Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2208268 bytes, checksum: a713e84bf72b1325038dab0816e190d4 (MD5) Previous issue date: 2009-11-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / In this work the origin of the π−π-staking conformation stability of 5S in the 8-acrylate phenylmenthol 5 was revisiting. The geometries of 5S and 5T conformers were optimized from HF method and the MPW1B95 functional; and the geometries of the 11S and 11T conformers have been optimized from HF, MP2 methods and MPW1B95 functional. All calculations were performed on 6-311 + + G (2d, 2p) 6d as level of calculation. Using the optimized geometries of 5S, 5T, 11S and 11T (from MPW1B95/6-311 + + G (2d, 2p) 6d), were performed 15 energy single-point calculations, investigating various computational methods (ab initio, DFT and semiempirical). We also described the spectroscopic (1H NMR) and theoretical (DFT and ab initio) studies of 3-naphytylpropylcrotonate (12) and 3- naphytylpropylsorbate (21). The geometries of 12S and 12T conformers have been optimized from MP2, HF methods and B3LYP, LSDA and MPW1B95 functionals using 6-311+G(d,p) as calculation level. Finally, we describe the synthesis of 12 and 21 (the unpublished) in 3 steps of each synthesis (19% and 22% respectively of total yields) and the trans geometries of 12T and 21T were characterized as the most stable in the conformational equilibrium of 12 and 21. / Neste trabalho a origem do motivo para a maior estabilidade da conformação de 5S no acrilato de 8-fenilmentol 5 foi investigada. As geometrias dos confôrmeros 5S e 5T foram otimizadas nos métodos HF e no funcional MPW1B95; e as geometrias dos confôrmeros 11S e 11T foram otimizadas nos métodos HF, MP2 e o funcional MPW1B95. Todos os cálculos usaram 6-311++G(2d,2p)6d como nível de cálculo. Usando as geometrias otimizadas de 5S, 5T, 11S e 11T (por MPW1B95/6-311++G(2d,2p)6d), foram efetuados 15 cálculos de energia no ponto, investigando metodologias computacionais variadas (ab initio, DFT e semiempirico). Descrevemos também o estudo espectroscópico (RMN 1H) e teórico (DFT e ab initio) do crotonato de 3-naftilpropila (12) e o sorbato de 3-naftilpropila (21). As geometrias dos confôrmeros de 12S e 12T foram otimizadas com os métodos MP2, HF e os Funcionais B3LYP, LSDA e MPW1B95 usando 6- 311+G(d,p) como nível de cálculo. Finalmente, descrevemos a síntese total de 12 e 21 (inéditas na literatura) em 3 etapas de síntese cada (19% e 22% respectivamente de rendimentos globais) e caracterizamos por 1H RMN a geometria trans 12T e 21T como a mais estável no equilíbrio conformacional de 12 e 21.

A presente tese relata a síntese e a análise conformacional das: N-metóxi-N-metil- 2-feniltiopropanamidas 4\'-substituídas (I), N-metóxi-N-metil-2- fenilssulfinilpropanamidas 4\'-substituídas (II) e N-metóxi-N-metil-2- fenilssulfonilpropanamidas 4\'-substituídas (III), através da espectroscopia no Infravermelho na região da banda da carbonila (vco), apoiada por cálculos teóricos. A análise conformacional de (I) indicou, através de dados de DFT/cc-pVDZ a existência de um equilíbrio entre duas conformações gauche devido à ocorrência de uma forte interação orbitalar estabilizante π*co/σc-s nas mesmas. A série dos derivados sulfinilados (II) apresentou-se como um par de diastereoisômeros. A análise conformacional para o diast1 (par enantiomérico CRSS/CSSR), através do cálculo HF/6-31G** e IV, indicou a existência de um equilíbrio conformacional entre dois confôrmeros quasi-cis (q-c1 e q-c2) e outro gauche (g), sendo os confôrmeros quasi-cis (q-c1 e q-c2) mais estáveis devido à interação de transferência de carga Oσ-(CO)→Sσ+SO mais intensa do que a interação Oσ-(SO)→Cσ+CO presente no confôrmero gauche (g). A análise para o diast2 utilizando-se o cálculo HF/6-31G** indicou a presença dos confôrmeros quasi-gauche (q-g), e quasi-cis (q-c3) sendo o primeiro mais estável no estado gasoso por apresentar uma interação transferência de carga cruzada Oσ-(CO)→Sσ+SO e Oσ-(SO)→Cσ+CO. Os dados de cálculo HF/6-31G** para os derivados sulfonilados (III) indicaram um equilíbrio conformacional entre duas conformações gauche (g1 e g2) decorrente de uma interação Coulômbica e de transferência de carga cruzada Oδ-(SO2)→Cδ+CO e Oδ-(CO)→Sδ+SO2. A presente Tese também relata a obtenção de compostos ß-lactâmicos acilados no carbono C3 e C4. As N-metóxi-N-metil-2-feniltiopropanamidas-4\'-substituídas (I) agem como acilantes do anel ß-lactâmico (N-fenil-2-azetidinona) para obtenção dos derivados ß-lactâmico C3 acilados. A reação foi realizada com sucesso, contudo, a purificação dos compostos alvo não se mostrou eficaz obtendo-se apenas as 3-[2- (4\'-feniltio)propanoil]-N-fenil- e 3-[2-(4\'- clorofeniltio)propanoil]-N-fenil-2-azetidinonas através de um processo de cristalização. Para a obtenção dos derivados ß-lactâmicos C4 acilados utilizou-se a N-metóxi-N-metil-4-oxo-1-fenilazetidina-2- carboxamida como acilante dos carbânions derivados de 4\'-fenilmetilssulfóxidos [4\'-YPhS(O)CH3 Y= OMe, Me, H]. Esta reação forneceu as 1-fenil- (4-fenilssulfinilacetil- 3 4\'-substituídos)-2-azetidinonas correspondentes com bons rendimentos. A redução destas azetidinonas-sulfóxidos forneceu as azetidinonas-sulfetos correspondentes também com bons rendimentos / This thesis reports the synthesis and the conformational analysis of: N-methoxy-N- methyl-2-[(4\'-substituted)-phenylthio]-propanamides (I), N-methoxy-N-methyl-2-[(4\'- substituted)-phenylsulfinyl]-propanamides (II) and N-methoxy- N-methyl-2-[(4\'- substituted)-phenylsulfonyl]-propanamides (III) by Infrared spectroscopy through the analysis of the carbonyl stretching band supported by theoretical calculations. The conformational analysis of (I) through DFT computations have indicated the equilibrium of two gauche conformations due to a strong stabilizing π*co/σc-s orbital interaction. The group of sulfinyl derivatives (II) exist as a diastereomeric pair. The conformational analysis of diast1 (enantiomeric pair CRSS/CSSR) through IR and HF/6-31G** has shown the existence of an equilibrium between two quasi-cis (q-c1 and q-c2) and one gauche (g) conformers, being the quasi-cis conformers the more stable ones due to the Oσ-(CO)→Sσ+SO charge transfer interaction which in turn is stronger than the Oσ-(SO)→Cσ+CO orbital interaction which takes place in the gauche (g) conformer. As for diast2 the HF/6-31G** computations along IR data has indicated 2 the occurrence of the quasi-gauche (q-g) and quasi-cis (q-c ) conformers, being the former the more stable one in gaseous phase due to the Oσ-(CO)→Sσ+SO e Oσ-(SO)→Sσ+CO crossed charge transfer. The HF/6-31G** and vco data for the sulfonylated derivatives (III) have shown the existence of the equilibrium between two gauche (g1 and g2) conformations which are stabilized through Oδ-(SO2)→Cδ+CO and Oδ-(CO)→Sδ+SO2 electrostatic and charge transfer interactions. This Thesis also deals with the preparation of some C3 and C4 acylated ß-lactamic compounds. The N-methoxy- N-methyl-2-[(4\'-substituted)-phenylthio-propanamides (I) act as acylating agents of the ß-lactamic ring (N-phenyl-2-azetidinone) in order to obtain the C-3 acylated ß-lactamic derivatives. These reactions gave the target products contaminated with starting material in good yields except for the 3-[2- (4\'phenylthio)propanoyl]-N-phenyl- and 3-[2-(4\'-chlorophenylthio)propanoyl]-N- phenyl-2-azetidinones which were obtained in pure form after crystallization. As for the C-3 acylated ß-lactamic derivatives they were obtained from the reaction of N-methoxy-N-methyl-4-oxo-1-phenylazetidine-2-carboxamide and the appropriate carbanions of 4\'-substituted phenylmethylsulfoxides. This reaction gave the corresponding 1-phenyl- (4-substituted-phenylsulfinylacetyl)-2-azetidinones in good yields. The corresponding azetidinone-sulfides were obtained from the reduction of the azetidinone-sulfoxides.

Orientador: Roberto Rittner / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-11T06:54:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 daSilva_JulioCesarAraujo_M.pdf: 2287772 bytes, checksum: ee8613d61a9f9feb9fa6894b5197e36f (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Neste trabalho é apresentado o estudo conformacional dos agonistas muscarinicos da acetilcolina (ACh+): carbacol, metacolina e pilocarpina. O estudo baseou-se na análise das constantes de acoplamento 3JHH e nos dados obtidos pelos cálculos teóricos ab initio. O comportamento conformacional destes compostos é descrito principalmente por apenas dois dos seus ângulos diedros. Os resultados dos cálculos teóricos realizados com o nível teórico B3LYP/6- 311+G(d,p), bem como os dados experimentais, apontaram a conformação gauche como a predominante para todos os compostos estudados para o diedro responsável pela atividade farmacológica dos agonistas independente do solvente utilizado. Atribui-se a estabilização da forma gauche a interação eletrostática entre o atomo de nitrogênio positivamente carregado e o átomo de oxigênio da porção éster (OCH2). Os cálculos teóricos mostraram que os conformeros mais estáveis possuem uma distância N+/O menor. Em adição, estudos de NBO mostraram a importância das interações hiperconjugativas sC5H5 s* C6N7 e sC5H5s* O4C5 na maior estabilização dos conformeros gauche. Os conformeros mais estáveis para cada composto sao: aceticolina, TG-; carbacol, AG+; metacolina, TG+; pilocarpina, TG+C / Abstract: This work describes the conformational analysis of muscarine agonists of acetylcholine (ACh+): carbachol, metacholine and pilocarpine. It was performed from the analysis of 3JHH coupling constants and from ab initio theoretical calculations. Their conformational behavior is discussed taking into account the most important dihedral angles. Both the results from theoretical calculations at B3LYP/6-311+G(d,p) as the experimental data indicated that the gauche conformer is predominant, considering the dihedral angle wich is responsible by their pharmacological activity regardless the solvente employed. The stabilization of the gauche conformer was ascribed to the eletrostatic interaction between the positively charged nitrogen atom and the (OCH2) oxygen atom of the ester fragment. This was confirmed by the N+/O smaller distance for the most stable conformers. In addition, NBO data showed the relevant role of sC5H5 s* C6N7 e sC5H5s* O4C5 hyperconjugative interactions of the gauche conformers. The most stable conformers for the above compounds are: : acetycholine, TG-; carbachol, AG+; methacholine, TG+; pilocarpine, TG+C / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Rogerio Custodio / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-11T20:32:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Souza_KelyFerreirade_M.pdf: 2708513 bytes, checksum: 018efeaf228676a57ca3b884dc55ca80 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Piroxicam é um fármaco com atividade analgésica, antiinflamatória e antipirética de uso muito difundido. Apresenta algumas reações adversas, dentre as quais a possibilidade de foto-sensibilidade cutânea após exposição do paciente à radiação solar. Por este motivo, o fármaco tem sido alvo de inúmeros estudos, mas até os dias atuais não se conhece o mecanismo envolvido na foto-sensibilidade. Com o objetivo de buscar maiores informações sobre o fármaco, o presente trabalho partiu de estudos preliminares tanto da forma ceto quanto da enólica, através do método AM1. Os resultados, em conjunto com dados experimentais, apontaram para o Piroxicam enol como principal tautômero envolvido nos mecanismos de foto-toxicidade. Construiu-se então uma superfície de potencial para o Piroxicam enol, agora com o método DFT/B3LYP/CEP-31G(d,p). Estudaram-se as barreiras de interconversão entre os confôrmeros mais estáveis através do método QST2. Calculou-se o espectro eletrônico destas espécies empregando o método TD-DFT/B3LYP/CEP-31G(d,p) utilizando-se o modelo PCM para inclusão do efeito de solvente. De posse do confôrmero de maior interesse, partiu-se para o estudo de uma proposta de mecanismo obtida da literatura para a reação entre o Piroxicam enol e a molécula de oxigênio no primeiro estado excitado singlete. Partindo-se da otimização em DFT/B3LYP/CEP-31G(d,p) das geometrias das espécies envolvidas no mecanismo, realizou-se a busca por estados de transição entre as mesmas através dos métodos QST2 e QST3. Estruturas de transição entre os caminhos testados foram obtidas, mostrando a possibilidade do mecanismo ocorrer. Os resultados do trabalho apontam, ainda, para um dos confôrmeros como o mais provável de se envolver em foto-reações / Abstract: Piroxicam is a widely used drug with analgesic, antiinflamatory and antipiretic properties. Undesirable side effects are observed in some patients, among which the photosensitivity skin after exposure to solar radiation. For that reason the drug has been widely studied, but until the present days the mechanism involved in the photosensitivity is still unknown. Looking for more information about the drug, preliminary studies were carried out on two tautomers of Piroxicam ¿ ceto and enol structures, using the AM1 method. The calculated and experimental data suggest that Piroxicam Enol is the main tautomer involved in the phototoxicity mechanisms. A new potential surface, now using the DFT/B3LYP/CEP- 31G(d,p) method, was calculated. The interconversion barriers were studied using the QST2 method. The electronic spectrum was calculated with the TD-DFT/B3LYP/CEP- 31G(d,p) method and the solvent effect was investigated applying the PCM model. The predominant conformer was studied in combination with the singlet excited oxygen molecule and a mechanism proposed in the literature was investigated. From the optimized geometries of the species involved in this mechanism, the transition states between them were studied using the QST2 and QST3 methods indicating a feasible reaction path. The results also show one of the conformers as the most important agent responsible by the photochemical sensitivity / Mestrado / Físico-Química / Mestre em Química

Orientador: Roberto Rittner / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-04T14:36:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mesquita_AlexandrePinto_M.pdf: 3953195 bytes, checksum: 418e539bcacd86a111fd5ab90fb668d9 (MD5) Previous issue date: 2005 / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Roberto Rittner Neto / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-04T16:43:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Martins_CarinaRabelo_M.pdf: 2440804 bytes, checksum: 5902fcc19589dcc81792e0806f7ae9f6 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Este trabalho apresenta estudos sobre o isomerismo conformacional das 2-halociclopentanonas (halo= cloro e bromo) utilizando a constante de acoplamento JHH, cálculos teóricos e a teoria de solvatação. Foi realizada a otimização das geometrias e das energias dos confôrmeros mais estáveis na forma C2 (meia cadeira) dos diferentes compostos, utilizando o programa Gaussian 98, sendo que a conformação mais estável obtida no vácuo foi a pseudo-axial para todos os compostos estudados. Os dados experimentais de JHH dos derivados clorado e bromado, juntamente com o resultado da otimização das geometrias e das energias nos níveis B3LYP e MP2 foram tratados computacionalmente pelos programas Models e BESTFIT, o que permitiu a análise do equilíbrio conformacional destes compostos em diferentes solventes. Os dados obtidos apontam para uma estabilização do confôrmero pseudo-equatorial (de maior momento de dipolo) de acordo com o aumento da polaridade do solvente, conforme o esperado. Estes resultados foram comparados aos resultados obtidos pela análise dos espectros de infravermelho, cujos resultados também mostram a estabilização do confôrmero pseudo-equatorial com o aumento da polaridade do meio. / Abstract: The present work reports an NMR metthod using the variation of the JHH coupling constants with the solvents, togethr with theoretical calculations and solvation theory for the conformational analysis of 2-halocyclopentanones (halo = chlorine and bromine). The results trom Ab initio calculations, performed with GAUSSIAN 98 program using DFT/B3LYP and MP2, showed that the theories for the chlorine and bromine-derivatives. The pseudo-axial half-chair (C2) form is stable, in vapour phase, for both compounds. The H NMR spectra were obtained in solvents of various polarities. The essential parameters for the solvation energy calculations were obtained through MODELS program using the optimized geometries trom Gaussian. The best values of intrinsic coupling constants tor each conformer and the experimental energy difference, in the vapour, phase were obtained through BESTFIT program, using the experimental coupling constants and data from theoretical calculations. These gave that the pseudo-equatorial conformer is stabilized with the increase in the solvent polarity. The results were complemented with data from infrared spectroscopy, which are in complete agreement with theoretical data. / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Orientador: Roberto Rittner Neto / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-27T10:22:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Duarte_ClaudimarJunker_D.pdf: 13121295 bytes, checksum: 3401d9f1581d3385c70c6c859f152c76 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Neste trabalho, o equilíbrio conformacional de alguns ésteres metílicos de aminoácidos não acetilados (L-Serina, L-Treonina e L-Triptofano) e N-acetilados (Glicina, L-Alanina, L-Serina, L-Treonina e L-Triptofano) foi avaliado através de cálculos teóricos e técnicas experimentais de espectroscopia no Infravermelho e de RMN. A metodologia aplicada baseou-se em RMN de 1H (através do comportamento da constante de acoplamento spin-spin 3JHH) e deconvolução analítica do espectro de infravermelho na região de estiramento da carbonila. Os resultados obtidos foram utilizados para determinar a variação populacional de cada derivado de aminoácido em vários solventes. Além disso, cálculos teóricos em fase isolada e também considerando o efeito do solvente foram realizados para determinar os valores de 3JHH e a frequência de estiramento C=O. Os resultados calculados estão em boa concordância com os valores experimentais e proporcionam informações sobre o comportamento conformacional induzido por cada solvente. Adicionalmente, a análise dos Orbitais Naturais de Ligação e a Teoria Quântica dos Átomos em Moléculas foram empregadas para investigar a importância de efeitos clássicos e não clássicos sobre o equilíbrio conformacional dos sistemas supracitados. Diferente de várias propostas da literatura, foi demonstrado que efeitos estéricos e de hiperconjugação são interações importantes para o equilíbrio conformacional para o equilíbrio conformacional dos diversos derivados de aminoácidos avaliados, enquanto que ligações de hidrogênio apresentam contribuição secundária / Abstract: In this work, the conformational equilibrium of some methyl esters of amino acids non-acetylated (L-Serine, L-Threonine and L-Tryptophan) e N-acetylated (Glycine, L-Alanine, L-Serine, L-Threonine and L-Tryptophan) was evaluated by theoretical calculations and Infrared and 1H NMR spectroscopies. The applied methodology was based on the 1H NMR data (through the behavior of the 3JHH spin spin coupling constant) and analytical deconvolution of infrared spectra on the C=O stretching region. The obtained results were used to determine the populational variation of each amino acid derivative in several solvents. In addition, theoretical calculations in isolated phase and taking into account the solvent effect were carried out in order to obtain the values of 3JHH and C=O stretching vibration. The calculated results are in good agreement with the experimental data and provide insights into the conformational behavior induced by each solvent. Additionally, Natural Bond Orbital analysis and the Quantum Theory Atoms In Molecules were employed to investigate the importance of classic and non-classic effects over the conformational isomerism of aforementioned systems. In disagreement of several publications in the literature, it was found that steric effect and hyperconjugation are interactions important to conformational preferences of all amino acid derivatives evaluated whereas H-bonding plays a secondary role / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

A primeira parte deste trabalho relata o estudo conformacional e das interações eletrônicas das α-dietoxifosforilacetofenonas-para-substituídas Y-Φ-C(O)CH2P(O)(OEt)2 (I), sendo Y= MeO, Me, H, Cl, Br, CN e NO2. Este estudo foi realizado através das espectroscopias no infravermelho, Ressonância Magnética Nuclear de 13C e 31P, apoiados por cálculos ab-initio 6-31G**. A existência de uma única banda simétrica da carbonila, tanto na transição fundamental como no 1° harmônico, conjuntamente com a constatação da ocorrência de uma única conformação de baixa energia através dos cálculos ab-initio, sugerem fortemente a existência na série estudada de um único confôrmero gauche. Os deslocamentos de frequência da carbonila do confôrmero gauche da série (I) mostraram-se negativos e aumentam significativamente em valor absoluto indo-se em para de grupos doadores a aceptores de elétrons. Contrariamente, a frequência de estiramento do grupo fosforila vPO diminui progressivamente no mesmo sentido. Este comportamento foi atribuído à ocorrência simultânea no confôrmero gauche da série (I) tanto da interação eletrostática como da transferência de carga entre o oxigênio do grupo fosforila (carregado negativamente) e o carbono carbonílico (carregado positivamente). Os estudos de Ressonância Magnética Nuclear de 13C mostraram uma constância nos deslocamentos químicos do carbono carbonílico na série (I), bem como uma expressiva blindagem do carbono carbonílico desses compostos em relação às acetofenonas correspondentes de referência. Já os deslocamentos químicos de 31P mostraram-se praticamente constantes ao longo da série estudada. Os dados de Ressonância Magnética Nuclear de 13C foram interpretados como sendo devido à ação simultânea tanto do efeito I do grupo dietoxifosforila como da transferência de carga do oxigênio do grupo fosforila ao carbono carbonílico que se encontram na relação espacial γ gauche. Os espectros no ultravioleta dos compostos da série (I) apresentam uma quase invariabilidade da energia da transição no → π* CO em relação às acetofenonas de referência correspondentes, com exceção dos compostos contendo em para substituintes fortemente atraentes de elétrons, onde ocorre uma discreta hipsocromia da transição no → π* CO. Este comportamento foi interpretado como sendo decorrente tanto da interação hiperconjugativa entre os orbitais π* CO e σ* C-P como também da interação de transferência de carga nO(PO) → π* CO, que é mais pronunciada quando o grupo fenacila dos compostos (I) contém grupos fortemente atraente de elétrons na posição para. A segunda parte da presente Dissertação relata o estudo das reações das α-halogenoacetofenonas-para-substituídas Y-Φ-C(O)CH2Hal com trietilfosfito em benzeno anidro à temperatura de refluxo de benzeno. Nessas condições observou-se a formação das α-dietoxifosforilacetofenonas-para-substituídas Y-Φ-C(O)CH2P(O)(OEt)2 (I) e dos enolfosfatos correspondentes CH2=C[Φ-Y][P(O)(OEt)2] (II), havendo mudança na proporção dos isômeros obtidos à medida que se varia tanto o substituinte na posição para do anel benzênico como a natureza do halogênio na posição α. O substituintes doadores de elétrons levam a formação preferencial dos cetofosfonatos (reação de Michael-Arbuzov) enquanto que substituintes aceptores de elétrons levam a formação preferencial de enolfosfatos (produto da reação de Perkow). Estes dados sugerem que a adição nucleofílica à carbonila com a formação dos enolfosfatos depende da afinidade eletrônica do orbital π* CO que estabiliza em maior ou menor extensão o estado de transição (III) que é o provável passo determinante da reação de Perkow. Assim sendo, no caso do para-nitro derivado que contém o LUMO (principalmente π* CO) de mais baixa energia ocorre a formação preferencial de enolfosfato, enquanto que o para-metoxi derivado onde o LUMO é desestabilizado ocorre formação preferencial do cetofosfonato. As proporções isoméricas de cetofosfonato e enolfosfato obtidos encontram-se linearmente correlacionadas com o σP de Hammet. O presente estudo evidenciou o efeito da natureza do grupo de partida (halogênio α à carbonila) na formação de enolfosfatos e cetofosfonatos nas reações estudadas, i.e constatou-se que quanto melhor for o grupo de partida para um mesmo substituinte na posição i>para das α-haloacetofenonas, maior é a proporção de enolfosfato formado em detrimento do cetofosfonato. O conjunto de dados acima descritos está de pleno acordo com a proposta mecanística de que o estado de transição (III) é o passo determinante da formação dos enolfosfatos na reação de α-haloacetofenonas-para-substituídas com trietilfosfito e praticamente exclui a possibilidade de outras propostas mecanísticas descritas na literatura. / The first part of this work reports the conformational and electronic interaction studies of some α-diethoxyphosphoryl-para-substituted acetophenones Y-Φ-C(O)CH2P(O)(OEt)2 (I), where Y= MeO, Me, H, Cl, Br, CN and NO2. This study was performed by means of infrared, 13C and 31P Nuclear Magnetic Resonance spectroscopies supported by 6-31G** ab-initio computations. The single symmetrical IR carbonyl band observed both in the fundamental and in the first overtone regions along with the existence of a unique low energy conformation obtained by ab-initio calculations, strongly suggest that a single gauche conformer should be present in the whole series (I). The carbonyl frequency shifts for the gauche rotamers of the title compounds are negative and their absolute values increase progressively on going in para position from electron-donating to electron-accepting substituents. Contrarily, the phosphoryl stretching frequencies (vPO) decrease progressively in the same direction. These trends have been ascribed to the simultaneous occurrence of the attractive electrostatic and charge transfer interactions, which take place between the negatively charged phosphoryl oxygen and the positively charged carbonyl carbon atoms in the gauche rotamer of the title compounds. The 13C NMR data showed that the carbonyl carbono chemical shifts are practically constant along the whole series (I) and that these values are significantly upfield shifted with respect to those of the corresponding parent acetophenones. This behavior has been attributed to the simultaneous occurrence of the I effect of the α-diethoxyphosphoryl group along with the charge transfer which occur between the P=O and the C=O groups which are in the γ-gauche geometry. Furthemore, the 31P chemical shifts are almost constant along the series (I). The ultraviolet spectra of the α-diethoxyphosphorylacetophenones (I) present almost the same π* CO transition energies with respect to the same transition in the corresponding acetophenones, excepting the case of the title compounds which bear at the para position strong electron-attracting groups (nitro and cyano) for which a discrete hypsochromic effect of the π* CO transition has been observed. This behavior was ascribed on the grounds of the simultaneous occurrence of the hyperconjugative interaction (IIa) and their corresponding mono- (IIb) and di- (IIc) oxygenated derivatives Y-PhC(O)CH[SOnMe][P(O)(OEt2)] [II, n=0 (a), n=1 (b)] and n=2 (c)]; c) α-bromo, α- ethylsulfonyl-para-substituted acetophenones Y-PhC(O)[Br][SO2Et] III. This study was performed by means of Infrared, Nuclear Magnetic Resonance, Ultraviolet spectroscopies, ab initio computations and X-ray diffraction analysis. For the α-ethylsulfinylacetophenones (Ia) the cis conformer predominates over the gauche one while in the case of the α-ethylsulfonylacetophenones (Ib) the gauche conformer is the more stable relative to the quasi-cis one. The α-methylthio-α-diethoxyphosphoryl acetophenones (IIa) present only a single stable conformer which bears the (SMe) group in a syn-clinal (gauche) geometry and the [P(O)(OEt2)] group in the quasi-periplanar (quasi-cis) geometry with respect to the carbonyl group. The α-methylsulfinyl-α-diethoxyphosphoryl acetophenones (IIb) display two stable conformations corresponding each one to a different diastereomer. The most stable conformer CSSS presents the methylsulfinyl group [MeS(O)] in a quasi-periplanar (quasi-cis) geometry and the diethoxyphosphoryl group [P(O)(OEt2)] in a anti-clinal (gauche) geometry relative to the carbonyl group. The second less stable conformer corresponds to the CRSS diastereomer and displays both the [MeS(O)] and the [P(O)(OEt2)] groups in a syn-clinal (gauche) geometry. The α-methylsulfonyl-α-diethoxyphosphoryl acetophenones (IIc) presents only a single stable conformer bearing both the [MeSO2] and [P(O)(OEt)2] groups in a sin-clinal geometry with respect to the carbonyl group. The α-bromo-α-ethylsulfonylacetophenones III present a single stable conformation bearing the the [SO2Et] group in a syn-periplanar (quasi-cis) geometry and the [Br] atom in a syn-clinal (gauche) geometry relative to the carbonyl group.

Um dos maiores desafios atuais na biologia estrutural é como lidar com flexibilidade de proteínas. Além do desafio experimental, uma limitação teórica é a falta de uma linguagem matemática conveniente para representação do espaço conformacional de proteínas. As representações mais populares apresentam diversas limitações, que se refletem nas dificuldades associadas à análise de ensembles conformacionais. Nesse contexto, a aplicação de geometria diferencial (GD) e teoria da informação (TI) foi pouco explorada. Neste trabalho investigamos o uso de descritores de GD e TI como uma representação matemática do espaço conformacional de proteínas aplicada à análise de ensembles conformacionais. O cálculo dos descritores de GD consiste em representar o backbone de proteínas como curvas espaciais e caracterizá-las utilizando os seus valores de curvatura, κ, e torção, τ . Baseado nesses valores, definimos medidas de flexibilidade, de distância entre conformações e aplicamos uma estratégia de clustering para identificação de estados conformacionais. Para permitir a aplicação de TI, desenvolvemos um sistema de codificação desses descritores para expressar cada conformação por uma sequência de símbolos finitos. A partir dessas sequências, definimos uma medida da informação associada a um resíduo, Rres, e a uma conformação, Rconf. Para investigar sua eficácia, aplicamos os métodos propostos aos ensembles conformacionais de três sistemas testes: 1) Ubiquitina, 2) E1-DBD do HPV18 e 3) as etapas de formação do complexo c-Myb-KIX. A análise da representação por geometria diferencial se mostrou igualmente eficaz ou superior aos métodos comumente utilizados em todos os sistemas analisados. O método é especialmente útil para monitoramento de estabilidade de hélices e para análise de proteínas e regiões muito flexíveis, pois evita a necessidade de sobreposição estrutural. Os valores de Rconf se apresentaram úteis para análise de processos de enovelamento e resíduos próximos a regiões funcionais tendem a apresentar maiores valores Rres. No entanto, o papel desses resíduos é incerto e mais estudos são necessários para determinar se há e qual é seu real significado. Apesar disso, as medidas de informação se mostraram úteis para comparação de estados conformacionais e permitem levantar hipóteses testáveis em laboratório. Por fim, a representação por GD é computacionalmente conveniente, intuitiva, evita todas as limitações dos métodos popularmente utilizados e se mostrou eficaz para análise de ensembles conformacionais. / One of the major challenges of modern structural biology is how to deal with protein flexibility. Besides the experimental difficulties, a relatively overlooked theoretical challenge is the lack of a proper mathematical language to represent proteín conformational space. The most popular representations have severe limitations, which reflects on the difficulties associated with conformational ensemble analyses. However, differential geometry (GD) and information theory (TI) can help to overcome such difficulties and were not well explored in this context. Here we investigate the usage of DG and TI as a mathematical representation of protein conformational space applied to the analyses of conformational ensembles. The DG descriptors calculation consists of representing protein backbone as a spatial curve and describes it by its curvature, κ, and torsion, τ . Based on those values, the distance between conformation and flexibility measurements were defined and a clustering algorithm was applied to identify conformational states. For the application of TI, a coding system for DG descriptors was developed to express each conformation as a sequence of finite symbols. Based on those sequences, information measurements associated to a residue, Rres, and to a conformation, Rconf , were defined. To investigate its efficacy, the proposed method was applied to conformation ensembles of three test systems: 1) Ubiquitin, 2) E1-DBD of HPV18 and 3) the steps of c-Myb-KIX binding. The DG analyses show equally good or superior performance when compared with popular methods on all tested system. In addition, the methods are especially useful to monitoring helix stability and analyses of very flexible proteins (or regions), since avoids the necessity of superposing structures. The values of Rconf are useful to compare different steps of a folding process and residues near regions involved in binding events tend to present higher values of Rres. However, those residues importance is uncertain and further studies are necessary to determinate if and how those can contribute to protein function. Nevertheless, the information measurements were informative on the comparison of compare conformational states and allow to formulate a testable hypothesis. On the other hand, the GD representation is computationally convenient, intuitive and avoid most of the limitations of the popular method applied to conformational ensemble analyses.

A presente tese relata, em sua primeira parte, o estudo de reatividade das reações competitivas de Michaelis-Arbuzov e Perkow de algumas &#945-haloacetofenonas-orto e meta-substituídas [o- e m-Y-&#934-C(O)CH2-Hal] (Hal = CI, Br e I; Y = OMe, Me, H, F, CI, Br e NO2) com o trietilfosfito. Estas reações foram acompanhadas por cromatografia a gás e observou-se que no caso das reações das &#945-bromoacetofenonas-meta-substituídas as proporções dos produtos de Michaelis-Arbuzov e Perkow, cetofosfonato e enolfosfato respectivamente, estão diretamente relacionadas à constante &#963m, enquanto que nas &#945-cloro e &#945-iodoacetofenonas-orto-substituídas não foram observados os efeitos dos substituintes. Entretanto, nas &#945-bromoacetofenonas- orto-substituídas, verificou-se uma forte dependência da constante &#963I dos substituintes com as proporções relativas dos produtos formados. Na segunda parte desta tese, foi realizado um estudo conformacional de 7 séries de &#945-heteroacetofenonas-orto e meta-substituídas [o- e m-Y-&#934-C(O)CH[X]-P(O)(OEt)2] (X = H, SMe, S(O)Me e SO2Me; Y = OMe, Me, H, F, CI, Br e NO2), através da espectroscopia no infravermelho apoiada por cálculos ab initio HF/6-31 G**. Foi observada, para a maioria dos casos, a presença de um ou dois confôrmeros em solução, onde na maioria dos casos a conformação mais estável é a gauche (sin-clinal) e a segunda mais estável é ou cis (sin-periplanar) ou gauche (anti-clinal). Na série das &#945-metiltio-&#945-dietoxifosforilacetofenonas-orto-substituídas não foi possível efetuar o estudo conformacional devido a enolização presente nestes compostos. Nas &#945-metilsulfinil-&#945-dietoxifosforilacetofenonas-meta-substituídas verificou-se através das espectroscopias no infravermelho e ressonância magnética nuclear, a presença de um equilíbrio diastereomérico. / This thesis reports the study of the reactivity of the competitive Michaelis- Arbuzov and Perkow reactions of some orto- and meta- substituted &#945-haloacetophenones (I) [o- and m-Y-&#934-C(O)CH2-Hal] (Hal = CI, Br e I; Y = OMe, Me, H, F, CI, Br and NO2) with triethyl phosphite, by gas chromatography, and the conformational analysis of some orto- and meta-substituted &#945-heteroacetophenones (II) [o- and m-Y-&#934-C(O)CH[X]-P(O)(OEt)2] (X = H, SMe, S(O)Me and SO2Me; Y = OMe, Me, H, F, Cl, Br and NO2), by means of infrared spectroscopy and ab initio HF/6-31 G** computations. For reactions involving meta-substituted &#945-bromoacetophenones and triethylphosphite it was found a good correlation between the ketophosphonate / enolphosphate ratio (K/E) and the &#963m constant. The (K/E) ratios obtained from the reaction of the orto- substituted &#945-chloro- and &#945-iodo-acetophenones and triethylphosphite did not show a clear trend with any substituent constant. However, a good correlation between the (K/E) ratio and the &#963I constant was obtained in the case of the reaction involving the orto-substituted &#945-bromoacetophenones and triethylphosphite. The vco infrared analysis in general compares well with the ab initio calculations which showed the occurrence of one or two stable conformations for compounds of series (II), being the gauche (syn-clinal) the most stable and the cis (syn-periplanar) or the gauche (anti-clinal) the second one. The vco IR analysis of the orto-substituted &#945-methylthio-&#945-diethoxyphosphorylacetophenone series was precluded due to its strong enolization. As for the meta-substituted &#945-methylsulfinyl-&#945-diethoxyphosphoryl-acetophenones the IR and NMR spectroscopies along with the ab initio computations showed the ocurrence of a diastereomeric equilibrium both in gas and in solution.