L'implication du système rénine-angiotensine aldostérone (SRAA) dans le déterminisme génétique de l'hypertension artérielle (HTA) et de son retentissement cardiovasculaire, chez des hypertendus hospitalisés, a été explorée selon deux approches : i) l'étude d'une forme monogénique d'HTA, l'hyperaldostéronisme sensible à la dexaméthasone (HSD), ii) des études d'association concernant les gènes AGTR1 et CYP11B2, codant pour le récepteur de type 1 à l'angiotensine II, et pour l'aldostérone synthase. Ce travail a permis d'identifier trois patients, apparentés, porteurs du gène de l'HSD, et a confirmé l'intérêt d'un diagnostic précoce de cette maladie. Nos résultats ont par ailleurs montré que l'allèle A du polymorphisme A1166C du gène AGTR1 est associé à une augmentation de la rigidité artérielle, et que le polymorphisme –344 C/T du gène CYP11B2 influence le déterminisme de l'index de masse ventriculaire gauche, soulignant le rôle majeur des gènes du SRAA dans le remodelage cardiovasculaire.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La restriction de croissance intrautérine (RCIU) est associée à l’apparition de maladies à l’âge adulte et le phénotype de la condition pathologique peut être différent selon le sexe. Notre laboratoire a développé un modèle de RCIU chez le rat en administrant une diète faible en sodium lors du dernier tiers de la gestation entraînant une réduction de l’expansion volémique maternelle et de la perfusion utéroplacentaire. L'activité rénine et la concentration d'aldostérone plasmatique sont augmentées chez la mère et les foetus RCIU. Antérieurement, notre laboratoire a démontré une augmentation de l’expression génique et protéique rénale de la Na+-K+-ATPase-α1 uniquement chez les foetus femelles RCIU. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que la diminution du volume circulant chez la rate gestante entraîne une augmentation et une expression différentielle, selon le sexe, des éléments de la cascade de signalisation du récepteur des minéralocorticoïdes (MR) dans les reins de foetus RCIU. L’expression des gènes est réalisée par qRT-PCR et celle des protéines par immunobuvardage de type Western. Bien que les résultats démontrent que la transcription génique de SGK1, α-ENaC et GILZ soit augmentée dans les reins de foetus RCIU, l’expression protéique de SGK1, pSGK1(Thr 256) et α-ENaC est similaire à celle des témoins. La protéine GILZ est indétectable. Pour CNKSR3, aucune différence de l’ARNm ou de la protéine n’a été observée entre les deux groupes. Par contre, même si l’expression génique du MR n’est pas différente, l’expression protéique est diminuée chez les RCIU. Aucun effet du sexe n’a été observé. En conclusion, l’augmentation d'aldostérone plasmatique chez les foetus ayant subi une RCIU stimule la transcription des gènes associés à la voie de réabsorption sodique, mais la quantité protéique demeure inchangée. Ceci suggère qu’il peut avoir des mécanismes de régulation post-transcriptionnelle ou une dégradation accélérée des protéines. Malgré la pertinence du sexe dans le développement de maladies, le sexe n’influence pas l’expression des composantes de la voie de rétention sodique chez le foetus. Il serait important de suivre cette voie en fonction de l’âge et de corréler les expressions génique et protéique avec l’apparition de maladies. / Intrauterine growth restriction (IUGR) contributes to the development of diseases in adulthood, of which some are influenced by sex. Our laboratory has developed an IUGR model in the rat by administering a low-sodium diet during the last third of gestation which leads to a reduced volume expansion and uteroplacental perfusion. Plasma renin activity (PRA) and aldosterone concentration are increased in IUGR dams and foetuses. Previously, our laboratory has shown that gene and protein expression of Na+-K+-ATPase-α1 was increased solely in female IUGR kidneys. Therefore, we hypothesize that the reduced maternal volume will result in an increase and differential expression, influenced by foetal sex, of elements from the mineralocorticoid receptor (MR) pathway. Gene expression is determined by qRT-PCR and for protein, Western blotting is performed. Although results show that gene expression of SGK1, α-ENaC and GILZ is increased in IUGR foetal kidneys, protein expression for SGK1, pSGK1 (Thr256), and α-ENaC is similar to controls. GILZ protein is not detected. For CNKSR3, no difference in mRNA or protein expression is observed between the groups. Gene expression of MR is unchanged, while its protein expression is decreased in IUGR foetuses. In conclusion, the increase in plasma aldosterone in IUGR foetuses stimulates gene transcription of several components of the sodium reabsorption pathway without affecting protein expression. These results suggest that there may be post-transcriptional regulation or a higher protein turnover. Despite the importance of biological sex in the development of disease, it did not affect the expression of elements from the sodium reabsorption pathway in the foetus. It would be important to verify this same pathway in animals of different ages to correlate gene and protein expression with the appearance of diseases.

Ces dernières décennies ont mis à jour une implication pathologique nouvelle del’aldostérone, via le récepteur aux minéralocorticoïdes (RM) dans le coeur. L’ensemble desdonnées issues des études expérimentales et des essais cliniques suggère une association délétèreentre l’aldostérone et la survenue d’arythmies. L’utilisation d’antagonistes du RM prévient cesarythmies. Cependant, les voies de signalisations, comme les mécanismes moléculaires soustendantces effets bénéfiques du blocage des RM demeurent incertains. Nous avons accumulésdes preuves d’une modulation de la signalisation calcique dans le cardiomyocyte, et en particulierde l’influx calcique (Ca2+) au travers du canal Ca2+ de type L (LTCC). Celui-Ci pourrait être unecible primaire de l’aldostérone et du RM dans les cardiomyocytes ventriculaires. Toutefois, lesmécanismes par lesquels l’aldostérone et le RM régulent l’expression du LTCC restent à définir.Au cours de ces travaux menés sur cardiomyocytes de rats nouveau-Nés, nous avonsétudiés les évènements moléculaires par lesquels l’aldostérone exerce ses effets sur le CaV1.2,qui correspond à la sous-Unité principale du LTCC formant le pore du canal ; cette protéine estcodée par le CACNA1C. Par microscopie confocale, nous avons suivi en temps réel le traffickingnucléo-Cytoplasmique du RM couplé à la GFP en réponse à l’aldostérone, démontrant ainsi queles RM cardiaques sont fonctionnels. Le traitement durant 24 heures des cardiomyocytes avec del’aldostérone montre une augmentation dose-Dépendante des protéines et de l’ARN messager duCaV1.2. L’utilisation de la technique du gène rapporteur de la luciférase permet l’analyse del’activité du promoteur du CaCNA1C. Celui-Ci montre une activité transcriptionnelle dose ettemps dépendante en réponse à l’aldostérone. De plus, ces effets sont dépendant des RM carinhibés en présence de RU28318, un antagoniste sélectif du RM, ou par l’utilisation de siRNAdirigés contre le RM. L’analyse in silico de la séquence du promoteur du CaCNA1C nous a permisd’identifier cinq séquences putatives correspondant à des éléments de réponse auxglucocorticoïdes (GRE). La mutation du site le plus lointain du site d’initiation de la transcriptionne révèle aucun changement dans les réponses transcriptionnelles induites par un RM humainconstitutivement actif (hMRΔ5,6) ou dans les réponses doses-Dépendantes de l’aldostérone ou dela déxaméthasone, un glucocorticoïde de synthèse. La mutation des trois sites GRE putatifssuivants provoque une diminution des réponses au hMRΔ5,6 comme à l’aldostérone, alors que lesréponses à la déxaméthasone sont soit inchangées, soit augmentées. En contraste, la mutation dusite le plus proximal du promoteur augmente de façon importante l’activité transcriptionnelle dupromoteur en réponse au hMRΔ5,6, à l’aldostérone comme à la déxaméthasone.Ces résultats démontrent que le LTCC cardiaque constitue une cible directe del’aldostérone et du RM, et apportent de nouvelles perspectives quant aux conséquencesmoléculaires et fonctionnelles engendrées par l’activation délétère du système minéralocorticoïdedans la défaillance cardiaque. / During the past decades, major novel pathogenic roles of the steroid hormone,aldosterone, via the Mineralocorticoid Receptor (MR) have been identified in heart. Collectively,experimental studies and clinical trials, suggest a detrimental association between aldosteroneand life threatening arrhythmias that may be prevented by MR blockade. However, the signalingpathways and underlying mechanisms still remain elusive. We have accumulated evidence thatmodulation of Ca2+ signaling, especially Ca2+ influx via L-Type Ca2+ channel (LTCC), might bethe primary aldosterone/MR target in ventricular cardiomyocytes. Yet, the molecularmechanisms by which MR regulates expression of LTCC remain to be defined. Here, weinvestigated, in primary cultures of neonatal rat ventricular myocytes, the molecular eventscritical for aldosterone-Mediated cardiac effects on CaV1.2, the pore-Forming main subunit ofLTCC, which is encoded by the CaCNA1C gene.We showed that cardiac MR are functional as demonstrated by aldosterone-Induced MRnucleocytoplasmic trafficking observed by time-Lapse imaging of transfected GFP-Labeled MRusing confocal microscopy. Aldosterone exposure for 24 hours, induced a dose-Dependentincrease in CaV1.2 expression at both mRNA and protein levels. Analysis of the CaCNA1Cpromoter activity using luciferase reporter assays, revealed a dose- and time-Dependent activationby aldosterone. These effects were inhibited in the presence of either RU28318, a selective MRantagonist, or MR siRNA. In silico analyze enabled us to identify five putative GlucocorticoidResponse Elements (GRE) within the CaCNA1C promoter sequence. The mutation of the mostdistal GRE from Transcription Start Site (TSS) did not altered responses either elicited by theconstitutively active human MR (hMRΔ5,6) or dose-Dependent effects of aldosterone anddexamethasone (a synthetic glucocorticoïd with minimal MR effect). Mutations of the three nextones decreased responses to hMRΔ5,6 and aldosterone, whereas dexamethasone responses wereeither unchanged or increased. In sharp contrast, the mutation of the most proximal GRE fromTSS, increased responses to hMRΔ5,6, aldosterone and dexamethasone.These results provide new insights into the molecular mechanisms associated with cardiacMR activation, and suggest that LTCC is a primary MR target, with subsequent molecular andfunctional consequences that could lead to MR-Related cardiac dysfunction.

La sécrétion d'aldostérone par la glande surrénale est principalement contrôlée par le système rénine-angiotensine circulant (SRA) et la kaliémie. La synthèse de l'aldostérone est également influencée par les facteurs paracrines intra-surrénaliens, y compris les neuropeptides. En particulier, les tachykinines, comme la substance P (SP), peuvent être libérées par les terminaisons nerveuses dans le cortex surrénalien. Le rôle de la SP dans la régulation de la fonction surrénalienne a été évalué chez l'animal mais rarement étudié chez l'homme. Le but de la présente étude est d'explorer le rôle de la SP dans le contrôle de la synthèse des minéralocorticoïdes dans la glande surrénale humaine. Des expériences in vitro conduites dans des échantillons surrénaliens normaux révèlent l'expression de SP codée par TAC1 qui est détecté par immunohistochimie dans des fibres nerveuses non-adrénergiques non-cholinergiques dans la zone glomérulée. Les fibres SP-positives établissent des contacts étroits avec des cellules productrices d'aldostérone qui expriment le récepteur NK1 (NK1R), récepteur de la SP. La SP stimule la production d'aldostérone à partir de cellules corticosurrénales cultivées, un effet qui est inhibé par l'aprépitant, antagoniste NK1R. L'action de la SP est relayée par la voie ERK et implique une régulation à la hausse de plusieurs gènes codant pour des enzymes de la stéroïdogénèse. Le rôle physiologique de la SP dans la régulation de la sécrétion d'aldostérone a été évalué à l'aide d'un essai clinique prospectif, contrôlé par placebo, de l'impact de l'aprépitant sur les concentrations plasmatiques et urinaires d'aldostérone chez des volontaires sains. L'aprépitant a réduit la production quotidienne d'aldostérone et la concentration plasmatique d'aldostérone (CPA) dans le décubitus, mais n'a pas modifié les CPA en position debout. Ces données montrent que la SP exerce un tonus stimulant sur la production d'aldostérone chez l'homme. / Aldosterone secretion by the adrenal gland is principally under control of the circulating renin-angiotensin system (RAS) and kalemia. Aldosterone synthesis is also influenced by intra-adrenal paracrine factors including neuropeptides. Especially, tachykinins, like substance P (SP), can be released by nerve endings in the adrenal cortex. The role of SP in the regulation of the adrenal function has been evaluated in animals but only scarcely investigated in humans. The aim of the present study is to explore the role of SP in the control of mineralocorticoid synthesis in the human adrenal gland. In vitro experiments conducted in normal adrenal samples reveal expression of the TAC1 encoding SP which is detected by immunohistochemistry in non adrenergic non cholinergic nerve fibres in the zona glomerulosa. SP-positive fibres establish close contacts with aldosterone-producing cells which express the SP receptor, i.e. the NK1 receptor (NK1R). SP stimulates aldosterone production from cultured adrenocortical cells, an effect which is inhibited by the NK1R antagonist aprepitant. The action of SP is mediated by the ERK pathway and involves upregulation of several genes encoding steroidogenic enzymes. The physiological role of SP in the regulation of aldosterone secretion was further assessed through a prospective clinical placebo-controlled trial investigating the impact of aprepitant on plasma and urine aldosterone levels in healthy volunteers. Aprepitant reduced daily aldosterone production and plasma aldosterone concentration (PAC) in recumbency but did not modify PAC in upright position. These data show that SP exerts a stimulatory tone on aldosterone production in man.

L’aldostérone et le Récepteur Minéralocorticoïde (MR) participent au contrôle de la balance hydrosodée et de la pression artérielle. Les altérations de l’expression du MR ou de la signalisation minéralocorticoïde sont associées à de nombreuses pathologies chez l’Homme. Dans ce travail, nous avons démontré, le rôle majeur de protéines de liaison à l’ARN, Tis11b et HuR, dans le contrôle post-transcriptionnel de l’expression du MR en réponse aux variations de tonicité extracellulaire dans un modèle de cellules principales rénales et chez la souris. L’hypertonicité (500 mOsmol/L) induit l’expression de la protéine Tis11b, qui lie la région 3’-non traduite du transcrit MR afin d’accélérer sa dégradation, diminuant ainsi l’expression rénale de la protéine MR et de la signalisation minéralocorticoïde. A l’opposé, l’hypotonicité (150 mOsmol/L) stimule la translocation nucléo-cytoplasmique de HuR, qui stabilise le transcrit MR, augmentant ainsi l’expression du MR et la sensibilité rénale à l’aldostérone. De plus, HuR est responsable de l’édition d’un nouveau variant d’épissage du MR, le variant MR Δ6, obtenu par l’exclusion de l’exon 6.Ce variant d’épissage exerce un effet dominant négatif sur la signalisation minéralocorticoïde. Enfin, l’identification de microARN modulés par l’hypertonicité suggère leur rôle potentiel dans le contrôle de la signalisation minéralocorticoïde rénale. La caractérisation de ces mécanismes inédits modulant l’action du MR améliore notre compréhension de la physiopathologie de la signalisation minéralocorticoïde, et pourrait aboutir, à terme, à de nouvelles stratégies thérapeutiques. / Aldosterone and the Mineralocorticoid Receptor (MR) participate to the control of salt and water balance and the arterial pressure. Alteration of renal MR expression or mineralocorticoid signaling pathway contributes to the development of numerous human disorders. In this work, we have demonstrated the major role played by the RNA-Binding Proteins, Tis11b and HuR, in the control of MR expression in response to variations of extracellular tonicity in a model of principal tubular cells and in vivo. Hypertonicity (500 mOsmol/L) increases the expression ofTis11b, which binds the 3’-untranslated region of MR transcript and accelerates the degradation of MR transcript, leading to the reduction of the mineralocorticoid signaling. Conversely, hypotonicity (150 mOsmol/L) stimulates nuclear-cytoplasmic shuttling of HuR protein, which stabilizes MR transcript increasing its expression and renal sensitivity to aldosterone action. Furthermore, HuR participates to the editing of the novel MR Δ6 splice variant, which lacks exon 6, and exerts a dominant negative effect on mineralocorticoid signaling. Finally, we have provided evidence that hypertonicity modulates expression of microRNA, which may control mineralocorticoid signaling pathway. Characterization of these original mechanisms modulating MR action is pivotal for a better understanding of mineralocorticoid-related pathophysiology, and should ultimately lead to the development of new therapeutic strategies.

Les antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes (MR) appartiennent à l'arsenal thérapeutique pour le traitement de diverses maladies cardiovasculaires, mais les mécanismes conférant leurs effets bénéfiques sont encore mal compris. Une partie de ces effets peuvent être liée à la régulation de l'expression du canal Ca2+ de type L Cav1.2, largement impliqué dans l'insuffisance cardiaque et l'hypertension. Nous montrons que MR fonctionne comme un facteur de transcription transformant le signal de l'aldostérone dans l'utilisation du 'cardiaque' promoteur alternatif P1, dirigeant l'expression du long N-terminal transcrit (Cav1.2-LNT. L'aldostérone augmente de façon concentration- et de temps dépendente l'expression de Cav1.2-LNT dans les cardiomyocytes en raison de l'activation du promoteur P1, par interactions des MR avec des séquences spécifiques de l'ADN sur le promoter P1. Ce mécanisme de cis-régulation induit l'activation de promoteur P1 dans les cellules vasculaires conduisant à une nouvelle signature moléculaire de Cav1.2-LNT associé à une sensibilité réduite aux bloqueurs des canaux Ca2+. Ces résultats révèlent Cav1.2-LNT comme une cible minéralocorticoïde spécifique qui pourrait influencer sur l'éfficacité thérapeutique dans les maladies cardiovasculaires. / The mineralocorticoid receptor (MR) antagonists belong to the current therapeutic armamentarium for the management of cardiovascular diseases, but the mechanisms conferring their beneficial effects are still poorly understood. Part of these MR effects might be related to the L-type Cav1.2 Ca2+ channel expression regulation, critically involved in heart failure and hypertension. Here, we show that MR acts as a transcription factor triggering aldosterone signal into specific alternative 'cardiac' P1-promoter usage, given rise to long (Cav1.2-LNT) N-terminal transcripts. Aldosterone increases Cav1.2-LNT expression in cardiomyocytes in a time- and dose-dependent manner due to MR-dependent P1-promoter activity, through specific DNA sequence-MR interactions. This cis-regulatory mechanism induced a MR-dependent P1-promoter switch in vascular cells leading to a new Cav1.2-LNT molecular signature with reduced Ca2+ channel blocker sensitivity. These findings uncover Cav1.2-LNT as a specific mineralocorticoid target that might influence the therapeutic outcome of cardiovascular diseases.

Les tumeurs du cortex surrénalien sont variées et fréquentes dans la population. Bien que des mutations aient été identifiées dans certains syndromes familiaux, les causes génétiques menant à la formation de tumeur du cortex surrénalien ne sont encore que peu connues. Un sous-type de ces tumeurs incluent les hyperplasies macronodulaires et sont pressenties comme la voie d’entrée de la tumorigenèse du cortex surrénalien. L’événement génétique le plus fréquemment observé dans ces tumeurs est l’expression aberrante d’un ou plusieurs récepteurs couplés aux protéines G qui contrôle la production de stéroïdes ainsi que la prolifération cellulaire. L’événement génétique menant à l’expression aberrante de ces récepteurs est encore inconnu. En utilisant le récepteur au peptide insulinotropique dépendant du glucose (GIP) comme modèle, cette étude se propose d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’expression aberrante du récepteur au GIP (GIPR) dans les tumeurs du cortex surrénalien. Une partie clinique de cette étude se penchera sur l’identification de nouveaux cas de tumeurs surrénaliennes exprimant le GIPR de façon aberrante. Les patients étudiés seront soumis à un protocole d’investigation in vivo complet et les tumeurs prélevées seront étudiées extensivement in vitro par RT-PCR en temps réel, culture primaire des tumeurs, immunohistochimie et biopuces. Le lien entre le GIP et la physiologie normal sera également étudiée de cette façon. Une autre partie de l’étude utilisera les nouvelles techniques d’investigation à grande échelle en identifiant le transcriptome de différents cas de tumeurs exprimant le GIPR de façon aberrante. L’importance fonctionnelle des gènes identifiée par ces techniques sera confirmée dans des modèles cellulaires. Cette étude présente pour la première des cas de tumeurs productrices d’aldostérone présentant des réponses aberrantes, auparavant confinées aux tumeurs productrice de cortisol ou d’androgènes surrénaliens. Le cas probant présenté avait une production d’aldostérone sensible au GIP, le GIPR était surexprimé au niveau de l’ARNm et un fort marquage a été identifié dans la tumeur spécifiquement. Dans les surrénales normales, cette étude démontre que le GIP est impliqué dans le contrôle de la production d’aldostérone. Ces résultats ont été confirmés in vitro. Finalement, le profilage à grande échelle des niveaux d’expression de tous les gènes du génome a permis d’isoler une liste de gènes spécifiquement liés à la présence du GIPR dans des hyperplasies du cortex surrénalien. Cette liste inclus la périlipine, une protéine de stockage des lipides dans les adipocytes et la glande surrénale, dont l’expression est fortement réprimée dans les cas GIP-dépendant. Des études dans un modèle cellulaire démontrent que la répression de ce gène par siRNA est suffisante pour induire l’expression du récepteur au GIP et que cette protéine est impliquée dans la stimulation de la stéroïdogénèse par le GIP. En alliant des méthodes d’investigation in vivo de pointe à des techniques in vitro avancée, cette étude offre de nouveaux regards sur les liens entre le GIP et la physiologie de la glande surrénale, que ce soit dans des conditions normales ou pathologiques. / Tumors of the adrenal cortex are varied and frequently found in the population. Aside from rare family cases in which mutations have been identified, the genetic events leading to the formation of adrenocortical tumors remain obscure. A subtype of these tumors includes macronodular hyperplasias, now percieved as the entry point of adrenocortical tumorigenesis. The most commonly observed molecular event in these cases is the presence of aberrantly expressed G-protein coupled receptor that drive steroid production and cellular proliferation. The genetic events leading to these aberrant levels of expression are unknown. This study will use the Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) receptor as a model to identify the molecular mecanisms leading to the aberrant expression of the GIP receptor (GIPR) in adrenocortical tumors. The first part of the study will be a clinical investigation of new cases of adrenocortical tumors to screen for aberrant responses to GIP in various types of these tumors. The patients will be evaluated by a thorough clinical investigation protocol and the resected tumors will be extensively analysed in vitro, using real-time RT-PCR, immunohistochemistry, microarray and primary cultures of the tumors. The link between GIP and the normal physiology of the adrenal cortex will also be assessed in normal subjects. The second part of the study will use novel large-scale investigation techniques to determine the transcriptome of different cases of adrenocortical tumors expressing aberrant levels of the GIPR. The functional importance of identified genes will be assessed in cellular models. This study presents the first cases of aldosterone-producing tumors with aberrant responses to hormones, previously confined to cortisol- or androgen producing tumors. The case presented showed an aldosterone production sensitive, among others, to GIP. The GIPR’s mRNA was strongly over expressed and a specific staining was observed in immunohistochemistry. The responses were confirmed in primary cultures of the tumor. In normal adrenals, a role for the control of aldosterone by GIP was also demonstrated. Finally, large-scale profiling of the transcriptome led to the identification of a list of genes with expression levels strictly related to the presence of the GIPR in adrenocortical hyperplasias. One of these genes, perilipin, was strongly repressed specifically in GIP-dependent cases. siRNA techniques were used in a cellular model and confirmed that the repression of perilipin is sufficient to induce the expression of GIPR and that this protein is implicated in the GIP induced steroidogenesis. Allying state-of-the-art in vivo investigation methods to advanced in vitro techniques, the present study identifies novel insights on the link between GIP and the normal adrenal physiology, in normal and pathological conditions.

INTRODUCTION : L’insuffisance cardiaque congestive (ICC) induit remodelage pulmonaire et dysfonction ventriculaire droite (VD) qui contribuent de façon importante à la morbidité/mortalité. Malgré l’efficacité prouvée, l’antagonisme des récepteurs minéralocorticoïdes est sous-utilisé en ICC et ses mécanismes d’actions demeurent incompris. Nous avons évalué si l’Aldostérone contribue au remodelage pulmonaire et à la dysfonction VD en stimulant la prolifération des myofibroblastes (MYFs) pulmonaires. MÉTHODE ET RÉSULTATS : L’étude a été réalisée chez des rats avec infarctus du myocarde (IM) de taille modérée à grande permettant le développement de l’ICC. Deux semaines après l’IM, les rats ont été traités avec 100mg/kg/jour d’Aldactone ou non, pendant trois semaines et comparé à un groupe témoin (N=21;24;8). Comparativement au groupe témoin, les rats IM ont développé une ICC caractérisée par une réduction de la fraction de raccourcissement du VG (53±1%vs.16±2%, moyenne±ESM, P<0.0001), une hypertension pulmonaire (PSVD:27±1vs.40±3mmHg, P<0.01) et une hypertrophie VD (VD/(VG+Septum):24±1%vs.38±3%, P<0.05). L’Aldactone n’a eu aucun effet sur ces paramètres. Les rats IM ont développé un syndrome pulmonaire caractérisé par un abaissement de la courbe respiratoire pression-volume, un remodelage structurel pulmonaire avec doublement du poids poumon sec (P<0.01) et de la fibrose pulmonaire avec augmentation du taux de collagène dans les poumons (P<0.05). L’Aldactone n’a pas restauré la fonction pulmonaire. Enfin, les MYFs pulmonaires isolés n’ont pas proliféré avec l’exposition de 48h aux deux traitements d’Aldostérone (10-7M, 10-6M). CONCLUSION : L’Aldostérone ne contribue pas au remodelage pulmonaire et à la dysfonction VD associés à l’ICC. D’autres mécanismes d’actions sont responsables des effets bénéfiques de l’Aldactone. / BACKGROUND: Congestive heart failure (CHF) can induce pulmonary remodeling and RV dysfunction, which importantly contribute to morbidity and mortality. Despite proven efficacy, antagonism of mineralocorticoid receptors is underused in CHF and the mechanisms of its benefits still debated. We hypothesized that Aldosterone contributes to pulmonary remodeling and RV dysfunction by stimulating lung myofibroblasts (MYFs) proliferation. METHODS AND RESULTS: We studied rats with moderate to large myocardial infarcts (MI) to allow CHF development. Two weeks after MI, rats were treated with Aldactone 100mg/kg/day (N=21) or untreated (N=24) for three weeks and compared to a sham group (N=8). Five weeks after MI, infarct size was similar in the two MI groups, both by ultrasound and pathologic measures. Compared to sham, the MI-untreated group developed CHF with reduced LV fractional shortening (53±1%vs.16±2%; mean±SEM, P<0.0001), pulmonary hypertension (RVSP:27±1vs.40±3mmHg, P<0.01) and RV hypertrophy (RV/(LV+septum):24±1%vs.38±3%, P<0.05). Aldactone treatment had no effect on these parameters and did not improve LV or RV performance. CHF induced a restrictive respiratory syndrome characterized by a downward shift of the respiratory pressure-volume loop, important lung remodeling with nearly doubling of dry lung weight (P<0.01) and evidence of lung fibrosis demonstrated by histological lung collagen fractional area (P<0.05). The Aldactone therapy could not restore pulmonary function. Finally, isolated lung MYFs did not proliferate after 48hr exposure to aldosterone (10-7M and 10-6M). CONCLUSION: Aldosterone does not contribute to pulmonary remodeling and RV dysfunction associated with CHF. Other mechanisms of action must be responsible for the beneficial effects of Aldactone in CHF.