L'instillation intravésicale de bacilles de Calmette et Guérin (BCG) comme traitement adjuvant du cancer de la vessie non invasif du muscle est l'un des seuls exemples de réussite d'une immunothérapie à la clinique, avec des taux de réponse de 50-70 %. S'il est établi que le succès de la thérapie repose sur des injections répétées de BCG vivant, administré peu après la résection chirurgicale de la tumeur, ses mécanismes d'action n'ont pas été définis précisément. Au cours de ma thèse, j'ai établi un modèle expérimental de souris pour étudier la dynamique de la réponse immune induite par l'administration intravésicale de BCG. Au vu d'un certain nombre de travaux chez l'homme, j'ai concentré mon attention sur l'établissement du processus inflammatoire aigu, ainsi que sur l'activation et le recrutement des lymphocytes T. Je démontre qu'une seule instillation de BCG est suffisante pour induire la dissémination du BCG dans les ganglions lymphatiques drainant la vessie et l'activation de lymphocytes T produisant de l'interféron gamma. Cependant, des instillations répétées de BCG vivant sont nécessaires pour obtenir une robuste infiltration de lymphocytes T dans la vessie. Toutefois, je montre qu'une immunisation préalable des souris par voie sous-cutanée conduit à un processus inflammatoire aigu accentué dès la première instillation et accélère le recrutement des lymphocytes T dans la vessie, par rapport au protocole standard. En outre, l'immunisation préalable des souris par voie sous-cutanée améliore de façon substantielle leur réponse à la BCG-thérapie, dans un modèle d'implantation orthotopique de cellules tumorales. Enfin, l'analyse de données cliniques révèle un avantage statistiquement significatif pour les patients qui ont la signature d'une réponse immune au BCG préalablement à la thérapie intravésicale. Par ailleurs, utilisant des données cliniques et expérimentales, j'ai contribué à la construction et au paramétrage d'un modèle mathématique stochastique décrivant les interactions entre le BCG, le système immunitaire, la vessie et les cellules tumorales. Nous avons tout d'abord montré qu'il était très improbable que l'extinction tumorale puisse être médiée seulement par l'immunité innée, car cela exigerait une capacité de tuer par effet bystander bien plus élevée que celle observée expérimentalement chez les cellules effectrices de l'immunité innée. Nous avons ensuite raffiné notre modèle pour qu'il prenne aussi en compte l'immunité adaptative. Nous avons alors utilisé ce deuxième modèle pour évaluer les paramètres cliniques optimaux pour la BCG thérapie, et parmi eux (i) le délai entre la résection chirurgicale et la première instillation, (ii) la dose de BCG, (iii) le temps de contact du BCG avec la vessie et (iv) l'intervalle de temps entre deux injections répétées de BCG. Tous ces paramètres ont un impact sur la probabilité d'extinction tumorale, et, notablement, la multiplication par deux du délai entre deux instillations améliorerait très favorablement le taux de réponse au traitement. L'ensemble de ces données contribue à éclairer sous un jour nouveau une immunothérapie utilisée en clinique depuis longtemps et prédit des stratégies qui pourraient contribuer à améliorer le soin des patients. Notamment, je suggère que la pratique d'un test tuberculinique sur les patients préalablement à la thérapie intravésicale, suivie de l'immunisation parentérale par le BCG des patients négatifs pour le test, pourrait être une méthode sûre et efficace pour améliorer la réponse clinique induite par les instillations intravésicales de BCG.

On considère des méthodes de Galerkin stochastiques pour des systèmes hyperboliques faisant intervenir des données en entrée incertaines de lois de distribution connues paramétrées par des variables aléatoires. On s'intéresse à des problèmes où un choc apparaît presque sûrement en temps fini. Dans ce cas, la solution peut développer des discontinuités dans les domaines spatial et stochastique. On utilise un schéma de Volumes Finis pour la discrétisation spatiale et une projection de Galerkin basée sur une approximation polynomiale par morceaux pour la discrétisation stochastique. On propose un solveur de type Roe avec correcteur entropique pour le système de Galerkin, utilisant une technique originale pour approcher la valeur absolue de la matrice de Roe et une adaptation du correcteur entropique de Dubois et Mehlmann. La méthode proposée reste coûteuse car une discrétisation stochastique très fine est nécessaire pour représenter la solution au voisinage des discontinuités. Il est donc nécessaire de faire appel à des stratégies adaptatives. Comme les discontinuités sont localisées en espace et évoluent en temps, on propose des représentations stochastiques dépendant de l'espace et du temps. On formule cette méthodologie dans un contexte multi-résolution basé sur le concept d'arbres binaires pour décrire la discrétisation stochastique. Les étapes d'enrichissement et d'élagage adaptatifs sont réalisées en utilisant des critères d'analyse multi-résolution. Dans le cas multidimensionnel, une anisotropie de la procédure adaptative est proposée. La méthodologie est évaluée sur le système des équations d'Euler dans un tube à choc et sur l'équation de Burgers en une et deux dimensions stochastiques

Cette thèse présente divers problèmes d'estimation fonctionnelle adaptative par sélection d'estimateurs en projection ou à noyaux, utilisant des critères inspirés à la fois de la sélection de modèles et des méthodes de Lepski. Le point commun de nos travaux est l'utilisation de données transformées et/ou incomplètes. La première partie est consacrée à une procédure d'estimation par "déformation'', dont la pertinence est illustrée pour l'estimation des fonctions suivantes : régression additive et multiplicative, densité conditionnelle, fonction de répartition dans un modèle de censure par intervalle, risque instantané pour des données censurées à droite. Le but est de reconstruire une fonction à partir d'un échantillon de couples aléatoires (X,Y). Nous utilisons les données déformées (ф(X),Y) pour proposer des estimateurs adaptatifs, où ф est une fonction bijective que nous estimons également (par exemple la fonction de répartition de X). L'intérêt est double : d'un point de vue théorique, les estimateurs ont des propriétés d'optimalité au sens de l'oracle ; d'un point de vue pratique, ils sont explicites et numériquement stables. La seconde partie s'intéresse à un problème à deux échantillons : nous comparons les distributions de deux variables X et Xₒ au travers de la densité relative, définie comme la densité de la variable Fₒ(X) (Fₒ étant la répartition de Xₒ). Nous construisons des estimateurs adaptatifs, à partir d'un double échantillon de données, possiblement censurées. Des bornes de risque non-asymptotiques sont démontrées, et des vitesses de convergences déduites.

L'environnement proche des étoiles jeunes de faible masse recèle une multitude de phénomènes physiques liés à la formation des étoiles. Ce mémoire de thèse présente un ensemble de travaux théoriques, expérimentaux et observationnels relatifs à ces phénomènes. Après une description des propriétés attribuées aux étoiles de type T Tauri, FU Orionis et Ae/Be de Herbig et plus particulièrement de leurs disques d'accrétion, j'aborde l'étude de la structure verticale de ces disques, issue du transfert de rayonnement et de l'équilibre hydrostatique. La dissipation d'énergie provient du frottement visqueux des particules du disque s'accrétant sur l'étoile, ainsi que de l'absorption du rayonnement stellaire. Il est montré que le rayonnement rasant de l'étoile sur le disque crée une << chromosphère >> . J'étudie par la suite la possibilité de détecter directement le milieu circumstellaire (disque, binarité, planètes, jets,...) grâce aux techniques à haute-résolution angulaire (optique adaptative et interférométrie). Je présente ensuite un prototype de coronographe à haute résolution spatiale que j'ai conçu, modélisé, construit et testé en vue de telles observations. Je décris finalement les observations de l'environnement du système stellaire jeune Z Canis Majoris que j'ai réalisées à la limite de la diffraction dans le proche infrarouge au télescope de 3.60 mètres de l'ESO. Elles montrent que cet objet est composé d'une binaire et d'une structure étendue en forme de disque, perpendiculaire au jet connu et éclairée non pas par la source centrale mais par le compagnon infrarouge.

Les futurs très grands télescopes donneront la possibilité d'effectuer des observations à très Haute Résolution Angulaire, mais leur conception nécessite une connaissance précise des effets optiques de la turbulence atmosphérique sur de grandes échelles spatiales. Cette étude porte sur la validation expérimentale de la modélisation de la turbulence optique lors de l'observation astronomique à partir du sol.<br />La caractérisation des propriétés spatiales du front d'onde est effectuée à partir des grandes bases de mesure utilisées par l'interféromètres stellaire optique GI2T / REGAIN dans la perspective d'observations avec l'interféromètre VLTI / AMBER. A ces échelles, les déformations du front d'onde ne suivent pas les mêmes lois statistiques et cette étude confirme que l'amplitude des déformations spatiales du front d'onde n'augmente pas indéfiniment avec l'allongement de la base de mesure. Cette étude met en évidence la saturation des grandeurs liées aux déformations spatiales lorsque les distances considérées dépassent la valeur de l'échelle externe de cohérence spatiale du front d'onde.<br />Le GSM ("Generalized Seeing Monitor"), unique instrument dédié à la mesure de l'échelle externe, est utilisé dans une configuration étendue pour tester expérimentalement les différents modèles existants de turbulence optique lors d'observations sur le site de Calern. Une modélisation multi-couche de l'échelle externe est aussi proposée afin de rendre compte des effets optiques de la turbulence atmosphérique selon sa distribution an altitude. Les résultats de cette étude permettent de mieux dimensionner les systèmes d'optique adaptative de nouvelle génération associés aux futurs grands télescopes et interféromètres à très grandes bases.<br />Enfin, cette étude a consisté à développer l'instrument MOSP ("Monitor of Outer Scale Profile") mesurant la distribution verticale de l'échelle externe à partir de l'observation du limbe de la Lune. Plusieurs campagnes d'observation ont été effectuées aux Observatoires de Haute Provence et de Mauna Kea et les premières mesures de profils d'échelle externe sont présentées.

Le thème central des travaux présentés est l'étude des suites faiblement dépendantes<br />non -mélangeantes au sens de Rosenblatt (1956). La notion de mélange classique est affaiblie<br />afin d'établir des inégalités ainsi que des théorèmes limite pour différentes classes de processus<br />comme par exemple certains systèmes dynamiques, des chaînes de Markov non irréductibles,<br />ou encore des fonctions de processus linéaires non mélangeants. Les résultats obtenus sont<br />ensuite appliqués au domaine de la statistique non paramétrique.<br />Deux autres thématiques sont abordées dans ce manuscrit : d'une part l'étude de principes<br />de grandes déviations (notamment pour le processus de records généralisés), et d'autre part<br />l'estimation adaptative de fonctionnelles linéaires.

Une mesure adaptative vise à optimiser l'acquisition d'information sur un système à l'aide d'une boucle de rétroaction sur l'appareil de mesure. Dans notre dispositif d'électrodynamique en cavité, nous avons réalisé une mesure adaptative sur un système quantique, le champ micro-onde piégé dans une cavité supraconductrice de très grande finesse. Des atomes de Rydberg circulaires, interagissant dispersivement avec le champ, réalisent une série de mesures dites "faibles", aboutissant à la mesure quantique non destructive du nombre de photons dans le mode. La prise en compte des résultats des mesures successives, de l'action en retour sur le système, et de l'ensemble des imperfections expérimentales, permet à un ordinateur de contrôle d'effectuer une estimation en temps réel de l'état du champ. La phase de l'interféromètre de Ramsey qui définit la mesure réalisée sur les atomes est alors optimisée afin d'extraire un maximum d'information des détections ultérieures. Nous montrons que préparation d'états de Fock est nettement accélérée avec la méthode adaptative, par rapport à un protocole passif utilisant une alternance prédéfinie des phases de mesure. Cette réduction du temps de mesure est d'un grand intérêt en présence de décohérence, et pourrait par exemple être exploitée dans des protocoles de rétroaction quantique existants, où la rapidité de l'estimation d'état est cruciale.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les processus de diversification adaptative, qui sont au cœur de la diversité du monde vivant, ont été étudiés grâce à une stratégie d'évolution expérimentale, initiée par le Pr Richard Lenski en 1988. Douze populations, fondées à partir d'un ancêtre commun d'Escherichia coli, sont propagées indépendamment depuis plus de 55 000 générations par transferts journaliers dans un milieu minimum limité en glucose. Un événement de diversification a émergé après 6500 générations d'évolution dans une seule des douze populations, appelée Ara-2, conduisant à deux lignées cellulaires différenciées, appelées S et L, qui continuent de co-exister depuis notamment grâce à des interactions négatives dépendant de leur fréquence. Deux propriétés confèrent à ce polymorphisme une grande originalité et donc un intérêt d'étude important : sa durée car il s'agit du plus long polymorphisme jamais identifié lors d'expériences d'évolution en laboratoire, et son unicité puisqu'il ne s'est produit qu'une seule fois au sein des douze populations initiées à partir d'un ancêtre commun. L'objectif de ce travail a été d'identifier les mécanismes du maintien au long terme des lignées S et L, ainsi que les bases génétiques de leur émergence. Le maintien du polymorphisme est lié à une forte dynamique des relations écologiques entre S et L, l'une des lignées envahissant systématiquement les niches écologiques de l'autre, qui réagit en conséquence pour éviter l'extinction. L'émergence de la lignée S est due à une succession précise de trois mutations, nécessaires et suffisantes pour établir les phénotypes de la lignée S. Les trois mutations affectent toutes des gènes codant des régulateurs globaux de la transcription, dont deux sont impliqués dans la régulation du métabolisme central. Pour l'un d'entre eux, l'allèle évolué altère les propriétés de liaison à l'ADN de la protéine évoluée. Bien que ce polymorphisme soit unique, ces trois gènes sont pourtant les cibles de la sélection naturelle dans la majorité des autres populations de l'expérience d'évolution. Pour deux d'entre eux, seul l'allèle substitué dans la population Ara-2 confère en fait les phénotypes de la lignée S. Ainsi, l'unicité de cet événement de diversification est liée à une succession d'événements mutationnels très précis, qui affectent par ailleurs les réseaux globaux de l'expression des gènes. Ces modifications graduelles ont ainsi conduit à l'émergence du plus long polymorphisme mis en évidence à ce jour dans des expériences d'évolution en laboratoire.

Dans le domaine de la commande par roues à réaction de l'attitude des satellites, la synthèse de correcteurs couvrant des plages de fonctionnement étendues reste un problème ouvert. En effet, les limitations des actionneurs font que l'utilisation d'une loi invariante sur tout le domaine considéré ne peut pas être envisagée. Apparait ainsi un besoin de mettre en place des stratégies de commande à temps variant. Ce besoin a motivé nos travaux de recherche, orientés vers la commande LPV et la commande adaptative directe. Après la présentation d'une solution de commande existante en début de nos travaux, nous nous orienterons, au cours de cette présentation, vers la commande adaptative. Ce domaine inclut la plupart des contributions, aussi bien théoriques que pratiques, apportées au cours de la thèse. Plus spécifiquement, les lois de commande auxquelles nous nous sommes intéressées s'expriment sous la forme d'un retour de sortie qui varie en fonction de signaux mesurés. A ce niveau, les outils que nous avons développés permettent de synthétiser des lois structurées, l'adaptation de chaque gain de commande étant réalisée de manière indépendante, en fonction des spécificités du procédé à contrôler. Les preuves de stabilité en boucle fermée se basent sur des outils de la théorie de Lyapunov, spécifiques à la commande adaptative, mais également à la commande robuste. Cette combinaison permet d'établir des preuves de stabilité asymptotique pour des lois d'adaptation structurées faisant apparaitre, entre autre, la sigma-modification. De nombreux degrés de liberté sont laissés à la disposition du concepteur de la loi de commande, la structure proposée présentant ainsi une grande flexibilité. D'autres paramètres sont déterminés de façon systématique pour garantir stabilité et robustesse. Au niveau de la commande du satellite nous avons obtenu, grâce à ces résultats, des correcteurs permettant d'adapter l'agilité de la structure en fonction des capacités disponibles du système d'actionnement à bord. Ces développements ont été récemment validés par la campagne d'essais en vol mise en place par le Cnes sur le satellite Picard. Ces essais, dont nous présenterons les résultats en avant-première lors de la soutenance, illustrent que les lois de commande proposées sont appropriées à une mise en œuvre pratique. Elles se montrent en effet robustes aux différentes non-linéarités du système ainsi qu'aux perturbations liées à l'environnement orbital.