Le but de notre travail était d'étudier des nouveaux aspects de la physiopathologie et de la thérapeutique du choc anaphylactique chez le rat Brown Norway. La première partie de notre thèse étudie la physiopathologie systémique et régionale du choc anaphylactique. Le choc anaphylactique s'accompagne d'une diminution rapide du débit cardiaque, d'une altération brutale de l'autorégulation du débit sanguin cérébral et d'une atteinte respiratoire associant un oedème des voies respiratoires et un bronchospasme. La deuxième partie de notre travail s'intéresse à la prise en charge thérapeutique du choc anaphylactique. L'adrénaline s'avère supérieure à la vasopressine, pour inhiber le bronchospasme et diminuer la perméabilité microvasculaire, permettant une meilleure préservation de l'oxygénation cérébrale, en particulier dans la région de l'hippocampe, mais aussi une correction du bronchospsme et une diminution de l'hyperperméabilté bronchique à la phase précoce du choc anaphylactique. Nous avons également comparé les effets de trois types de solutés de remplissage administrés en association avec l'adrénaline au cours du choc anaphylactique, démontrant la supériorité de l'administration de soluté macromoléculaires tels que l'HES et l'échec des solutés salés hypertoniques. Enfin nous avons pu mettre en évidence l'intérêt de l'administration de bleu de méthylène (3mg/kg) en démontrant l'existence d'un effet synergique avec l'adrénaline au cours du choc anaphylactique / The aim of our work was to study new aspects of the pathophysiology and treatment of anaphylactic shock in the Brown Norway rat. The first part of this thesis focuses on the systemic and regional pathophysiology of anaphylactic shock which is accompanied by a rapid decrease in cardiac output, a sudden alteration of autoregulation of cerebral blood flow and a respiratory dysfunction involving swelling of the airways and bronchospasm. The second part of our work focuses on the therapeutic management of anaphylactic shock. Epinephrine was found to be superior to vasopressin, to inhibit bronchospasm and decrease microvascular permeability, allowing a better preservation of the cerebral oxygenation, in particular in the region of the hippocampus. Furthermore, it provided also an alleviation of bronchospasm and of bronchial hyperperméabilté in the early phase of anaphylactic shock. We also compared the effects of three types of fluid therapy administered in combination with adrenaline during anaphylactic shock, demonstrating the superiority of the administration of a macromolecular solution such as HES compared to hypertonic saline fluids. Finally we were able to highlight the usefulness of the administration of methylene blue (3mg/kg) demonstrating the existence of a synergistic effect with adrenaline during anaphylactic shock

L'obésité est une maladie définie par une accumulation de masse grasse dans le tissu adipeux ayant des conséquences néfastes pour la santé. Les causes de l’obésité sont multiples. Dans un travail récent, il y a été démontré le rôle de la pollution environnementale dans la prise de poids. Dans ce travail, les hypothèses selon lesquelles les récepteurs adrénergiques situés à la surface des cellules adipeuses seraient le siège de l’action des polluants aromatiques polycycliques ont été vérifiées par le dosage de plusieurs agonistes et antagonistes spécifiques et non spécifiques en présence ou non du benzo[a]pyrène sur des récepteurs humains et de cellules d’hamster chinois (CHO). Les quantités d’AMPc obtenues montrent que les HAP ne se déposent pas sur les récepteurs β1, β2, β3 adrénergiques.Cette accumulation se fait au niveau des phospholipides de la membrane cytoplasmique des cellules. Ce qui cause une rigidité des membranes.Cette observation tend à renforcer l'hypothèse selon laquelle le benzo[a]pyrène induirait une inhibition de la lipolyse par l'accumulation au niveau de la bicouche de phospholipides et des changements de conformation de la bicouche de phospholipides dans les environs des récepteurs à sept domaines transmembranaires qui sont β-adrénergiques.La liaison de la bicouche phospholipidique avec les HAP utilisés est une réaction exothermi-que avec un faible dégagement de chaleur / Obesity is a disease defined by an accumulation of fat in adipose tissue with adverse consequences for health. The causes of obesity are many.In recent work, there was demonstrated the role of environmental pollution in weight gain.In this work, the assumptions that the adrenergic receptors on the surface of fat cells would home to the accumulation of polycyclic aromatic pollutants have been verified by measurement of several agonists and antagonists specific and non-specific in the presence or absence of benzo[a]pyrene receptors on human cells and Chinese hamster (CHO). The amounts of cAMP obtained showed that PAHs are not deposited on β-receptors, β1, β2, β3 adrenergic receptors.This accumulation occurs at the cytoplasmic membrane phospholipids of the cells. What cau-ses stiffness of the membranes. This observation tends to reinforce the hypothesis that benzo [a]pyrene induce an inhibition of lipolysis by the accumulation in the phospholipid bilayer and conformational changes of the bilayer phospholipids in the vicinity of receptors seven transmembrane domains which are β-adrenergic receptors

Les effets des catécholamines en réanimation sont peu prédictibles. La variabilité interindividuelle des observations est d'origine multifactorielle dont des facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, dépendant de caractéristiques constitutionnelles et acquises de chaque individu. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant sont extrapolées des données adultes. Pourtant l'âge est une source de grande variabilité liée au développement. Un modèle pharmaco- statistique de l'adrénaline et de la noradrénaline a été établi chez l'enfant en insuffisance circulatoire aigüe. Il a permis d'identifier des facteurs de variabilité entre les individus ainsi que de proposer des schémas de prescription des deux molécules en fonction de l'effet souhaité et des caractéristiques de l'enfant. La pharmacocinétique de l'adrénaline chez 39 enfants en prévention du syndrome de bas débit cardiaque postopératoire suivait un modèle monocompartimental. La clairance augmentait avec le poids selon le principe de l'allométrie. Les augmentations résultantes de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle moyenne suivaient un modèle d'effet direct Emax. Elles étaient influencées par l'âge et la gravité des patients. Les augmentations de glycémie et lactatémie suivaient un modèle d'effet indirect. Pour la noradrénaline, chez 38 enfants atteints d'hypotension artérielle systémique, la pharmacocinétique était mono-compartimentale. La clairance était influencée par le poids (allométrie). L'augmentation induite de la pression artérielle moyenne suivait un modèle direct Emax. Elle était fonction de l'âge et de la gravité des patients. Les posologies de l'adrénaline et de la noradrénaline chez l'enfant devraient tenir compte du poids, de l'âge et de la gravité du patient : plus jeune est l'enfant et plus grave est son état, plus la posologie doit être élevée pour satisfaire les objectifs hémodynamiques.

Les effets des catécholamines en réanimation sont peu prédictibles. La variabilité interindividuelle des observations est d’origine multifactorielle dont des facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, dépendant de caractéristiques constitutionnelles et acquises de chaque individu. Les posologies de l’adrénaline et de la noradrénaline chez l’enfant sont extrapolées des données adultes. Pourtant l’âge est une source de grande variabilité liée au développement. Un modèle pharmaco- statistique de l’adrénaline et de la noradrénaline a été établi chez l’enfant en insuffisance circulatoire aigüe. Il a permis d’identifier des facteurs de variabilité entre les individus ainsi que de proposer des schémas de prescription des deux molécules en fonction de l’effet souhaité et des caractéristiques de l’enfant. La pharmacocinétique de l’adrénaline chez 39 enfants en prévention du syndrome de bas débit cardiaque postopératoire suivait un modèle monocompartimental. La clairance augmentait avec le poids selon le principe de l’allométrie. Les augmentations résultantes de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle moyenne suivaient un modèle d’effet direct Emax. Elles étaient influencées par l’âge et la gravité des patients. Les augmentations de glycémie et lactatémie suivaient un modèle d’effet indirect. Pour la noradrénaline, chez 38 enfants atteints d’hypotension artérielle systémique, la pharmacocinétique était mono-compartimentale. La clairance était influencée par le poids (allométrie). L’augmentation induite de la pression artérielle moyenne suivait un modèle direct Emax. Elle était fonction de l’âge et de la gravité des patients. Les posologies de l’adrénaline et de la noradrénaline chez l’enfant devraient tenir compte du poids, de l’âge et de la gravité du patient : plus jeune est l’enfant et plus grave est son état, plus la posologie doit être élevée pour satisfaire les objectifs hémodynamiques. / The effects of catecholamines are difficult to predict. The between-subject variability observed in clinical setting is multifactorial including constitutional and acquired characteristics of each individual. Epinephrine and norepinephrine dosages are usually extrapolated from adult data. Yet, age is a source of high variability due to development- related phenomena. A population model of epinephrine or norepinephrine was developed in haemodynamically critically ill children. This allowed to identify between-subject variability factors as well as to propose individualized dosage regimens of these two catecholamines according to the desired effect and child characteristics. Epinephrine pharmacokinetics in 39 children at high risk of postoperative low cardiac output syndrome followed a one-compartment model. Clearance increased with bodyweight according to the allometric rule. The resulting increases in heart rate and mean arterial pressure followed a direct Emax model. These were related to age and illness severity. A turn-over model described the increases in blood glucose and lactate. Norepinephrine pharmacokinetics in 38 hypotensive critically ill children followed a one compartment model. Clearance increased with bodyweight (allometry). The resulting increase in mean arterial pressure followed a direct Emax model. This was a function of age and illness severity. The dosage of epinephrine and norepinephrine in children should take into account the bodyweight, age and illness severity of the patient: the younger the child and the more serious the condition, the higher the dosage in order to meet the haemodynamic goals.

Au cours des vingt dernières années, l’anesthésie régionale est devenue, autant en médecine vétérinaire qu’humaine, un outil essentiel à l’élaboration de protocoles analgésiques péri-opératoires. Parmi l’éventail de techniques mises au point en anesthésie canine, le bloc paravertébral du plexus vertébral (PBPB) et sa version modifiée sont d’un grand intérêt pour toute procédure du membre thoracique, dans sa portion proximale. Toutefois, l’essentiel des données publiées à ce jour provient d’études colorimétriques, sans évaluation clinique, et peu d’information est disponible sur les techniques de localisation nerveuse envisageables à ce site. Notre étude visait à décrire une approche échoguidée du PBPB modifié, puis à caractériser ses paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques après administration de lidocaïne (LI) ou lidocaïne adrénalinée (LA). Huit chiens ont été inclus dans un protocole prospectif, randomisé, en aveugle et croisé, réparti sur trois périodes. L’impact pharmacodynamique du bloc effectué avec LI ou LA a été évalué régulièrement pour 180 min suivant son exécution. Le traitement à l’adrénaline n’a pas démontré d’impact significatif (P = 0,845) sur la durée du bloc sensitif, tel qu’évalué par un stimulus douloureux mécanique appliqué aux dermatomes ciblés. À l’opposé, l’atteinte proprioceptive évaluée par la démarche a été trouvée prolongée (P = 0,027) et le bloc moteur mesuré par le pic de force verticale (PVF) au trot sur la plaque de force s’est avéré plus marqué (PVF réduit; P = 0,007) sous LA. À l’arrêt comme au trot, le nadir de la courbe PVF-temps a été trouvé retardé (P < 0,005) et la pente ascendante de retour aux valeurs normales adoucie (P = 0,005). Parallèlement aux évaluations cliniques, des échantillons plasmatiques ont été collectés régulièrement afin de quantifier et décrire le devenir pharmacocinétique de la lidocaïne. Parmi les trois élaborés, un modèle bi-compartimental doté d’une double absorption asynchrone d’ordre zéro a finalement été sélectionné et appliqué aux données expérimentales. Sous LA, la Cmax a été trouvée significativement diminuée (P < 0,001), les phases d’absorption prolongées [P < 0,020 (Dur1) et P < 0,001 (Dur2)] et leurs constantes réduites [P = 0,046(k01) et P < 0,001 (k02)], le tout en concordance avec les effets proprioceptifs et moteurs rapportés. Bien que l’extrapolation du dosage soit maintenant théoriquement envisageable à partir du modèle mis en lumière ici, des études supplémentaires sont encore nécessaires afin d’établir un protocole de PBPB d’intérêt clinique. L’analyse sur plaque de force pourrait alors devenir un outil de choix pour évaluer l’efficacité du bloc dans un cadre expérimental. / Over the last decade, regional anaesthesia has become a gold standard for peri-surgical management in veterinary medicine. Among the many techniques developed for analgesia in dogs, the paravertebral brachial plexus block (PBPB) is of great interest when targeting the proximal half of the thoracic limb. Yet, most available data on this technique is based on colorimetric protocols rather than clinical evaluation, and there are very few published results for PBPB execution using nerve location techniques. Through this work, we wished to describe an ultrasound-guided approach of the PBPB and characterize its pharmacokinetic/ pharmacodynamic parameters when executed with either lidocaine alone (LI) or combined to adrenaline (LA). Eight dogs were included in a prospective, randomised, blinded, crossover protocol performed over three distinct periods. Pharmacodynamic impact of LI and LA was compared for 180 minutes after block administration. No significant difference (P = 0.845) was noted between treatments regarding length of the sensitive block, as evaluated regularly through a mechanical painful stimulus applied to selected dermatomes. On the opposite, gait examination showed a longer proprioceptive deficit using LA (P = 0.027). Motor block measured with dynamic force plate analysis showed a lower peak vertical force with LA than LI (P = 0.007). For both dynamic and static evaluations, nadir was clearly delayed (P < 0.005) and the ascending slope back to baseline significantly softened (P = 0.005) in the LA group. Throughout block execution and evaluation, blood samples were collected regularly in order to quantify and describe lidocaine kinetics. Models where developed and compared. A two-compartment model with dual zero-order absorption processes was selected as the best fit for our experimental data. Cmax proved to be significantly reduced with LA (P < 0.001), thus reducing potential toxicity. Absorption phase was prolonged [P < 0.020 (Dur1) and P < 0.001 (Dur2)] and zero-order absorption constant rates lowered [P = 0.046(k01) and P < 0.001 (k02)] following adrenaline addition, in accordance with the previously noted prolonged gait and motor effects. Though dosage extrapolation is now possible using the model developed and tested here, further studies would be needed to establish a PBPB protocol of more clinical interest. Then, force plate analysis could become a key tool for block quality assessment, as both dynamic and static measurements proved to be the reliable ways to collect ground reaction force (GRF) data.