In den letzten Jahren wurde ein inverser Zusammenhang zwischen der Zunahme an Fettgewebe und der Funktionalität von Spermatozoen festgestellt, dessen molekulare Ursachen weitgehend unbekannt sind. Möglichweise spielen Sekretionsprodukte des Fettgewebes, sogenannte Adipokine, dabei eine entscheidende Rolle. Um diese Hypothese zu prüfen, wurden in einer Querschnittsstudie Sexualhormonkonzentionen, Spermiogrammparameter und die Konzentration der Adipokine Adiponektin, Leptin, Resistin, Chemerin, Vaspin, Visfatin (Nampt) und Progranulin im Serum von normalgewichtigen, präadipösen und adipösen Probanden bestimmt. Die Adipokinkonzentrationen im Serum wurden mit den korrespondierenden Werten im Seminalplasma (SP) verglichen. Desweiteren wurden die gemessenen Adipokinspiegel beider Körperflüssigkeiten auf Zusammenhänge mit Sexualhormonkonzentrationen im Blut und den Parametern des klassischen Spermiogramms (WHO) untersucht. Dabei zeigte sich, dass die altersgemachten präadipösen/adipösen Probanden signifikant weniger progressiv motile und normomorphe Spermatozoen aufwiesen als die Gruppe der Normalgewichtigen (p<0,05). In ihrem SP war die Konzentration von Adiponektin signifikant erniedrigt, während die von Chemerin im Vergleich zu normalgewichtigen Männern erhöht war (p<0,05). Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass die mittlere Konzentration von Adiponektin (400-fach), Leptin (5-fach), Resistin (1,5-fach) und Chemerin (1,5-fach) im Serum signifikant höher als die im SP war. Demgegenüber fand sich bei Vaspin (4-fach), Progranulin (50-fach) und Visfatin (100-fach) die Konzentration im SP signifikant erhöht. Bei Korrelationsanalysen unter Einschluss der Ergebnisse aus der Gesamtgruppe korrelierte von allen untersuchten Adipokinen nur die SP-Konzentration von Adiponektin direkt und signifikant mit der im Serum (p<0.01). Zudem zeigten Adiponektin, Chemerin und Progranulin im SP direkte Assoziation mit den Spermiogrammparametern Spermienkonzentration, Spermienanzahl und progressive Motilität (p<0.05). Wir konnten erstmals nachweisen, dass eine Vielzahl von Adipokinen im männlichen Reproduktionstrakt präsent sind und dort möglicherweise einen Einfluss auf die Spermienqualität in Abhängigkeit vom Körpergewicht haben könnten.

Physiological Reports published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of The Physiological Society and the American Physiological Society. C1q/TNF-related protein 3 (CTRP3) is a relatively novel adipose tissue-derived cytokine (adipokine) which has been linked to improved glucose regulation and insulin sensitivity. However, the relationship between circulating CTRP3 levels and diabetes is controversial. CTRP3 can circulate in different oligomeric complexes: trimeric, hexameric, and high molecular weight (HMW) oligomeric complexes. However, the concentration of the different oligomeric complexes in human disease states has not been previously investigated. Therefore, the purpose of this study was to compare the levels of different oligomeric complexes of CTRP3 between type 2 diabetic and nondiabetic individuals. Additionally, the association between the oligomeric complexes and other serum factors was examined. CTRP3 primarily circulates in the HMW complex (>50%) and the hexametric multimer, with no CTRP3 detected in the trimeric complex or as a monomer. Further, no differences were observed in total, hexameric, or HMW CTRP3 levels regardless of diabetic status. Surprisingly, HMW CTRP3 was found to be positively correlated with circulating triglyceride levels. Combined, these data suggest that CTRP3 is associated with triglyceride regulation, not diabetic status. These data may explain some of the discrepancies in the literature as elevated triglyceride levels are often detected in patients with obesity and type 2 diabetes.

Das Fettgewebe sezerniert hormonähnliche Proteine, sogenannte Adipozytokine oder Adipokine. Es sind zahlreiche Zusammenhänge zwischen Adipokinen und dem Auftreten von Adipositas und adipositasassoziierten Erkrankungen beschrieben. Gallensteine sind mit Adipositas assoziiert und stellen aufgrund der Häufigkeit des Auftretens und der damit verbundenen Kosten ein großes gesundheitsökonomisches Problem dar. Ziel dieser Arbeit war es zu prüfen, ob eine Assoziation der Cholelithiasis mit den Serumspiegeln von Adiponectin, Chemerin, Vaspin, Progranulin, FGF21 und AFABP vorliegt. Dazu wurde eine Kohorte von 1022 Sorben, einer nationalen Minderheit aus der Oberlausitz, statistisch ausgewertet. Für Chemerin, Vaspin, FGF21 und AFABP konnte kein Zusammenhang ermittelt werden. Bei den männlichen Gallensteinträgern war im Vergleich zu der Kontrollgruppe der Serumporgranulinspiegel signifikant erhöht, wobei unklar bleibt, wie die Serumkonzentration mit der Konzentration in der Gallenblase korreliert und wie die geschlechtsspezifischen Unterschiede zustande kommen. Für Adiponectin bestätigten sich bereits vorliegende Aussagen, dass dieses Adipokin einen protektiven Effekt auf die Gallensteinentstehung hat. Es sind weitere longitudinale und funktionelle Studien notwendig, um die Pathomechanismen weiter zu klären.

Since overweight and obesity reached pandemic proportions, the understanding of underlying causes became a complex research area. Within this context, the white adipose tissue acts as an endocrine organ, producing adipokines. Investigations of adipokines, their molecular structure, physiological impact and pro- or anti-inflammatory functions are in focus of attention to identify their metabolic role in mediating obesity induced metabolic modifications. Therefore, this work analyzed whether 14 different adipokines correlate with diverse eating behavior types and individual BMI values and how this associations are possibly mediated by these eating behavior phenotypes. Therefore, 557 participants of the Sorbs and 3101 participants of LIFE Leipzig Adult completed the German version of the Three-Factor-Eating Questionnaire to assess the eating behavior types “restraint”, “disinhibition” and “hunger”. Serum levels of 14 adipokines, including adiponectin, adipocyte fatty acid binding protein (AFABP), angiopoietin-related growth factor (AGF), chemerin, fibroblast growth factor (FGF)-19, FGF-21, FGF-23, insulin-like growth factor (IGF)-1, interleukin (IL) 10, irisin, progranulin, vaspin, pro-neurotensin (pro-NT) and pro-enkephalin (PENK) were measured. Based on significant correlations between the following adipokines: PENK, pro-NT, adiponectin, FGF-19, FGF-21, IGF-1, chemerin, progranulin, AGF and AFABP with different eating behavior items and BMI, mediation analyses were constructed, including the eating behavior item as mediation variable. Here, positive associations between chemerin, AFABP or leptin and BMI in Sorbian women was mediated by higher restraint or disinhibited eating, respectively. Additionally, in Sorbian women, the negative relation between IGF-1 and BMI was mediated by higher disinhibition and the positive link between AGF and BMI by lower disinhibition. In Sorbian men, the negative relationship between PENK and BMI was mediated by lower disinhibition and hunger, whereas the negative relation between IGF-1 and BMI was mediated by higher hunger. In the LIFE-Adult women ́s cohort, associations between chemerin and BMI were mediated by decreased hunger or disinhibition, respectively, whereas relations between PENK and BMI were fully mediated by decreased disinhibition. In summary, this work provides evidence, that the adipokines PENK, IGF-1, chemerin, AGF, AFABP and leptin may impact the development of obesity by directly modifying individual eating behavior.

<p>Individuals with mood disorders are particularly vulnerable to weight gain, due in part to an illness symptom profile that impacts appetite and energy and the iatrogenic weight-gain effects associated with psychotropic medications. The exact physiological mechanisms through which medication causes weight gain have yet to be clearly elucidated. The studies comprising this thesis examine changes in caloric consumption, physical activity and basal metabolic rate (BMR) in depressive disorder (MDD) patients starting on selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Since both depression and obesity have been linked to inflammation, we also monitored changes in cytokines and adipokines throughout treatment. In our sample, we observed a mean weight gain from baseline, prior to medication, to 6 months after the initiation of pharmacotherapy. We note that this weight gain is not likely due to increased caloric consumption, but could be related to the proportions of macronutrients being consumed and expended, as well as physical activity level. We also observed changes in adipokines and cytokines that are reflective of pharmacotherapy and not weight gain, even in the absence of clinical improvement. Collectively these studies have begun to shed light on the mechanisms involved in the weight gain experienced by MDD patients being treated with SSRI antidepressants. A better understanding of these mechanisms will lead to better management of the adverse metabolic side effects associated with psychotropic medication, and will improve patient compliance.</p> / Master of Science (MSc)

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / Il est maintenant bien accepté que l'obésité abdominale, et plus particulièrement une accumulation excessive de tissu adipeux viscéral, est le phénotype d'obésité associé à de nombreuses complications métaboliques telles que le diabète de type 2 et les dyslipidémies ainsi qu'à un risque accru de maladies cardiovasculaires. Un des concepts émergents pour expliquer le lien entre l'obésité abdominale et les complications métaboliques associées est le caractère endocrinien du tissu adipeux. En effet, le tissu adipeux est maintenant bien reconnu comme étant un organe endocrinien qui produit et sécrète un grand nombre de protéines diverses, nommées ± adipokines ¿ telles que les cytokines inflammatoires. À cet effet, l'obésité est maintenant associée à une réponse inflammatoire chronique, caractérisée par une production anormale d'adipokines proinflammatoires induite par l'infiltration de macrophages dans le tissu adipeux. De plus, il a été rapporté que les adipokines inflammatoires sont impliquées dans le développement de la résistance à l'insuline et la dyslipidémie athérogène. Le présent projet de recherche a été réalisé dans le but de mieux comprendre la composante inflammatoire associée à l'obésité abdominale et aux complications métaboliques associées. Les travaux réalisés ont permis de démontrer que les niveaux circulants élevés d'interleukine (IL)-6 et d'IL-IRa étaient plus spécifiquement associés au tissu adipeux viscéral, tandis que le facteur nécrosant des tumeurs (TNF)-α et le sTNFR2 étaient associés à l'adiposité abdominale totale (viscérale et sous-cutanée). Nous avons aussi observé que tout comme l'IL-6, le TNF-α et le sTNFR2 contribuaient de façon indépendante à la résistance à l'insuline. De plus, nous avons rapporté que les concentrations élevées d'IL-IRa contribuaient de façon indépendante aux paramètres du risque ± cardiométabolique ¿. Il a également été suggéré que les concentrations de la protéine C-réactive (CRP), de TNF-α et d'IL-6 varient en fonction de l'âge et du sexe. Les résultats de cette thèse ont permis de démontrer que la différence sexuelle observée dans les niveaux de CRP était attribuable à l'adiposité abdominale sous-cutanée plus importante des femmes pré-ménopausées comparativement aux hommes. De plus, ces niveaux élevés de CRP étaient probablement expliqués par les niveaux élevés d'IL-6 qui étaient également attribuables à l'accumulation de tissu adipeux sous-cutané chez la femme. Finalement, nous avons rapporté que les niveaux plus élevés de CRP et d'IL-6 des hommes plus âgés étaient expliqués en partie par leur accumulation plus importante de tissu adipeux viscéral.

La cause principale de l'obésité provient d'un bilan calorique positif, ce qui stimule le corps à stocker cet excès dans le tissu adipeux. Jusqu'à présent, ce problème n'a pu être élucidé. L'objectif des études sur l'obésité est de trouver des mesures concrètes de prévention ou des traitements efficaces pour les personnes obèses ou souffrant de maladies qui y sont associées. Le tissu adipeux est un organe endocrinien produisant diverses hormones, nommées adipokines, impliquées tant dans le développement que la prévention de l'obésité, et est donc une cible logique pour nos études. La protéine stimulant l'acylation (ASP) est une hormone produite par le tissu adipeux qui joue un rôle au niveau de l'absorption des triglycérides alimentaires et pourrait ainsi réguler le développement de l'obésité. L'objectif de cette thèse est d'étudier diverses populations humaines sous des conditions (internes ou externes) variables et de mesurer l'altération des concentrations d'hormones provenant du tissu adipeux, principalement l'ASP, en fonction du groupe de population ou de l'état métabolique, et de mesurer en plus l'association entre ces hormones et les facteurs de risques liés à l'obésité et ses co-morbidités. L'objectif global sera atteint à l'aide de cinq études : 1) Mesurer les niveaux d'adipokines chez des adultes en santé voyageant à des hautes altitudes afin de déterminer les effets de l'exercice/hypoxie sur les fonctions du tissu adipeux. 2) Déterminer les effets d'une intervention pharmacologique (via les bêta-bloquants) sur les concentrations plasmatiques d'ASP durant des périodes d'exercice et postprandiales. 3) Comparer les concentrations plasmatiques d'ASP chez une population inuit à celles retrouvées chez une population caucasienne et vérifier si l'ASP est associée aux facteurs de risques cardiovasculaires dans ces deux populations. 4) Analyser les concentrations d'ASP et de sa protéine précurseur, le C3, chez des individus chinois atteints de divers problèmes cardiovasculaires. Et finalement, 5) Déterminer les conséquences métaboliques et le profil d'adipokines d'enfants nés de mères obèses ou ayant subi une amélioration métabolique marquée suite à une chirurgie bariatrique. Nous avons observé que l'ASP répond de façon différente en fonction de l'état de santé du sujet, de la signalisation bêta-adrénergique, de l'altitude, de l'ethnicité et du milieu intra-utérin. Elle agit comme lien entre la fonction du tissu adipeux, la satiété et l'immunité : tous des facteurs importants dans la détermination du développement et de la progression de l'obésité ainsi que de son traitement. Les données présentées ici suggèrent que le tissu adipeux et les hormones qu'il sécrète sont des éléments critiques dans le développement de l'obésité et qu'ils pourraient ainsi être la cible de traitements contre l'obésité.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / Le tissu adipeux, autrefois perçu comme un organe inerte voué au stockage de gras est maintenant reconnu comme un organe sécrétant de nombreux facteurs, nommés adipokines. Certains de ces facteurs – on en compte plusieurs dizaines – influencent le métabolisme de la même façon que des hormones plus connues comme l’insuline ou le glucagon peuvent le faire. Ce mémoire porte sur l’étude de deux adipokines en particulier, la protéine stimulant l’acylation (ASP) et la résistine, en relation avec l’obésité et ses co-morbidités. Le premier projet visait à étudier les adaptions du métabolisme hépatique dans des modèles murins ne possédant pas de voie de signalisation fonctionnelle de l’ASP, des modèles résistants à l’obésité. Cette étude a permis de démontrer l’absence de stéatose hépatique et de surproduction de lipoprotéines chez ces souris en plus de mettre en évidence une utilisation altérée des substrats énergétiques par le foie. Le second projet visait à étudier les corrélations entre la résistine plasmatique et de nombreux paramètres liés au syndrome métabolique dans une population d’enfants et d’adolescents chinois. Cette étude a démontré que la résistine n’y est pas corrélée avec la résistance à l’insuline, mais qu’elle y est retrouvée en plus grande concentration s’il y a présence d’obésité centrale. Globalement, ce mémoire met en lumière tant de façon fondamentale que clinique les implications physiologiques des deux adipokines étudiées – l’ASP et la résistine – et clarifie leur potentiel thérapeutique. / Adipose tissue has been recently recognized to function as an endocrine organ in addition to its fat storage capacities. Adipose tissue secretes a number of factors named adipokines. Some of these hormones influence metabolism similarly to other well-known factors such as insulin and glucagon. This thesis is the result of studies done on two particular adipokines, acylation stimulating protein (ASP) and resistin, as well as their relationship with obesity and its co-morbidities. The aim of the first project was to understand the adaptations of hepatic metabolism in murine models with ASP-C5L2 pathway deficiencies, models that are also obesity resistant. This study demonstrated the absence of hepatic steatosis or lipoprotein overproduction in these mice in addition to showing signs of altered substrate use by the liver. The second study evaluated correlations between plasma resistin and several parameters related to the metabolic syndrome in a population of Chinese children and adolescents. This study demonstrated that resistin does not correlate with insulin resistance, but that circulating levels of resistin are increased in the presence of central obesity. Globally, this thesis shows, from both a clinical and basic science perspective, the physiological implications of the two adipokines studied – ASP and resistin – and clarifies their therapeutical potential.

No description available.

Adipositas und die damit verbundenen Begleiterkrankungen zeigen einen deutlichen Anstieg der Prävalenz in der Bevölkerung. Auch für die Schwangerschaft gilt starkes Übergewicht als Risikofaktor für metabolische und vaskuläre Komplikationen wie Gestationsdiabetes mellitus (GDM) und Präeklampsie (PE). In den letzten 20 Jahren wurde eindrücklich nachgewiesen, dass eine Dysregulation von Fettzell-sezernierten Proteinen, sogenannten Adipokinen, ursächlich zu GDM und PE beitragen könnte. Zu Beginn der Dissertation lagen jedoch nur unzureichende Daten über die Regulation des Insulinresistenz-induzierenden, anti-adipogenen und anti-angiogenen Adipokins Preadipocyte factor-1 (Pref-1) bei GDM und PE vor. Die vorliegende Arbeit untersucht daher die Regulation von zirkulierendem Pref-1 bei GDM und PE sowie seine Expression in der Plazenta. Bei 74 Patientinnen mit GDM konnte kein signifikanter Unterschied der Pref-1 Konzentrationen (0.40 µg/l) verglichen zu 74 Gesunden (0.42 µg/l) (p = 0.655) festgestellt werden (Wurst U et al., Cytokine 2015; 71: 161–164). Es zeigte sich in der Kohorte eine unabhängige Assoziation zwischen Pref-1 und Schwangerschaftsalter bei der Blutentnahme, Triglyzeriden, Kreatinin, Body Mass Index und C reaktivem Protein (p < 0.05). In einer Studienkohorte von 51 Schwangeren mit PE wurden signifikant niedrigere Serumspiegel von Pref-1 (0.49 µg/l) im Vergleich zu 51 gesunden Schwangeren (0.68 µg/l) (p < 0.001) gemessen (Schrey S, Wurst U, et al., Cytokine 2015; 75: 338–343). In der multiplen Regressionsanalyse waren PE, Schwangerschaftsalter zum Zeitpunkt der Blutentnahme sowie zirkulierendes Leptin unabhängige Prädiktoren für Pref-1. Im peripartalen Zeitraum zeigte sich ein akuter und deutlicher Abfall von zirkulierendem Pref-1 im mütterlichen Blut und das Adipokin wurde immunhistochemisch im Plazentagewebe nachgewiesen. Die Daten dieser Studien sind vereinbar mit den Hypothesen, dass Pref-1 mit fortschreitender Schwangerschaft zunehmend produziert wird, die Plazenta zur Sekretion des Adipokins aktiv beiträgt sowie das Adipokin bei PE dysreguliert ist. Weiterführende Untersuchungen im Tiermodell sowie prospektive Studien sind notwendig, um die Signifikanz von Pref-1 bei GDM und PE näher zu untersuchen.