Ce travail présente une nouvelle application des alcoxyamines en chimie thérapeutique et notamment pour lutter contre le parasite plasmodium falciparum, responsable du paludisme.Cette idée repose sur l'utilisation de la chimie radicalaire. A ce jour un traitement de choix met en œuvre l'artémisinine. Le mode d'action est la destruction du parasite par la formation de radicaux libres. L'artémisinine est activée par le Fe(II) de l'hème libéré lors de la digestion de hémoglobine par le parasite. L'activation conduit à la production de radicaux alkyles qui déclenchent l'apparition d'un stress oxydatif entrainant la mort du parasite.Dans ce travail, nous avons synthétisé des alcoxyamines inédites possédant des structures chimiques particulières. Ces alcoxyamines sont activables par protonation ou par complexation par des ions métalliques tels que le Fe(II) afin de produire de façon rapide et ciblée des radicaux capable d'induire un stress oxydatif. Des études cinétiques des molécules préparées dans ce manuscrit ont aussi été effectuées. Celles-ci ont montré une réduction drastique des énergies d'activation et des temps de demi-vie des alcoxyamines activées permettant de produire des radicaux rapidement et de manière sélective. Ce travail a permis d'obtenir des alcoxyamines modèles pour valider le concept d'alcoxyamines anti-paludéens. / This work presents a new application of alkoxyamines in therapeutics chemistry, in order to fight the parasite plasmodium falciparum, a parasite responsible for malaria.This idea is based on a mechanism similar to that of artemisinin, a standard drug used for malaria. Artemisinin is activated by iron(II) of heme, released during hemoglobin digestion by the parasite. Activation leads to the formation of radicals which trigger oxidative stress leading to the death of the parasite.In this work, we have synthesized new alkoxyamines with particular chemical structures. These alkoxyamines, upon protonation or metal-complexation, produce radicals able to afford oxydative stress. Moreover kinetic studies showed a drastic reduction of the activation energies and half-lives of activated alkoxyamines in oder to produce quickly radicals, which makes it possible to obtain model alkoxyamines with anti-malarial activities.

Les travaux décrits dans cette thèse portent sur la synthèse ainsi que l’étude physico-chimique et photo-chimique de plusieurs séries de nitroxydes et d’alcoxyamines photosensibles fonctionnalisées par des chromophores de type benzophénone, fluorènone, anthraquinone, phényle, naphtyle et anthracényle. En particulier, nous avons focalisé notre effort sur l’introduction de ces chromophores sur un nitroxyde dérivé d’un noyau isoindoline connu pour sa stabilité photo-chimique. L’étude de la photo-dissociation des alcoxyamines préparées a ensuite été conduite par résonance paramagnétique électronique. Les résultats obtenus mettent en évidence deux nouvelles classes d’alcoxyamines photosensibles qui présentent une efficacité remarquable de photo-dissociation homolytique pour donner les radicaux nitroxyle et alkyle correspondant sous UV et irradiation de lumière visible. En effet, les alcoxyamines de type naphtyle et anthraquinone ont donné des rendements de dissociation homolytique quantitatifs sous irradiation UV et visible, et ce, quel que soit le fragment alkyle libéré (i.e. styryle, méthacrylyle, acrylyle). De plus, nous avons également montré que les nitroxydes portant les chromophores naphtyle et anthraquinone présentent une stabilité photochimique élevée. Ainsi, l’analyse de ces résultats suggère que les alcoxyamines dérivées de ces deux nitroxydes présentent toutes les caractéristiques requises pour être des candidats performants en photopolymérisation radicalaire contrôlée en présence de nitroxydes. / The work reported herein details the synthesis, as well as the photophysical and photochemical analysis, of novel unsubstituted benzophenone-, methoxy substituted benzophenone-, pyrrolidine substituted benzophenone-, fluorenone-, anthraquinone-, phenyl-, naphthyl- and anthracenyl-based photosensitive alkoxyamines for potential application in nitroxide-mediated photopolymerization.The high photochemical stability of the isoindoline class of nitroxide was exploited within the structural design. Fusion of the isoindoline motif into the examined chromophores facilitated efficient energy transfer between chromophore and alkoxyamine motifs, whilst exerting minimal influence on the photophysical properties of the investigated chromophores. Photochemical investigation of the examined alkoxyamines highlighted two new classes of photosensitive alkoxyamines which displayed highly desirable photo-dissociation efficiencies to afford nitroxide and alkyl radicals under UV and visible light irradiation. Specifically, styrenic, methacrylic and acrylic naphthyl-based alkoxyamines, as well as, styrenic and methacrylic anthraquinone-based alkoxyamines demonstrated near quantitative yields of photo-dissociation under UV and visible light irradiation respectively. The high yields of photo-dissociation obtained for the naphthyl- and anthraquinone-based systems, as well as the high photochemical stability of their corresponding nitroxides, indicate these new classes of photosensitive alkoxyamines are highly relevant candidates for further investigation within a photopolymerization context.

La photopolymérisation radicalaire contrôlée (P2RC) est un domaine en plein essor en science des matériaux. En effet, ce procédé permet d’envisager la synthèse de polymères à architecture complexe dans des conditions douces et constitue une approche de choix pour élaborer des couches de polymères microstructurées. Dans ce contexte, l’extension des techniques RAFT, ATRP et NMP à un mode photochimique est principalement étudiée. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés en particulier à la technique de NMP2 (Nitroxide Mediated Phototopolymerization). Typiquement nous avons préparé des alcoxyamines photosensibles pour un contrôle de la polymérisation sous irradiation. Une attention spéciale a été portée sur la compréhension du mécanisme régissant le procédé et sur des relations structure/réactivité. De plus les meilleurs candidats ont été testés en NMP2 et plus particulièrement pour la conception de motifs structurés de polymères sur surface. Enfin, de nouvelles approches ont été explorées pour effectuer une NMP2 avec notamment l’ESCP (Enhanced Spin Capturing Polymerization). / Controlled radical photopolymerization represents a rapidly emerging field in material science. This process is characterized by important advantages and provides the possibility to prepare complex polymer architectures in mild conditions such as patterns. In recent years, the development of controlled radical photopolymerizations, such as RAFT, ATRP and NMP, is recognized as particularly interesting and powerful. In this context, we focused our research to the development of the NMP2 polymerization. In line with this research context, the topic of this thesis was to prepare alkoxyamines for a photochemical control. Particular attention has been focused on understanding the mechanism governing the process and structure/reactivity relationships. In addition, the best candidates were tested in NMP2 process and more particularly to the preparation of polymer patterns on surface. Finally, new approaches have been explored to perform NMP2 such as ESCP (Enhanced Spin Capturing Polymerization).

Ce travail expose deux stratégies pour le développement de nouveaux agents de contraste pour le diagnostic par IRM rehaussée par l’effet Overhauser.Le premier thème de ce travail est consacré au développement d’une sonde radicalaire, de type nitroxyde, capable de modifier sa signature RPE (Résonance Paramagnétique Electronique) en fonction d’une activité enzymatique. Cette modification, due à un changement conformationnel, a permis une irradiation microonde sélective de la sonde libérée par protéolyse. Cette particularité a pu être appliquée à l’IRM rehaussée par l’effet Overhauser et une amélioration du contraste de l’image de 1200% in vitro a été observée après hydrolyse enzymatique. Du fait de contraintes techniques, une amélioration du contraste de 600% a été obtenue in vivo alors que de nos jours,les agents de contraste les plus courants en clinique, basés sur des complexes de GdIII, améliorent le contraste de l’image d’environ 50 %. Le second thème aborde la synthèse et l’étude physico-chimique d’alcoxyamines, précurseurs de nitroxydes, pour le diagnostic par IRM rehaussée par l’effet Overhauser. Le point clé de cette approche repose sur l’activation de ces molécules afin de libérer rapidement le nitroxyde in situ. Les résultats de monoactivation chimique étant encourageants, la double activation chimique de ces nouvelles alcoxyamines a permis d’abaisser drastiquement le temps de demi-vie de l’une d’entre elles pour obtenir des valeurs compatibles avec des applications en diagnostic. Un pseudo-peptide sélectif de la chymotrypsine a également été greffé,ce qui a permis d’aboutir à une alcoxyamine modèle qui permettra de valider le concept de diagnostic recherché. / This work promotes two strategies for the development of new contrast agents for the diagnosis by Overhauser enhanced MRI. Two approaches have therefore been addressed.The first approach is devoted to the development of a nitroxide-type spin label, which is capable to change its EPR (Electron Paramagnetic Resonance) signature upon a non-radical enzymatic activity. This modification, due to a conformational change, allowed us to perform a selective microwave irradiation of the probe released by proteolysis. This feature was applied to Overhauser enhanced MRI and of the image after enzymatic hydrolysis of 1200% in vitro has been obtained. Due to technical hindrances, a contrast enhancement of 600% has been obtained in vivo, while nowadays, the most common clinical contrast agent, based on GdIII complex, improve image contrast around a value of 50%.The second topic deals with the synthesies and the physico-chemical study of alkoxyamines, as nitroxide precursors, for the diagnosis by MRI enhanced by the Overhauser effect. The key point of this approach is based on the activation of these molecules to quickly release the nitroxide in situ. Encouraged by the results of chemical monoactivation, we performed the double chemical activation of these new alkoxyamines to drastically reduce the half-life time of one of them to obtain values compatible with diagnostic applications. A selective pseudo-peptide of chymotrypsin has also been grafted, which allowed us to achieve an alkoxyamine model that will validate our concept of diagnosis.

Face à la diminution croissante des ressources d'origine fossile, une attention particulière est portée depuis plusieurs années envers l'utilisation de ressources renouvelables. Dans ce contexte, beaucoup de recherches sont orientées vers l'utilisation de polysaccharides tels que la cellulose. L'intérêt de ces composés est qu'ils sont abondants, peu chers et biodégradables. A l'inverse, ces polymères possèdent une faible résistance mécanique limitant ainsi leurs applications. De manière à moduler les propriétés de ces polymères, une alternative consiste à les modifier chimiquement par greffage de chaînes de polymères synthétiques. Néanmoins, les stratégies de greffage décrites dans la littérature présentent certaines limitations notamment sur la facilité de mise en oeuvre, la toxicité des méthodes employées, le nombre d'étapes de synthèses ou encore le contrôle des masses molaires. Par ailleurs, la caractérisation de ces architectures complexes reste délicate notamment pour prouver le greffage covalent des chaînes de polymère sur le polysaccharide. C'est précisément dans cet axe de recherche que s'insère ce sujet de thèse. Plus particulièrement, l'objectif principal consiste à mettre au point une méthode de greffage de l'acétate de cellulose robuste et facile à mettre en oeuvre, en vue d'une utilisation potentielle en tant que compatibilisant de mélange de polystyrène et d'acétate de cellulose. Afin d'atteindre cet objectif, notre stratégie a consisté à utiliser la polymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxydes (NMP) où une attention particulière a été portée sur la caractérisation structurale des matériaux synthétisés (RMN du solide et DOSY, RPE, CES, DLS et DSC). / In order to respond to the fossil resources depletion, a particular attention was paid to the use of renewable resources since several years. In this context, many researches focus on the use of polysaccharides such as cellulose. These compounds are attractive because of their abundance, low cost and biodegradability. On the other hand, these polymers suffer from weak mechanical resistance limiting their practical applications. Grafting synthetic polymers chains on these natural polymers is an alternative to this problem. Nevertheless, grafting strategies described in the literature involve certain limitations such as the difficulty of implementation, the toxicity of the used methods, the great number of synthesis steps or the control of molar mass. Moreover, the characterization of these complex architectures remains delicate in order to prove the covalent grafting of chains on the polysaccharide. In line with this research context, the topic of this thesis concerns the development of a robust method for cellulose acetate polymer grafting. Moreover, the selected method has to be easy to implement, with a possible application as a compatibilizer for blending of polystyrene and cellulose acetate. In order to achieve this purpose, our strategy is based on the use of Nitroxide-Mediated Polymerization (NMP) where particular attention was paid to the structural characterization of synthesized materials (solid state NMR, DOSY NMR, ESR, SEC of grafts, DLS and DSC).