Les allergies aux produits chimiques et aux médicaments constituent un problème majeur de santé publique. L’objectif de ce travail est de mieux comprendre l’interaction entre les cellules dendritiques (DC) et les lymphocytes T (LT) dans les allergies induites par les haptènes métalliques (nickel et cobalt) et les médicaments [benzylpénicilline (BP)]. En présence des signaux de danger, les DC acquièrent un phénotype dit « mature » et présentent l’antigène apprêté aux LT spécifiques de cet antigène. Les LT représentent les cellules effectrices responsables d’une manière directe ou non des symptômes observés lors des réactions allergiques. Dans un premier temps, nous montrons que le nickel est capable d’induire un ratio d’interleukines (IL) IL-23/IL-12p70 élevé dans les DC favorisant ainsi la polarisation Th17 qui est détectée chez la majorité des patients allergiques au nickel. Nous montrons aussi pour la première fois une production de l’IL-27 par les DC activées par le nickel. Nous avons ensuite montré l’implication du TLR4 et de la voie Jak-STAT dans la régulation des cytokines membres de la famille de l’IL-12. L’activation de la voie Jak-STAT est nécessaire pour la réponse Th1 en favorisant la production de l’IL-12p70 et en inhibant la production de l’IL-23 par les DC activées par du nickel. Par ailleurs, nous avons identifié et, pour la première fois, une activation du facteur de transcription NFIL-3, au sein des DC, par le nickel et le cobalt voire d’une manière plus intense avec ce dernier. D’autre part, nous avons mis en évidence l’existence d’un répertoire de LT naïfs CD4+ et CD8+, provenant de la population générale, spécifiques du nickel. L’activation de ces LT requiert les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et ils présentent un faible taux de réactivité croisée avec le cobalt. Simultanément, nous avons mis en évidence la possibilité de détecter des LT naïfs CD8+ spécifiques de la BP. L’activation de ces LT dépend des molécules du CMH de classe I et du protéasome. D’une manière générale, notre travail contribue à une meilleure compréhension des mécanismes des réactions allergiques d’une part, en montrant la fine régulation des cytokines membres de la famille de l’IL-12 dans les DC et d’autre part en élucidant les mécanismes de l’immunisation contre les molécules allergisantes. / Drug and chemical allergy is a major public health concern. The aim of this work is to understand the interaction between dendritic cells (DCs) and T-lymphocytes (LT) in allergic manifestations induced by metallic haptens (nickel and cobalt) and benzylpenicillin (BP). DCs capture the antigen, start maturation, migrate to the regional lymph node and activate hapten-specific T-cells. The latter will represent the effector cells responsible directly or not for the symptoms observed during allergic reactions. We showed that nickel induced a high ratio of interleukin (IL) IL-23 compared to IL-12p70 in DCs leading to Th17 polarization as seen in allergic patients. We also showed for the first time the production of IL-27 by nickel-activated DCs. Moreover, we showed the involvement of TLR4 and Jak-STAT pathways in IL-12 cytokine family regulation. The activation of the Jak-STAT pathway seems to maintain the IL-23/IL-12p70 balance by limiting IL-23 production and promoting Th1 polarization. Furthermore, we identified for the first time the activation of NFIL-3 in DC by nickel and cobalt, more intensely with the latter. In addition, nickel-recognizing CD4+ and CD8+ naïve T-cells repertoire was identified from the general population. These positive T-cells were shown to recognize nickel in the context of major histocompatibility complex (MHC) molecules. We also showed that a low frequency of nickel-recognizing CD4+ naïve T-cells cross-reacted with cobalt. Simultaneously, we showed the possibility of detecting a naïve CD8+ T-cells repertoire for BP. The activation of these specific T-cells requires MHC class I molecule and proteasome. In resume, our work contributes to a better understanding of allergic reactions, on one hand, by studying the fine regulation of the IL-12 cytokines family in DCs and on the other hand, by clarifying the mechanisms of immunization against drugs and chemicals.

Die Hymenopterengiftallergie betrifft etwa 3% der erwachsenen Bevölkerung in westlichen Ländern und ist eine Hauptursache schwerer und möglicherweise tödlicher Anaphylaxie. Man geht in Europa von jährlich etwa 200 Todesfällen durch schwerste Stichreaktionen aus. Patienten, die eine Anaphylaxie nach einem Hymenopterenfeldstich erlitten haben, haben ein erhöhtes Risiko für Folgereaktionen, die wahrscheinlich einem ähnlichen klinischen Muster wie das vorherige folgen. Infolgedessen und angesichts der oft kontroversen Ergebnisse in der Literatur ist eine eindeutige Identifikation der Risikofaktoren für eine schwere Anaphylaxie nach Feldstich von großer Bedeutung. Eine schwere Anaphylaxie bei einer Hymenopterengiftallergie (HVA) ist mit einer Reihe von Risikofaktoren verbunden. Die erhöhte Mastzelltryptasekonzentration im Serum (MZT), das Vorliegen einer systemischen Mastozytose (SM) und das Alter sind bekannte Risikofaktoren, während andere Faktoren wie das Geschlecht, Komorbiditäten, Ko-Medikation und anaphylaxieassoziierte Befunde (z. B. Zeitintervall zwischen Stich und Auftreten von Symptomen, Hautsymptome) wurden ebenfalls in der Literatur vorgeschlagen, um bei der individuellen Risikobewertung berücksichtigt zu werden. Ihr Einfluss auf die Schwere der anaphylaktischen Reaktion ist jedoch ungenügend definiert und wird oft in der Literatur kontrovers diskutiert. Das Ziel dieser Studie war zu untersuchen, welche Faktoren das Risiko einer schweren anaphylaktischen Reaktion Grad III und IV (nach Ring und Messmer, 1977) nach einem Feldstich bei Patienten mit Hymenopterengiftallergien signifikant erhöhen, um Risikokonstellationen zu identifizieren und Patienten besser beraten zu können. Darüber hinaus wurde untersucht, ob bei Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen Grad III und IV nach einem Feldstich vermehrt schwere systemische anaphylaktische Reaktionen während der Einleitungsphase der SIT auftreten. Die vorliegende Arbeit stellt eine Auswertung der in der Zeit von Januar 2007 bis April 2018 in der allergologischen Abteilung der Klinik für Dermatologie am Universitätsklinikum Dresden abgeschlossenen Hyposensibilisierungen bei Patienten mit Bienen- und Wespengiftallergie dar. Das Patientenkollektiv wurde bezüglich unterschiedlicher Patienten- und Anaphylaxiemerkmale untersucht. Eine mögliche Assoziation der erhobenen Parameter mit der Schwere der Anaphylaxie wurde geprüft. Sechs Faktoren korrelierten signifikant mit der Schwere der Anaphylaxie nach Hymenopterenfeldstich: (1) kurzes Zeitintervall zwischen Stich und Auftreten von Symptomen (P = 0,004), (2) Fehlen von Urtikaria oder Angioödem während der Anaphylaxie (P = 0,007), (3) hohes Alter (P <0,001), (4) männliches Geschlecht (P = 0,007), (5) MZT-Erhöhung (P = 0,004) und (6) Vorliegen einer systemischen Mastozytose (P = 0,004). Darüber hinaus war die MZT-Erhöhung signifikant mit dem Fehlen von Urtikaria / Angioödem (P <0,001) und dem höheren Alter (p <0,001) verbunden. Es konnte kein Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Anaphylaxie und Komorbiditäten, der gleichzeitigen kardiovaskulären Medikation, der Konzentration von sIgE oder der Reaktionsschwelle von Hauttests gezeigt werden. Der Schweregrad der systemischen Reaktion während der SIT-Einleitung korrelierte ebenfalls nicht mit dem Schweregrad der Anaphylaxie nach dem Feldstich. Das hohe Alter, das Fehlen von Urtikaria/Angioödem, das kurze Zeitintervall zwischen Stich und Anaphylaxie und das männliche Geschlecht erhöhten signifikant das Risiko einer schweren anaphylaktischen Reaktion nach Hymenopterenfeldstich im logistischen Regressionsmodell. Als möglicher Confounder wurde die Art der Insektengiftallergie ins Modell aufgenommen, die die Ergebnisse nicht veränderte. Dennoch wurde gezeigt, dass das Fehlen von Hautsymptomen (Urtikaria/Angioödem) als Effektmodifikator auf den Einfluss der MZT im Regressionsmodell wirkt. Schließlich war das relative Risiko einer systemischen anaphylaktischen Reaktion während der SIT-Einleitungsphase bei den Patienten mit milder und schwerer Anaphylaxie nach Feldstich gleich. Unter den sechs Variablen, die mit dem Schweregrad der anaphylaktischen Reaktion nach Feldstich korrelierten, sind die MZT-Erhöhung, das Vorliegen einer systemischen Mastozytose und das hohe Alter gut bekannte Risikofaktoren, während das kurze Zeitintervall (≤ 5 Minuten) zwischen Feldstich und Anaphylaxie nur in einer anderen großen Studie gezeigt wurde. Das männliche Geschlecht, dessen Wirkung in verschiedenen Studien bisher kontrovers diskutiert wurde, war ebenfalls ein unabhängiger Risikofaktor für eine schwere Anaphylaxie. In Übereinstimmung mit anderen Studien fanden wir keine Korrelation zwischen dem Vorliegen von kardiovaskulären Nebenerkrankungen im Allgemeinen und dem Schweregrad der Anaphylaxie. Dies könnte darauf hinweisen, dass nur schwere kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Kardiomyopathie) Prädiktoren für eine schwere Anaphylaxie sind. Zukünftige Studien sind erforderlich, um diese Frage definitiv zu beantworten. Darüber hinaus ergaben unsere Studiendaten keine Hinweise auf eine Zunahme der Schwere der Anaphylaxie durch Einnahme von Beta-Blockern oder ACE-Hemmern. Darüber hinaus konnten wir eine starke Korrelation des Fehlens von Hautsymptomen (Urtikaria/Angioödem) nicht nur mit der Schwere der Anaphylaxie, sondern auch mit der Erhöhung der MZT feststellen, die bekanntermaßen mit dem Vorliegen einer systemischen Mastozytose oder eines Mastzellaktivierungssyndroms korreliert. Neuere Studien haben gezeigt, dass das Fehlen von Hautsymptomen auch ein unabhängiger Risikofaktor für das Vorliegen einer Mastzellerkrankung ist. Dies erlaubt die Annahme, dass das Fehlen von Hautsymptomen nach einem Feldstich in Kombination mit einer erhöhten MZT ein hochsignifikanter Prädiktor für eine schwere Anaphylaxie ist, vermutlich aufgrund des hohen Risikos des Vorliegens einer systemischen Mastozytose. Zur weiteren Abklärung dieser Annahme sollten in zukünftigen Studien die Indikation zur SM-Diagnostik erweitert werden und darüber hinaus die Sensitivität sowie die Spezifität der diagnostischen Methoden verbessert werden, um die Zahl der unterdiagnostizierten SM-Fällen zu reduzieren. Schließlich zeigten die Patienten mit schwerer Anaphylaxie nach Feldstich in unserer Kohorte kein erhöhtes Risiko für systemische Reaktionen während der SIT-Einleitungsphase im Vergleich zu den Patienten mit milder Anaphylaxie. Daher sind erhöhte Vorsichtsmaßnahmen bei der SIT-Einleitung für diese Patienten nicht erforderlich.:Inhaltsverzeichnis 1 Abkürzungsverzeichnis 4 1. Einleitung 6 1.1. Anaphylaxie 6 1.2. Die Hymenopterengiftallergie 6 1.2.1. Örtliche Reaktion 7 1.2.2. Systemische Reaktion 7 1.3. Basisdiagnostik der Hymenopterengiftallergie 8 1.3.1. Anamnese 8 1.3.1.1. Individuelles Anaphylaxierisiko/Risikofaktoren 8 1.3.1.1.1. Stichanaphylaxie in der Anamnese 8 1.3.1.1.2. Alter 9 1.3.1.1.3. Kardiovaskuläre Erkrankung 9 1.3.1.1.4.Asthma 10 1.3.1.1.5. β-Blocker und ACE-Hemmer 10 1.3.1.1.6. Körperliche oder psychische Belastungssituationen 10 1.3.1.1.7. Mastzelltryptasekonzentration (MZT) und Mastzellaktivierungserkrankungen (MCAD)11 1.3.2. Hauttest 13 1.3.3. In-vitro-Tests 14 1.3.3.1 Spezifische Antikörper im Serum 14 1.3.3.1.1. Kreuzreaktionen/Doppelsensibilisierungen und CRD 15 1.3.3.2. Zusätzliche In-vitro-Tests 16 1.3.3.3. Basale Mastzelltryptasekonzentration (MZT) 16 1.4. Behandlung der Hymenopterengiftallergie 16 1.4.1. Behandlung der akuten Reaktion 16 1.4.1.1. Örtliche Reaktion 17 1.4.1.2. Anaphylaxie 17 1.4.2. Langfristige Therapie 17 1.4.2.1. Allergenvermeidung 17 1.4.2.2. Selbsthilfemaßnahmen des Patienten bei erneutem Stich 17 1.4.2.3. Spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) mit Hymenopterengift 18 1.4.2.3.1. Mechanismus 19 1.4.2.3.2. Indikation 19 1.4.2.3.3. Kontraindikationen 20 1.4.2.3.4. Durchführung-Therapieschemata 21 1.4.2.3.4.1. Steigerungsphase 21 1.4.2.3.4.2. Erhaltungsphase 23 1.4.2.3.5. Nebenwirkungen 23 1.4.2.3.6. Überprüfung der Wirksamkeit 23 2. Zielsetzung 25 3. Patienten und Methoden 26 3.1. Durchführung der SIT-Einleitung am UKD 26 3.1.1. Ambulante Voruntersuchung 26 3.1.2. Hauttests 27 3.1.3. In-vitro-Tests 29 3.1.4. Indikationsstellung 30 3.1.5. Therapieschemata 30 3.1.6. Injektionsgifte 31 3.1.7. Durchführung der VIT 31 3.1.8. Nebenwirkungen 31 3.2. Auswertung der Patientenakten 32 3.2.1. Auswertung der erhobenen Daten 32 3.2.2. Angewandte statistische Tests 32 3.2.2.1. Bivariate Auswertung 32 3.2.2.2. Multiple logistische Regressionsanalyse 32 3.2.2.3. Relatives Risiko 33 4. Ergebnisse 34 4.2. Anamnese der anaphylaktischen Reaktion nach Hymenopterenfeldstich 35 4.2.1. Verlauf der anaphylaktischen Reaktion 35 4.2.2. Einleitungsphase der SIT 38 4.3. Mögliche Einflussfaktoren auf die Schwere der Reaktion auf Hymenopterenfeldstich 39 4.3.1. Zeit bis zur Reaktion 39 4.3.2. Fehlen von Urtikaria/Angioödemen 40 4.3.3 Kardiovaskuläre Erkrankungen 40 4.3.4.Pulmonale Erkrankungen 41 4.3.5. Alter 42 4.3.6. Geschlecht 43 4.3.7. Kardiovaskuläre Ko-Medikation bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen 44 4.4. Mögliche Einflussfaktoren, die erst nach der systemischen Reaktion auf den Insektenstich bestimmt wurden 45 4.4.1. Erhöhte Mastzelltryptasekonzentration 45 4.4.2. Mastozytose 47 4.4.3. Reaktionsschwelle im Prick-/Intracutan-Test 48 4.4.3.1. Patientenkollektiv: Bienengiftsensibilisierung 48 4.4.3.2. Patientenkollektiv: Wespengiftallergie 49 4.4.3.3. Doppelsensibilisierung 49 4.4.4. Höhe des spezifischen IgE 50 4.4.4.1. Patientenkollektiv: Bienengiftallergie 50 4.4.4.2. Patientenkollektiv: Wespengiftallergie 51 4.4.4.3. Doppelsensibilisierung 52 4.4.5. Schwere der Reaktion in der Einleitungsphase der SIT 53 4.5. Zusammenfassung der bivariaten Auswertung 54 4.6. Multiple logistische Regressionsanalyse 55 4.7. Relatives Risiko 58 5. Diskussion 60 5.1 Datenerhebung 60 5.2. Patientenkollektiv 60 5.3. Bivariate Auswertung 61 5.3.1. Zeit bis zur Reaktion 62 5.3.2. Fehlen von Urtikaria/Angioödemen 62 5.3.3 Kardiovaskuläre Erkrankungen 64 5.3.4. Kardiovaskuläre Ko-Medikation 64 5.3.5. Pulmonale Erkrankungen 65 5.3.6. Alter 66 5.3.7. Geschlecht 67 5.3.8. Erhöhte Mastzelltryptase und Mastozytose 67 5.3.9. Systemische Mastozytose (SM) und klonale Mastzellerkrankungen 68 5.3.10. Reaktionsschwelle im Prick-/Intracutan-Test 71 5.3.11. Höhe des spezifischen IgE 72 5.3.12. Schwere der Reaktion in der Einleitungsphase der SIT 72 5.4. Multiple logistische Regressionsanalyse 73 5.5. Relatives Risiko 75 6. Zusammenfassung/Summary 76 6.1. Zusammenfassung 76 6.2. Summary 79 7. Literaturverzeichnis 82 8. Tabellenverzeichnis 91 9. Abbildungs- und Diagrammverzeichnis 93 Danksagung 95 Lebenslauf 96 Anhang 97

Due to high incidence, medical and socioeconomic burden and impact on individual quality of life and productivity, allergic disorders are a crucial issue for 21st century immunology. Much still remains to be elucidated, particularly regarding the very early processes in allergy development. In order to introduce timely, effective preventive measures, novel, more reliable predictive factors of allergy risk also need to be established. Dysregulation of proper balance between the branches of immune response, particularly unwarranted dominance of Th2, is the underlying cause of allergy. After birth, new immune balance needs to be established to prepare the neonate for adequate reactivity towards newly encountered environmental stimuli. Regulatory T cells (Treg) play a central role in finely setting this balance and inducing tolerance towards harmless environmental antigens, including allergens. Interactions with external factors, most importantly microbiota, modulate this process during the early postnatal "window of opportunity." Analysis of cord blood Treg of children of allergic mothers uncovered decreased presence of function-associated surface markers and lower production of IL-10. Furthermore, decreased proportion of Helios- induced Treg was observed in children with higher risk of allergy....

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第24528号 / 医博第4970号 / 新制||医||1065(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 伊藤 能永, 教授 羽賀 博典, 教授 河本 宏 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Background: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a global problem with about 251 million people affected globally in the year 2016. There are many risk factors that can lead to the development of COPD, with smoking and old age being the most common risk factors. Chronic Obstructive Pulmonary Disease wholly affects the persons live accompanied by symptoms such as difficulty in breathing, anxiety, coughing, increment in the production of phlegm, and tiredness. Aim: the aim of the study was to describe the experiences of people living with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Methodology: A literature-based study was conducted with ten qualitative articles obtained from the database CINAHL and PUBMED. The studies were subjected to a quality analysis and Friberg’s step analysis. Article searches were conducted between 2020 and 2021. Results: The results of the articles were interpreted into a new result describing the daily struggles of people living with COPD. A main theme “when everyday life becomes a struggle for survival” and four subthemes were identified. Conclusion: COPD effects the persons live in a lot of ways. People experience many limitations in their lives with the experience of guilt and shame being the strongest. To be able to minimize the suffering of people with COPD in the future, there is a much needed development in the nursing field and in the health sector on what it is like for people to live with COPD.

Background: There are many factors are known to increase the risk of sternal wound infection (SWI), some studies have reported that nickel is a risk factor for SWI. Titanium wires have only been used as an alternative to steel wires in patients with known allergy to nickel. However, there is a paucity of literature regarding the safety of using titanium wires compared to that on the safety of steel wires for sternum closure after cardiac surgery. Therefore, this study aimed to demonstrate the non-inferiority of titanium wires, even in patients without a known allergy. Methods: A total of 322 Patients who underwent elective full median sternotomy were randomly assigned to sternal closure either by titanium wires (n=161) or by stainless steel wires. Results: 14 patients had sternal instability, six (3.7%) patients in the titanium group and eight (5%) patients in the stainless steel group (p = 0.585). There was no statistically significant difference between both groups in terms of postoperative wound infection (p=0.147). Patients in the titanium group experienced statistically significant lower postoperative pain than those in the stainless steel group (p = 0.024). The wire type was not an independent risk factor for SI, as shown by univariate and logistic regression analyses. Conclusion: Titanium wires are a good alternative and have been proven to be safe and effective for sternal closure. The surgeon should be aware of the possibility of developing an allergic reaction to the wires especially in patients with previous multiple allergic histories.:Table of Contents 1. Background 5 1.1. Anatomy of the sternum 5 1.2. Blood Supply of the Sternum 6 1.3. Basis and phases of acute Wound healing 7 1.4. Biomechanics of the sternum 7 1.5. Post-sternotomy complications 8 1.5.1. Dehiscence and sternal instability 8 1.5.2. Mediastinitis and Deep Sternal Wound Infection 10 1.5.3. Risk factors 12 1.5.4. Diagnosis 12 1.5.5. Bacteriology of Sterno-Mediastinal fluid and tissues 14 1.5.6. Osteomyelitis 14 1.6. Sternal fixation and Wiring Techniques 15 1.7. Overview of sternal closure techniques in Germany 16 1.7.1 Sternal closure Technique in Heart Center Dresden. 17 1.8. ASEPSIS SCORE 17 1.9. NICKEL Allergy/Suture materials and biocompatibility 19 1.10 Nickel allergy and cardiac surgery 20 1.11 Titanium Allergy 21 1.12. Pathophysiology of Metal Hypersensitivity Reactions 22 1.13. The hypothesis of the study 24 2. Materials and methods 25 2.1. Study Population 25 2.1.1. Inclusion criteria 25 2.1.2. Exclusion criteria 25 2.2. Intervention 25 2.3. Control 26 2.4. Outcome 26 2.5. Time 26 2.6. Sample Size calculation 26 2.7. Sternal closure technique 27 2.8. Handling of the wire 28 2.9. Blinding and randomization technique 29 2.10. Data collection and documentation 29 2.11. Statistics 29 3. Results 31 3.1. Preoperative parameters 31 3.1.1. Entire group 31 3.1.2. Group comparison 32 3.2. Intraoperative parameters 34 3.2.1. Entire group 34 3.2.2. Group comparison 34 3.3. Postoperative parameters 35 3.3.1. Entire group 35 3.3.2. Group comparison 36 3.4. Incidence of postoperative sternal instabilities 38 3.5. Univariate analysis 38 3.5.1. Pre-operative 39 3.5.2. Intra-operative 40 3.5.3. Post-operative 40 3.5.4. Statistically significant data 41 3.5.5. Descriptive presentation of the subgroup analysis (Sternal Instability, wire Classification) 41 3.5.6. Logistic regression 43 3.6. Summary / key result 44 4. Discussion 45 4.1. Sternal Instability 46 4.2. BMI “Obesity” 47 4.3. Wound Infection /ASEPSIS Score 48 4.4. Postoperative Pain 49 4.5. Type of the Wire 51 4.6. The Rising Potential Impact of Metal Hypersensitivity on other specialities 51 4.7. Limitation of the study 52 4.7. Conclusion 55 5. Summary 56 6. Zusammenfassung 58 7. List of figure 60 8. List of tables 60 Bibliography 64

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Background: Occupational skin diseases have led the occupational disease statistics in Europe for many years. Especially occupational allergic contact dermatitis is associated with a poor prognosis and low healing rates leading to an enormous burden for the affected individual and for society. Objectives: To present the sensitization frequencies to the most relevant allergens of the European baseline series in patients with occupational contact dermatitis (OCD) and to compare sensitization profiles of different occupations. Methods: The data of 16 022 patients considered having OCD after patch testing within the European Surveillance System on Contact Allergies (ESSCA) network between January 2011 and December 2020 were evaluated. Patients (n = 46 652) in whom an occupational causation was refuted served as comparison group. Results: The highest percentages of OCD were found among patients working in agriculture, fishery and related workers, metal industry, chemical industry, followed by building and construction industry, health care, food and service industry. Sensitizations to rubber chemicals (thiurams, carbamates, benzothiazoles) and epoxy resins were associated with at least a doubled risk of OCD. After a decline from 2014 onwards, the risks to acquire an occupation-related sensitization to methyl(chloro)isothiazolinone (MCI/MI) and especially to methylisothiazolinone (MI) seem to increase again. Sensitization rates to formaldehyde were stable, and to methyldibromo glutaronitrile (MDBGN) slightly decreasing over time. Conclusions: Among allergens in the European Baseline Series, occupational relevance is most frequently attributed to rubber accelerators, epoxy resins and preservatives.

<p>Food allergies are immune system-driven diseases that lead to reproducible adverse reactions which can be fatal. These severe systemic reactions are primary mediated by immunoglobulin E (IgE) that is derived from B cells which have been activated by T helper type 2 (Th2) cells. While much work has advanced the clinical and pharmacological management of patients with allergic diseases, much remains to be elucidated about how individuals initially acquire allergy. This Thesis details a mechanism linking initial gastrointestinal exposure to peanut (PN) allergen, to the generation of Th2 cells: PN allergen activates epithelial cell secretion of interleukin (IL)-33 and eosinophil degranulation of eosinophil peroxidase, which causes CD103+ dendritic cell (DC) activation and migration to mesenteric lymph nodes where DC OX40L engages naïve T cells to secrete IL-4 in an autocrine/paracrine manner to promote and consolidate Th2 cell differentiation. These events are followed by B cell activation and PN-specific IgE production, which sensitizes mast cells to be hypersensitive to PN re-exposure by causing immediate allergic reactions including anaphylaxis. This is later followed by eosinophilic inflammation that is partially mediated by innate lymphoid cells. As food allergy also serves as a unique model to better understand mechanisms of adaptive immunity, especially Th2 immunobiology, both basic science and clinical implications are discussed in this Thesis. Major themes include Th2 and disease heterogeneity, identification of ‘the original source of IL-4’, an unprecedented <em>in vivo </em>requirement for eosinophils in priming adaptive immune responses, and the need to weigh basic science findings against the human disease <em>in natura </em>litmus test. Looking forward, many questions remain to be answered in the field of food allergy research, but the findings of this Thesis may be one step towards the prevention, management or cure of a disease with growing public concern, potentially fatal consequences, and an unmet need in understanding its pathogenesis.</p> / Doctor of Philosophy (Medical Science)