Abstract Alzheimer's disease (AD) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD) are the two most common neurodegenerative diseases leading to early onset dementia (< 65 years). Mutations in the amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1) and presenilin 2 (PSEN2) genes cause a proportion of familial early-onset AD (eoAD), while the microtubule-associated protein tau (MAPT) and progranulin (PGRN) mutations have been identified in FTLD patients. Only a few PSEN1 and APP mutations have previously been found in Finnish AD patients, and one MAPT mutation in a FTLD family, while the role of PGRN in Finnish FTLD patients is unknown. Increasing evidence suggests that mitochondrial dysfunction and oxidative stress also play an important role in neurodegenerative diseases. The aim here was to investigate the genetics of eoAD and FTLD in the population of the province of Northern Ostrobothnia, Finland. Sequencing analysis of the APP, PSEN1 and PSEN2 genes was performed to determine whether mutations in these genes could be detected. The MAPT and PGRN genes were analysed in the FTLD patients by sequencing and MAPT haplotypes were determined. The contributions of mtDNA and its maintenance enzymes to eoAD and FTLD were studied by comparing the frequencies of mtDNA haplogroups and their clusters between the patient groups and controls and by screening for the five common POLG1 mutations (T251I, A467T, P587L, W748S, Y955C), two common mtDNA mutations (m.3243A>G, m.8344A>G) and mutations in the PEO1 and ANT1 genes. This is the first report of a significant association between the mtDNA haplogroup cluster IWX and FTLD. The H2 MAPT haplotype was also associated with FTLD in our cohort. No significant differences in the frequencies of the mtDNA haplogroups were observed between the eoAD patients and controls, nor were there any pathogenic mutations detected in the genes analysed. The findings suggest that possession of the mtDNA haplogroup cluster IWX and the H2 MAPT haplotype may be possible risk factors for FTLD in our cohort. The absence of any pathogenic mutations in the MAPT, PGRN, APP or PSEN genes in our series, together with the previous reports of only a few mutations found in this region, supports a minor role for these genes in the aetiology of eoAD and FTLD in Northern Ostrobothnia and indicates that this population may have its own genetic features. There may be other, still unknown genetic factors to be discovered, that explain familial diseases in the region.

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une perte des fonctions cognitives liée à une dégénérescence neuronale induite par l’accumulation de peptides amyloïdes-β (Aβs) dans des régions vulnérables du cerveau comme l’hippocampe. Au niveau moléculaire, les peptides Aβs se lient préférentiellement à la densité post-synaptique des synapses excitatrices, espace au niveau duquel la protéine d’échafaudage PSD-95 organise l’ancrage des récepteurs NMDA (RNMDAs) et régule leur mobilité membranaire. A l’aide d’une stratégie intégrative qui favorise des niveaux d’analyse verticaux (du phénotype aux événements moléculaires) et qui combine un ensemble d’approches corrélatives et invasives chez des souris double transgéniques APPswe/PS1dE9 modèles de la MA, nous avons mis en évidence que les peptides Aβs déstabilisent l’organisation synaptique (altération de l’expression de la PSD-95) et augmentent le pool extrasynaptique de sous-unités GluN2B des RNMDAs dans l’hippocampe. Cette réorganisation se traduit par une perturbation des fonctions mnésiques. Par ailleurs, il a été montré que certaines oscillations de l’activité hippocampique, comme les « sharp-wave ripples » (SWRs) générées pendant les périodes de sommeil, jouent un rôle crucial dans la formation de la mémoire. De façon surprenante, l’accumulation des peptides Aβs semble épargner la dynamique d’expression des SWRs durant les comportements de routine. Afin d’examiner l’effet potentiel des Aβs sur les SWRs chez des animaux confrontés à des challenges cognitifs, nous avons soumis des souris adultes injectées intracérébralement avec une solution d’Aβs à un test de reconnaissance spatiale. Alors qu’elles sont capables de former une mémoire à court terme, les souris Aβs montrent un oubli plus rapide, suggérant qu’elles encodent avec succès, mais qu’elles sont incapables de stabiliser et de rappeler une information acquise antérieurement. En l’absence d’une demande cognitive préalable, les propriétés des SWRs ne sont pas altérées par les Aβs. En revanche, lorsqu’elles doivent résoudre un test cognitif, les pics de SWRs normalement observés après encodage ou reconnaissance chez les souris témoins sont abolis chez les souris Aβs, indiquant une perturbation du traitement hippocampique de l’information spatiale. Pris dans leur ensemble, ces résultats identifient deux nouveaux mécanismes délétères sous-tendant les déficits de mémoire spatiale associés à la MA. / Cognitive impairments in Alzheimer’s disease (AD) are thought to be related to degenerative synaptic changes caused by the accumulation of amyloid-β peptides (Aβs) in vulnerable brain regions such as the hippocampus. At the molecular level, Aβs bind preferentially to the postsynaptic density of neuronal excitatory synapses, where the scaffolding post-synaptic protein-95 (PSD-95) organizes NMDA receptor (NMDAR) location as well as its downstream signaling. By using an integrative strategy which favoured vertical levels of analyses (from phenotype to molecular events) and combined a set of interrelated correlative and invasive approaches in a double transgenic mouse model of AD (APPswe/PS1dE9 mice), we were successful in establishing that Aβs destabilize the synaptic organization (reduction of expression of PSD-95) and increase the extrasynaptic pool of GluN2B-containing NMDAR in the hippocampus, a reorganization which translates into impaired memory functions. It is also well-known that hippocampal sharp wave-ripples (SWRs) generated during sleep periods are crucial for memory formation but accumulation of soluble Aβs, surprisingly seems to spare SWR dynamics during routine behavior. To unravel a potential effect of Aβs on SWRs in cognitively-challenged animals, we submitted vehicle- and Aβ-injected mice to spatial recognition memory testing. While capable of forming short-term memory, Aβ mice exhibited faster forgetting, suggesting successful encoding but an inability to adequately stabilize and/or retrieve previously acquired information. Without prior cognitive requirements, similar properties of SWRs were observed in both groups. In contrast, when cognitively challenged, the post-encoding and -recognition peaks in SWR occurrence observed in controls were abolished in Aβ mice, indicating impaired hippocampal processing of spatial information. Altogether these results identify two new disruptive mechanisms for the spatial memory deficits associated with AD.

La MA est caractérisée par une altération progressive des fonctions cognitives, et définie par les "dégénérescences neurofibrillaires", les "plaques séniles" et une neuroinflammation impliquant les cellules microgliales. L’immunothérapie constitue une approche thérapeutique prometteuse dans la MA. Un premier essai clinique de vaccination anti-Aβ a été arrêté après la survenue de 6% de cas de méningoencéphalites imputés à l’activation de réponses T anti-Aβ pro-inflammatoires. Cependant, des études récentes suggèrent un effet bénéfique de certaines populations de cellules T CD4+ anti-Aβ. L'ensemble de ces données suggère des rôles complexes de différentes réponses lymphocytaires T au cours de la MA, et soulignent la nécessité de mieux comprendre leur implication dans la maladie et les mécanismes de leur régulation. L’objectif de ce travail a été d’étudier l’impact des Tregs sur la progression de la maladie dans un modèle murin APPPS1. Les résultats montrent que la déplétion transitoire des Tregs accélère l’apparition des troubles cognitifs, sans altérer la pathologie amyloïde. Ces observations sont corrélées avec une réduction du recrutement des cellules microgliales autour des plaques Aβ et une altération du profil d’expression, dans le cerveau des souris, de certains gènes impliqués dans la maladie. A l’inverse, l’amplification sélective des réponses Tregs entraine une augmentation du recrutement des cellules microgliales autour des plaques et une amélioration des fonctions cognitives. L’ensemble de ces résultats suggère un rôle bénéfique des Tregs au cours de la maladie d’Alzheimer et encourage le développement d’approches d’immunothérapie basées sur leur modulation. / Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive loss of memory and cognitive functions. Accumulation of Aβ peptide is considered the initiating cause of pathogenic lesions, and immunotherapy strategies targeting Aβ represent promising therapeutic approaches. Vaccination against Aβ provided encouraging results in experimental mouse models and, to a lesser extent, in a subsequent clinical trial (AN1792). Although the AN1792 trial had to be interrupted due to meningoencephalitis attributed to pro-inflammatory T cell responses in 6% of the patients, preclinical murine models did not show evidence of T cell-related side effects. In addition, several reports suggest that Aβ-specific CD4+ T cells may be implicated in the natural course of AD and could have a strong therapeutic potential as well, pointing out the need for better understanding the role and regulation of T cell responses to Aβ. We previously showed that regulatory T cells (Tregs) control Aβ-specific CD4+ T cell responses in physiological and pathological settings upon vaccination. The aim of this work was to analyze the impact of Tregs on the natural course of the disease progression in a mouse model of AD. Early transient depletion of Tregs accelerated the onset of cognitive deficits in APPPS1 mice. This result was correlated with less recruitment of microglia towards amyloid deposits and altered disease-related gene expression profile. Conversely, Tregs selectively amplifying resulted in higher numbers of plaque-associated microglia and improved cognitive functions in APPPS1 mice. These data suggest a beneficial role of Tregs in the pathophysiology of AD by modulating microglial response. Our study highlithts the therapeutic potential of Treg-based immunotherapies in AD.

Le calcium (Ca2+) joue un rôle prépondérant dans la fonction de nos neurones et du système nerveux central. Différents travaux ont rapporté que la dérégulation de l’homéostasie calcique, est associée au développement de la Maladie d’Alzheimer (MA). Durant ma thèse, j’ai étudié l’implication de deux acteurs importants de l’homéostasie calcique du Réticulum Endoplasmique (RE) : 1) le Récepteur de la Ryanodine (RyR) faisant sortir le Ca2+ vers le cytosol et 2) l’isoforme tronquée de la Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase 1 (S1T), ayant perdu la fonction de pompe calcique et jouant un rôle dans la fuite passive du Ca2+ du RE. Au cours de ma thèse j’ai démontré le mécanisme moléculaire impliqué dans la dérégulation de l’activité de l’isoforme RyR2 dans des modèles d’étude in vitro et in vivo de la MA. Nous avons montré que le RyR2 subit des modifications post-traductionnelles (MPTs) (phosphorylation, oxydation, nitrosylation) dans le cerveau de patients atteints de la MA et dans des modèles murins de la maladie. Nous avons identifié une cascade dans laquelle l’Amyloïde β (Aβ) active les récepteurs β2-Adrénergiques, conduisant aux MPTs du RyR2 aboutissant à la dissociation de la protéine régulatrice Calstabine2 du macrocomplexe du RyR2 et à l’augmentation de la fuite de Ca2+ du RE. Nous avons aussi mis en évidence la possibilité de réduire les MPTs du RyR2 et de stabiliser la Calstabine2 sur le macrocomplexe RyR2 en inhibant pharmacologiquement la cascade β2-Adrénergique. Par ailleurs, nous avons également stabilisé la Calstabine2 par des moyens pharmacologiques (in vitro et in vivo) ou génétiques (in vivo). Nos résultats montrent que cela permet non seulement de limiter la fuite de Ca2+ mais également de réduire le métabolisme du Précurseur du Peptide Amyloïde (APP) et les dépôts d’Aβ in vitro et in vivo et le déficit cognitif et les défauts de plasticité synaptique dans deux modèles murins d’étude de la MA. Nos résultats ont également montré l’existence d’une boucle d’amplification de la pathologie dans laquelle la dérégulation calcique liée au RyR accroit la production de l’Aβ qui va en retour induire les modifications du RyR. Par ailleurs, je me suis également intéressé à l’implication potentielle de S1T dans la MA. Nos résultats révèlent : 1) l’expression de S1T dans les cerveaux de patients Alzheimer et dans un modèle in vitro de la MA ; 2) l’induction de S1T par l’Aβ, 3) l’impact de l’expression de S1T sur le métabolisme de l’APP et 4) l’impact de l’expression de S1T sur la neuroinflammation dans des modèles in vitro et in vivo. L’article issu de cette seconde étude est en cours de soumission. Ainsi l’augmentation de la fuite du Ca2+ du RE vers le cytosol semble être particulièrement impliquée dans la physiopathologie de la MA. Le canal RyR2 se révèlerait être un candidat intéressant à cibler pour des approches thérapeutiques visant à réguler son activité dans le but de prévenir ou guérir la MA. / Calcium (Ca2+) plays a major role in the function of our neurones and central nervous system. Various studies reported that the deregulation of Ca2+ homeostasis is associated with the development of Alzheimer’s Disease (AD). During my PhD, I studied the implication in two important actors of the Endoplasmic (ER) Ca2+ homeostasis. 1) The Ryanodine Receptor (RyR) which leads Ca2+ from the ER towards the cytosol and 2) the truncated isoform of the Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase 1 (S1T), which loses its Ca2+ pump function and plays a role in the ER passive Ca2+ leak. During my thesis I demonstrated the molecular mechanism involved in the deregulation of RyR2 isoform activity in in vitro and in vivo AD models. We have shown that RyR2 undergoes post-translational modifications (PTMs) (phosphorylation, oxidation, nitrosylation) in the brains of patients with AD and in murine models of the disease. We have identified a cascade in which Amyloid β (Aβ) activates β2-adrenergic receptors, leading to RyR2 PTMs resulting in dissociation of Calstabine2 regulatory protein from RyR2 macrocomplex and increased ER Ca2+ leakage. We have also demonstrated the possibility of reducing RyR2 PTMs and stabilizing Calstabine2 on the RyR2 macrocomplex by pharmacologically inhibiting the β2-adrenergic cascade. In addition, we have also stabilized Calstabine2 by pharmacological (in vitro and in vivo) or genetic (in vivo) means. Our results show that this is not only limiting Ca2+ leakage but also reducing the Amyloid Peptide Precursor (APP) metabolism and Aβ deposits in vitro and in vivo, and cognitive deficit and synaptic plasticity defects. two murine models of AD. Our results also showed the existence of a loop amplificating the pathology in which RyR-related calcium deregulation increases the production of Aβ, which in turn induces RyR modifications. In addition, I was also interested in the potential involvement of S1T in AD. Our results reveal: 1) the expression of S1T in the brains of Alzheimer patients and in an in vitro model of AD; 2) the induction of S1T by Aβ, 3) the impact of S1T expression on the metabolism of APP and 4) the impact of S1T expression on neuroinflammation in in vitro and in vivo models. The article from this second study is being submitted. Thus, the increase of the ER Ca2+ leakage towards the cytosol appears to be particularly involved in the pathophysiology of AD. The RyR2 channel would prove to be an interesting candidate to target for therapeutic approaches aimed at regulating its activity in order to prevent or cure AD.

Orientador: Alessandro Ferrari Jacinto / Resumo: Introdução: O envelhecimento é um fenômeno mundial com grande impacto na saúde pública. Inerente a esse processo está a prevalência crescente de demências, as quais cursam com comprometimento cognitivo, comportamental e com interferência na capacidade funcional dos idosos. A Doença de Alzheimer (DA) é a causa mais prevalente de demências e estas têm mostrado prejuízo da função autonômica com implicações clínicas que podem ir além do risco cardiovascular. A medida da variabilidade de frequência cardíaca (VFC) afere a função autonômica, mas há divergências nos achados na DA e pouco se sabe sobre a relação dessa função e o risco de quedas entre pacientes dementados. Objetivos: Avaliar a atividade autonômica em indivíduos idosos com demência na doença de Alzheimer e comparar com idosos sem demência, além de verificar possível relação da variabilidade da frequência cardíaca com ocorrência de quedas. Métodos: Análise da VFC avaliada em idosos sem demência (Grupo Controle - GC) e com demência na Doença de Alzheimer (Grupo DA), com uso de cardiofrequencímetro, com medida em único dia em posição supina e ortostática, por dez minutos em cada posição. Foram verificados os componentes da VFC nos domínios tempo e frequência, além do histórico de quedas nos últimos três anos. Resultados: Os grupos foram homogêneos, com predominância do sexo feminino e médias de idade de 81 e 79 anos no grupo demência e controle, respectivamente. Sobre a VFC, no domínio tempo, na comparação intragrupos, ent... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Aging is a worldwide phenomenon with great impact on public health. Inherent in this process is the increasing prevalence of dementias, which occur with cognitive, behavioral impairment and interfere with the functional capacity of the elderly. Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent cause of dementia and these have shown impairment of autonomic function with clinical implications that may go beyond cardiovascular risk. Measurement of heart rate variability (HRV) has been performed to verify autonomic function, but there are divergences of the findings in AD, and little is known about the relationship of this function and the risk of falls among dementia patients. Objectives: To evaluate the autonomic activity in elderly individuals with dementia in Alzheimer's disease compared to the elderly without dementia. In addition to verifying possible relationship of heart rate variability with occurrence of falls. Methodology: HRV analysis evaluated in elderly without dementia (Control Group - CG) and with dementia in Alzheimer's Disease (Group AD), using a cardiofrequency meter, measured on a single day in a supine and orthostatic position, for ten minutes in each position. The HRV components in the Time and Frequency domains were verified, as well as the history of falls in the last three years. Results: The groups were homogeneous, with a predominance of females and mean age of 81 years and 79 years for dementia and control groups, respectively. The Mental St... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

L’infection à Helicobacter pylori est responsable d’une inflammation gastrique chronique qui pourrait contribuer à l’apparition ou l’aggravation de pathologies extradigestives comme la maladie d’Alzheimer (MA). A partir des données de la cohorte PAQUID explorant les facteurs de risque de démence dans une population de patients de plus de 65 ans, nous avons montré que la prévalence de la démence augmentait chez les sujets infectés. Après 20 ans de suivi, l’infection à H. pylori était associée à une augmentation de l’incidence de démence après ajustement aux facteurs de risque connus de MA. Dans une deuxième étude incluant 53 patients atteints de MA, l’infection à H. pylori était associée à des performances cognitives plus sévères et le taux d’homocystéine était positivement corrélé aux lésions cérébrovasculaires et au taux d’anticorps anti-­‐H. pylori. Pour s’affranchir de possibles biais confondant comme le niveau socio-­‐économique, nous avons ensuite évalué l’impact de l’infection à H pylori sur le cerveau de souris sauvages (C57BL/6J) non prédisposées à la MA. Après 18 mois d’infection, alors que l’infection était associée à une inflammation gastrique importante, il n’a pas été retrouvé de plaque amyloïde ou de majoration de la neuroinflammation. Pour aller plus loin, nous avons étudié l’impact de l’infection à H. pylori sur le comportement et les lésions cérébrales de souris transgéniques prédisposées à la MA (APPswe/PS1dE9). Après 6 mois d’infection, les souris transgéniques présentaient plus de plaques amyloïdes sans majoration de la neuroinflammation ni des troubles du comportement.Bien que les études épidémiologiques apportent de nouveaux éléments en faveur d’une association entre la MA et l’infection à H. pylori, les études sur modèle animal ne mettent pas en évidence de majoration des troubles cognitifs ni de la neuroinflammation des souris infectées malgré une majoration du nombre de plaques amyloïdes. D’autres études sont nécessaires pour conclure à une association. / Helicobacter pylori infection seems to play a critical role in extra-­‐gastric diseases including Alzheimer’s dementia (AD). Chronic H. pylori infection could worsen AD lesions via atherosclerosis and inflammation.In a cohort study with 603 non-­‐institutionalized individuals aged 65 and older followed from 1989 to 2008, dementia was more prevalent in the H. pylori-­‐positive group at baseline compared to non-­‐infected group. After 20 years of follow-­‐up, H. pylori infection was determined to be a risk factor for developing dementia after controlling for AD risk factors. In a second study, including 53 AD patients, H. pylori infection was associated with a more pronounced cognitive impairment. Homocysteine levels were positively correlated to cerebrovascular lesions and to H. pylori immunoglobulin levels. To bypass possible confounding biases concerning socio-­‐economic conditions for instance, we evaluated the impact of H. pylori infection on the brain of non-­‐AD predisposed C57BL/6J mice. After an 18-­‐month infection, H. pylori SS1 and H. felis induced a significant gastric inflammation but no brain Aβ deposit was observed in their brain and the infection did not lead to neuroinflammation. To go further, we studied the impact of Helicobacter species infection on cerebral lesions and behaviour of AD transgenic (APPswe/PS1dE9) mice and their wild type littermates. H. pylori infection was associated with an increased number of brain amyloid plaques, but not with an increased neuroinflammation nor a worsening behaviour at 6 and 10 months of age.Although epidemiological studies provided new elements for an association between AD and H. pylori infection, animal model studies did not display a worsening behaviour or an increased neuroinflammation despite an increased number of amyloid plaques. More studies are needed to firmly conclude that there is an association between H. pylori infection and AD.

La progression de l’espérance de vie observée au cours du XXième siècle a été accompagnée par une augmentation massive de l’incidence des maladies liées à l’âge et en particulier des maladies neurodégénératives. Malheureusement, les thérapeutiques actuelles ciblant principalement les anomalies d’agrégation protéique caractérisant ces maladies, tel que la maladie d’Alzheimer, ont échoué au niveau des essais cliniques. De récentes études épidémiologiques ont suggéré un lien entre la dysfonction métabolique et les maladies neurodégénératives. Par conséquent, une approche alternative pour développer des nouveaux médicaments serait se cibler les voies de signalisation métaboliques perturbées dans les modèles de maladie d’Alzheimer. L’AMPK (AMP activated protein kinase) est une enzyme activée par les bas niveaux d’énergie cellulaire via la détection du taux AMP : ATP. Une fois activée, l’AMPK allonge la durée de vie d’organismes modèles et protège contre le développement de pathologies liées à l’âge telle que les maladies neurodégénératives. De plus, l’AMPK régule l’homéostasie mitochondriale et les réseaux mitochondriaux chez les mammifères. Cependant, il reste à savoir si l’AMPK protège contre le développement de pathologies neurodégénératives via la régulation de la structure mitochondriale. Lors de ces travaux, nous avons utilisé un protocole d’apprentissage et de mémoire chez C. elegans pour mesurer la fonction neuronale. Nous avons montré que les nématodes exprimant le peptide amyloïde Aβ1-42 dans les neurones avait une capacité d’apprentissage détériorée. Ce déficit a pu être restauré par l’activation constitutionnelle de l’AMPK. Nous montrons également que l’activation de l’AMPK améliore les capacités d’apprentissage des nématodes sauvages en induisant la fusion des mitochondries. En effet, les vers mutés pour le gène responsable de la fusion mitochondriale ont une capacité d’apprentissage diminuée, laquelle peut être restaurée par le rétablissement de la fusion mitochondriale, spécifiquement dans les neurones. Des résultats supplémentaires suggèrent que l’AMPK induirait ses effets bénéfiques sur la fonction neuronale en inhibant le facteur de transcription CRTC-1 (CREB-regulated transcriptional co-activator 1). Nos résultats tendent à montrer que cibler le métabolisme cellulaire neuronal représenterait une option thérapeutique viable afin de maintenir les fonctions neuronales dans le cadre de pathologies neurodégénératives. / The dramatic increase in life expectancy during the 20th century was accompanied by a resultant epidemic of age-related pathologies including neurodegenerative diseases. Unfortunately, current therapeutics primarily focusing on protein misfolding aspects of diseases such as Alzheimer’s Disease (AD) have been unsuccessful in the clinical trials. Recent epidemiological studies have suggested a strong association between metabolic dysfunction and neurodegeneration. Therefore, an alternative approach is to target metabolic pathways disrupted in AD models for therapeutics. AMP activated protein kinase (AMPK) is activated in a low energy state via sensing the AMP: ATP ratio. Once active, AMPK promotes longevity in model organism and protects against a wide range of age related diseases including neurodegenerative diseases. In addition, AMPK regulates mitochondrial homeostasis and mitochondrial networks in mammals. However, whether mitochondrial regulation causally links AMPK to protection against neurodegenerative disease is unknown. Here we use a learning and memory protocol in C. elegans as readout of neuronal function. We show that nematodes expressing the toxic amyloid peptide Aβ1-42 in the neurons display impaired learning ability, which can be rescued by constitutive activation of AMPK (CA-AMPK). We further show that CA-AMPK enhances learning ability in wild type nematodes by promoting mitochondrial fusion. Indeed, fusion deficient worms show impaired learning, which can be rescued by restoring mitochondrial fusion specifically in the neurons. Additional results suggest that AMPK might promote its beneficial effects on neuronal function via inhibition of CREBregulated transcriptional co-activator 1 (CRTC-1). Our results show that targeting neuronal metabolism may be a viable therapeutic option to restore neuronal function in the context of neurodegenerative diseases.

Context: Beta-site alpha-amyloid protein cleaving enzyme1 (BACE1) plays a key role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Additional to its moderate expression in the brain, high levels of BACE1 mRNA were found in the pancreas. Murine Bace1 has been immunohistochemicaly detected at the apical pole of acinar cells within the exocrine pancreas of mice and Bace1 activity was observed in pancreatic juice. In vitro experiments revealed enteropeptidase as a putative substrate for Bace1 suggesting a role in acute pancreatitis.

Immunotherapy for Alzheimer\''s disease has emerged as a promising approach for clearing pathological tau protein conformers. To explore this kind of treatment we tested an active immunization with pseudo-phosphorylated tau fragments in P301L tangle model mice that develop neuronal tau aggregates as observed in frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease. We found that an immunization reduces neurodegeneration in α-motor neurons in the spinal cord and slows progression of the tangle-related behavioral phenotype. Performance on behavioral assays correlated with tau pathology at the corresponding spinal cord level. Interestingly, a slowed progression of these tauopathy related characteristics were only seen in mice that received a specific immunization with pseudo-phosphorylated tau fragments, not in animals that received a non-specific activation of the immune system. An immunization witch pseudo-phosphorylated tau fragments may be a valuable therapeutic option in targeting one of the major hallmarks of Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia.

The global population with dementia is rapidly increasing around the world.The major risk factor for dementia is aging. There is currently no treatmentavailable and the cost of symptomatic treatment is high. There is a growinginterest in possible clinical applications of non-invasive methods that are safeand easy-to-perform in diagnosis of dementia. The purpose of this paper is toinvestigate the usage of transcranial magnetic stimulation (TMS) withelectroencephalography (EEG) to diagnose dementia in early stages of thedisease. Early diagnosis is needed to reduce the costs of symptomatic care.When investigating the usage of TMS-EEG technology, we will look at how wecan distinguish dementia in different neurodegenerative diseases between eachother. More research is needed to suggest an accurate parameters fordiagnosis of dementia with this type of technology.