenção da homeostase redox. Assim, o HOOU pode ser o responsável pelos efeitos pró-oxidantes e pró-inflamatórios do ácido úrico solúvel, e isso indica que o papel antioxidante do ácido úrico deve ser revisto em situações de inflamação. / Urate hydroperoxide (HOOU) is the product of the oxidation of uric acid by peroxidases. The formation of HOOU is favored during inflammation and in hyperuricemia, where there is plenty amount of uric acid, inflammatory peroxidases and superoxide. Therefore, the aim of the present study was to evaluate the effect of urate hydroperoxide on redox sensitive proteins in an inflammatory environment and another that mimics infection. In this thesis the chemical structure of the HOOU produced by photo-oxidation was compared to that obtained by myeloperoxidase catalysis. The chemical production of HOOU allowed a better purification of the compound. This oxidant was able to specifically react with sulfur containing amino acids (methionine and cysteine). In this sense, its reactivity with peroxiredoxins (Prx1 and Prx2) was investigated. HOOU reacted fast with Prx1 k = 4.9 × 105 M-1s-1 and Prx2 k = 2.3 × 106 M-1s-1. In addition, HOOU was able to oxidize Prx2 from intact erythrocytes at the same extend as does hydrogen peroxide. Albumin is an important thiol-containing protein to redox homeostasis in plasma. HOOU was able to oxidize albumin with a rate constant of 0.2 × 102 M-1s-1. Another protein with important function in redox homeostasis is thioredoxin (Trx). Trx was oxidized by HOOU with a rate constant of 2.8 × 102 M-1s-1 and was released together with Prx1 and Prx2 from human macrophages cells (THP-1 cell line) that were incubated with HOOU. The release of these proteins is a signal of cellular stress. Thus, HOOU may be involved in the exacerbation of oxidative stress in inflammatory environments. When neutrophil (HL-60 cell line) and macrophages (THP-1 cell line) were incubated with uric acid and Pseudomonas aeruginosa there was a decrease in hypochlorous acid (HOCl) production because of the competition between chloride and uric acid by myeloperoxidase. It decreased HOCl and impaired the microbicidal activity of the cells, showing that HOOU does not contribute in bacteria clearance. Therefore, the oxidation of uric acid to urate hydroperoxide impairs microbicidal activity and oxidizes thiol-proteins in inflammatory cells contributing to a pro-oxidant status. In this context, the antioxidant role of uric acid in inflammatory response should be reviwed.

O hidroperóxido de urato (HOOU) é o produto da oxidação do ácido úrico por peroxidases. Sua produção é favorecida durante a inflamação e hiperuricemia, uma vez que há grande quantidade de ácido úrico, peroxidases inflamatórias e superóxido. Neste sentido, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do hidroperóxido de urato sobre proteínas sensíveis à modulação redox em um ambiente inflamatório asséptico e outro que imita infecção. Assim, nesta tese comparou-se a estrutura química do HOOU obtido fotoquimicamente daquele obtido através da catálise enzimática pela mieloperoxidase. A obtenção do HOOU por foto-oxidação permitiu o melhor isolamento do composto. Este oxidante foi capaz de reagir especificamente com os aminoácidos contendo enxofre (metionina e cisteína). Neste sentido, foi investigada sua reatividade com tiol-peroxidases detoxificadoras de peróxido, a peroxiredoxina 1 e 2 (Prx1 e Prx2). O HOOU apresentou cinética rápida de reação com a Prx1, k = 4,9 × 105 M-1s-1 e Prx2, k = 2,3 × 106 M-1s-1, o que as torna um provável alvo celular, além disso, foi capaz de oxidar a Prx2 de eritrócitos humanos, mostrando ser capaz de atravessar a membrana plasmática. Além das Prxs, a albumina do soro também desempenha papel importante na homeostase redox. O HOOU foi capaz de oxidar a albumina com constante de velocidade de 0,2 × 102 M-1s- 1. Outra tiol-proteína com importante função na homeostase e sinalização redox é a tioredoxina (Trx). A Trx foi oxidada pelo HOOU com constante de reação de 2,8 × 102 M-1s-1 e foi liberada juntamente com a Prx1 e Prx2 das células de macrófagos humanos (linhagem THP-1) quando estas células foram incubadas com HOOU. A liberação dessas proteínas é reconhecidamente um sinal de estresse celular. Assim o HOOU pode estar envolvido na exacerbação do estresse oxidativo em ambiente inflamatório. Quando neutrófilos (linhagem HL- 60) e macrófagos humanos (linhagem THP-1) foram incubados na presença de ácido úrico e Pseudomonas aeruginosa houve uma diminuição na produção de ácido hipocloroso (HOCl). Isto se deveu à competição entre ácido úrico e cloreto pela mieloperoxidase e resultou em menor atividade microbicida pelas células, demonstrando que a formação do HOOU não contribui e, ao contrário, prejudica a atividade microbicida das células inflamatórias. Dessa forma, a oxidação do ácido úrico e formação do hidroperóxido de urato tanto altera a atividade microbicida das células inflamtárias, quanto leva à oxidação de tiósproteínas importantes para manutenção da homeostase redox. Assim, o HOOU pode ser o responsável pelos efeitos pró-oxidantes e pró-inflamatórios do ácido úrico solúvel, e isso indica que o papel antioxidante do ácido úrico deve ser revisto em situações de inflamação. / Urate hydroperoxide (HOOU) is the product of the oxidation of uric acid by peroxidases. The formation of HOOU is favored during inflammation and in hyperuricemia, where there is plenty amount of uric acid, inflammatory peroxidases and superoxide. Therefore, the aim of the present study was to evaluate the effect of urate hydroperoxide on redox sensitive proteins in an inflammatory environment and another that mimics infection. In this thesis the chemical structure of the HOOU produced by photo-oxidation was compared to that obtained by myeloperoxidase catalysis. The chemical production of HOOU allowed a better purification of the compound. This oxidant was able to specifically react with sulfur containing amino acids (methionine and cysteine). In this sense, its reactivity with peroxiredoxins (Prx1 and Prx2) was investigated. HOOU reacted fast with Prx1 k = 4.9 × 105 M-1s-1 and Prx2 k = 2.3 × 106 M-1s-1. In addition, HOOU was able to oxidize Prx2 from intact erythrocytes at the same extend as does hydrogen peroxide. Albumin is an important thiol-containing protein to redox homeostasis in plasma. HOOU was able to oxidize albumin with a rate constant of 0.2 × 102 M-1s-1. Another protein with important function in redox homeostasis is thioredoxin (Trx). Trx was oxidized by HOOU with a rate constant of 2.8 × 102 M-1s-1 and was released together with Prx1 and Prx2 from human macrophages cells (THP-1 cell line) that were incubated with HOOU. The release of these proteins is a signal of cellular stress. Thus, HOOU may be involved in the exacerbation of oxidative stress in inflammatory environments. When neutrophil (HL-60 cell line) and macrophages (THP-1 cell line) were incubated with uric acid and Pseudomonas aeruginosa there was a decrease in hypochlorous acid (HOCl) production because of the competition between chloride and uric acid by myeloperoxidase. It decreased HOCl and impaired the microbicidal activity of the cells, showing that HOOU does not contribute in bacteria clearance. Therefore, the oxidation of uric acid to urate hydroperoxide impairs microbicidal activity and oxidizes thiol-proteins in inflammatory cells contributing to a pro-oxidant status. In this context, the antioxidant role of uric acid in inflammatory response should be reviwed.