Ferro bisglicinado (Fe-bis-gli) é um aminoácido quelado, formado pela ligação de duas moléculas de glicina a uma molécula de ferro (II), utilizado para prevenção e tratamento da anemia ferropriva. Não há descrição de métodos analíticos em códigos oficiais para o controle de qualidade do ferro bisglicinado em formas farmacêuticas. É comercializado na forma de cápsulas, produzidas por farmácias magistrais e em forma oral líquida. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi a validação de métodos analíticos para o controle qualitativo e quantitativo do Febis- gli em cápsulas e forma oral líquida. A identificação e caracterização do fármaco foram realizadas através da determinação dos caracteres físicos, solubilidade, aquametria, espectrofotometria na região do infravermelho (IV), reações específicas e espectroscopia de Mössbauer. Para a determinação quantitativa foram validados métodos de espectrofotometria na região do visível (VIS), ordem-zero e primeira derivada (VIS-D¹), e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). A análise estatística demonstrou equivalência entre os métodos CLAE / VIS para a determinação do teor das cápsulas e entre os métodos CLAE / VIS-D¹ para a determinação do Fe-bis-gli na forma oral líquida. / Ferrous bisglicycinate (Fe-bis-gli) is an amino acid chelate which is formed by the binding of two molecules of glycine to one molecule of Fe(II), used for prevention and treatment of iron deficiency. There are no analytical methods in official codes for the quality control of Fe-bis-gli in pharmaceutical forms; however it is marketed in the form of capsules , produced by compounding pharmacies and as oral liquid form. The aim of this work was the validation of analytical methods for the qualitative and quantitative analysis of Fe-bis-gli capsules and oral liquid form. The identification and characterization of the drug were performed through the determination of physical characteristics, solubility, water, infrared (IR), specific reactions and Mössbauer spectroscopy. For the quantitative determination VIS spectrophotometry methods have been validated, zero-order and first derivative (VIS-D¹) and high performance liquid chromatography (HPLC). Statistical analysis showed that HPLC / VIS methods were equivalent to assay capsules and HPLC / VIS-D¹ methods were equivalent to assay Fe-bis-gli in oral liquid form.

A duloxetina (DLX) é um duplo inibidor seletivo balanceado da recaptação de serotonina e norepinefrina empregado para o tratamento do transtorno depressivo maior e para o manejo da dor neuropática diabética periférica. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar métodos analíticos para determinação de DLX em cápsulas e realizar estudos da estabilidade do fármaco. A substância usada como padrão de referência nas análises foi caracterizada por espectroscopia no infravermelho, ressonância magnética nuclear (RMN), calorimetria diferencial de varredura e espectrometria de massas. As análises qualitativas foram realizadas por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) permitindo a identificação do fármaco no produto farmacêutico. A espectrofotometria UV, CLAE e voltametria de redissolução catódica (CSV) foram validadas para determinação quantitativa de DLX em cápsulas. Estes métodos propostos foram específicos, robustos, lineares, precisos e exatos para determinação de DLX em microgrânulos de revestimento entérico. Estudos preliminares da estabilidade da DLX durante o desenvolvimento do método indicativo de estabilidade por CLAE demonstraram que o fármaco foi rapidamente degradado em meio ácido, na presença de peróxido de hidrogênio e de radiação a luz UVC, enquanto que este foi mais estável em meio alcalino. A cinética de degradação descreveu as mudanças na concentração da DLX em condição ácida e sob fotodegradação. A degradação ácida da DLX, em solução de HCl 0,1 M, mostrou cinética aparente de zero ordem e a fotodegradação demonstrou uma cinética aparente de primeira ordem. O produto de degradação principal observado na hidrólise ácida (PDA-14) foi analisado e isolado por CCD preparativa. Espectros de RMN-1H, RMN-13C e COSY foram avaliados e a estrutura do PDA-14 foi confirmada como 1-naftol. Esta substância produz efeitos citotóxicos e consequentemente o produto farmacêutico é uma cápsula de gelatina contendo microgrânulos com revestimento entérico para evitar a degradação ácida da DLX no estômago. / The duloxetine (DLX) is a double balanced selective serotonin and norepinephrinereuptake inhibitor employed for the treatment of major depressive disorder and for the management of diabetic peripheral neuropathic pain. The aim of this study was to develop and validate analytical methods to the determination of DLX in capsules and accomplish studies of this drug stability. The substance used as reference standard in the analysis was characterized by infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance (NMR), differential scanning calorimetry, and mass spectrometry. The qualitative analyses were performed by thin layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), and high performance liquid chromatography (HPLC) allowing the identification of the drug in pharmaceutical dosage form. The UV spectrophotometry, HPLC, and cathodic stripping voltammetry (CSV) were validated for quantitative determination of the DLX in capsules. These proposed methods were specific, robust, linear, precise, and accurate to the determination of DLX in entericcoated pellets. Preliminary studies of DLX stability during the development of stability-indicating HPLC method demonstrated that the drug was rapidly degraded in acid medium, in the presence of hydrogen peroxide and light UVC radiation, while it was more stable in alkali medium. The kinetics of degradation described the concentration changes of DLX in acid condition and on photodegradation. The acid degradation of DLX in 0.1M HCl solution showed apparent zero-order kinetics and the photodegradation demonstrated apparent first-order kinetics. The main degradation product observed in acid hydrolysis (DP-14) was analyzed and isolated by TLC preparative. 1H NMR, 13C NMR and COSY spectra were evaluated and the structure of DP-14 was confirmed as 1-naphthol. This substance produces cytotoxic effects and consequently the finished pharmaceutical dosage form is a gelatin capsule containing enteric-coated pellets to avoid the acid degradation of DLX in the stomach.

Os testes de dissolução têm surgido no campo farmacêutico como uma ferramenta muito importante para caracterizar o desempenho de um medicamento. O ritonavir (ABT-538) é um inibidor peptidomimético tanto do HIV-1 quanto do HIV-2, sendo aprovado pelo FDA em 1996. Embora utilizado por quase dez anos, em todo o mundo, o ritonavir (cápsula mole) não está incluído em nenhuma farmacopéia ou código oficial e somente o FDA sugere uma condição para o teste de dissolução. Sendo um fármaco pouco solúvel e com uma biodisponibilidade oral em torno de 70%, o ritonavir é um candidato ao desenvolvimento de um método de dissolução baseado em uma correlação in vitro-in vivo (CIVIV). Neste trabalho, um ensaio de dissolução para ritonavir na forma farmacêutica cápsula foi desenvolvido e validado de acordo com o guia proposto pelo Fórum Farmacopéico. Diversas condições foram avaliadas, tais como, composição do meio, pH, concentração de surfactante e velocidade de agitação. O método foi desenvolvido utilizando o mesmo lote de Norvir® usado no estudo de bioequivalência e os dados in vivo foram utilizados para selecionar as melhores condições para o ensaio de dissolução, baseado em uma CIVIV. Um método seletivo por HPLC também foi desenvolvido. Para esta formulação, as melhores condições encontradas foram: equipamento USP 2, 900 ml de meio de dissolução contendo H2O com 0,7% de lauril sulfato de sódio a uma velocidade de agitação de 25 rpm. Após plotar a percentagem absorvida versus a percentagem dissolvida do fármaco, obtida através das condições selecionadas, uma boa correlação linear foi obtida (r= 0,997). O método de dissolução foi validado utilizando a CLAE e UV derivada. Desta forma, as especificações do teste de dissolução baseadas em uma CIVIV podem ser utilizadas como um método de controle de qualidade para avaliar o perfil de dissolução de cápsulas de ritonavir. / Dissolution testing has emerged in the pharmaceutical field as a very important tool to characterize drug product performance. Ritonavir (ABT-538) is a peptidomimetic inhibitor of both HIV-1 and HIV-2. It was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1996. Although being used for almost ten years all over the world, ritonavir soft gel capsules is not included in any pharmacopoeia or official code and only FDA has a suggestion for dissolution test condition. Being a poorly soluble drug with an oral bioavailability around 70%, it is candidate for the development of a dissolution method based on in vitro-in vivo correlation (IVIVC). In the present work, a dissolution test for ritonavir soft gel capsules was developed and validated according to the guidelines proposed by the Pharmacopeial Forum. Several conditions such as medium composition, pH, surfactant concentration and rotation speed were evaluated. The method was carried out using the same lot of Norvir® used in a bioequivalence study and the in vivo data was used to select the best dissolution test conditions based on IVIVC. Also a selective HPLC was developed. For this formulation, the best dissolution conditions were achieved using USP Apparatus 2, 900 ml of medium containing water with 0.7% (w/v) of sodium lauryl sulfate at a rotation speed of 25 rpm. After plotting the percentage of drug absorbed versus the percentage of drug dissolved under the conditions described above a very good linear correlation was obtained (r = 0.997). The dissolution test was validated using both HPLC and UV derivate assay methods. Considering the results, the proposed conditions established here based on an IVIVC could be used as a quality control to evaluate the dissolution profile of ritonavir soft gel capsules.

O montelucaste (MTC) sódico é um agente antagonista do receptor de cisteinilleucotrienos, utilizado para o tratamento da asma e comercializado no Brasil sob a forma de comprimidos revestidos, comprimidos mastigáveis e grânulos orais com o nome de Singulair®. Embora seja um medicamento amplamente comercializado, há poucas referências relativas aos métodos de análise da forma farmacêutica. Este trabalho teve como objetivos o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos para o controle de qualidade do montelucaste sódico nos comprimidos revestidos, bem como a realização de estudos preliminares de estabilidade térmica e de fotoestabilidade. A análise qualitativa do MTC sódico foi realizada por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC). Para análise quantitativa, foram validados os métodos por espectrofotometria na região do UV, CLAE e EC. A validação foi efetuada de acordo com as guias de validação disponíveis na literatura. No estudo preliminar de estabilidade térmica utilizaram-se amostras de comprimidos revestidos submetidos à temperatura de 60° C por 35 dias. A fotoestabilidade foi realizada em câmara de luz ultravioleta de 352 nm, por um período de 72 horas. Estas amostras foram analisadas por CLAE para determinação de MTC sódico e seus produtos de degradação. Os métodos qualitativos foram efetivos para identificação do MTC sódico. Os métodos quantitativos propostos foram validados de acordo com os parâmetros analíticos preconizados, podendo ser perfeitamente intercambiáveis. O estudo preliminar de estabilidade térmica não apresentou degradação da amostra nas condições de análise empregadas. O estudo de fotoestabilidade apresentou degradação intensa nas condições testadas. / The sodium montelukast is a selective leukotriene receptor antagonist used for the treatment of asthma, available in Brazil as a coated tablets, cheweble tablets and oral granules named Singulair®. Even though, it is widely commercialized, there are few references related to the quality control methods of it pharmaceutical dosage form. The aim of this work was the development and validation of analytical methodology for the quality control of sodium montelukast in coated tablets, as well the preliminary thermical and photostability studies. The qualitative analysis was performed by thin layer chromatography, ultraviolet spectrophotometry, high performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE). For quantitative analysis, the methods of ultraviolet spectrophotometry, HPLC and CE were validated. The validation of the methods was performed according to the parameters of validation guidances available in the literature. The preliminary thermical studies were evaluated by exposing samples of coated tablets to temperatures of 60 °C for 35 days. The photostability was verified in an ultraviolet light chamber of 352 nm, during 72 hours. The sodium montelukast and their degradation products were determined in the samples by HPLC. The methods employed for the qualitative analysis demonstrated to be usefull for the sodium montelukast identification. The quantitative methods were validated in accordance to the analytic parameters related in the validation guides, allowing perfect interchanges. The thermical stability study had not presented sample degradation in the applied analysis conditions. The photostability study demonstrated an accentuated degradation in the described test conditions.

Ferro bisglicinado (Fe-bis-gli) é um aminoácido quelado, formado pela ligação de duas moléculas de glicina a uma molécula de ferro (II), utilizado para prevenção e tratamento da anemia ferropriva. Não há descrição de métodos analíticos em códigos oficiais para o controle de qualidade do ferro bisglicinado em formas farmacêuticas. É comercializado na forma de cápsulas, produzidas por farmácias magistrais e em forma oral líquida. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi a validação de métodos analíticos para o controle qualitativo e quantitativo do Febis- gli em cápsulas e forma oral líquida. A identificação e caracterização do fármaco foram realizadas através da determinação dos caracteres físicos, solubilidade, aquametria, espectrofotometria na região do infravermelho (IV), reações específicas e espectroscopia de Mössbauer. Para a determinação quantitativa foram validados métodos de espectrofotometria na região do visível (VIS), ordem-zero e primeira derivada (VIS-D¹), e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). A análise estatística demonstrou equivalência entre os métodos CLAE / VIS para a determinação do teor das cápsulas e entre os métodos CLAE / VIS-D¹ para a determinação do Fe-bis-gli na forma oral líquida. / Ferrous bisglicycinate (Fe-bis-gli) is an amino acid chelate which is formed by the binding of two molecules of glycine to one molecule of Fe(II), used for prevention and treatment of iron deficiency. There are no analytical methods in official codes for the quality control of Fe-bis-gli in pharmaceutical forms; however it is marketed in the form of capsules , produced by compounding pharmacies and as oral liquid form. The aim of this work was the validation of analytical methods for the qualitative and quantitative analysis of Fe-bis-gli capsules and oral liquid form. The identification and characterization of the drug were performed through the determination of physical characteristics, solubility, water, infrared (IR), specific reactions and Mössbauer spectroscopy. For the quantitative determination VIS spectrophotometry methods have been validated, zero-order and first derivative (VIS-D¹) and high performance liquid chromatography (HPLC). Statistical analysis showed that HPLC / VIS methods were equivalent to assay capsules and HPLC / VIS-D¹ methods were equivalent to assay Fe-bis-gli in oral liquid form.

A duloxetina (DLX) é um duplo inibidor seletivo balanceado da recaptação de serotonina e norepinefrina empregado para o tratamento do transtorno depressivo maior e para o manejo da dor neuropática diabética periférica. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar métodos analíticos para determinação de DLX em cápsulas e realizar estudos da estabilidade do fármaco. A substância usada como padrão de referência nas análises foi caracterizada por espectroscopia no infravermelho, ressonância magnética nuclear (RMN), calorimetria diferencial de varredura e espectrometria de massas. As análises qualitativas foram realizadas por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) permitindo a identificação do fármaco no produto farmacêutico. A espectrofotometria UV, CLAE e voltametria de redissolução catódica (CSV) foram validadas para determinação quantitativa de DLX em cápsulas. Estes métodos propostos foram específicos, robustos, lineares, precisos e exatos para determinação de DLX em microgrânulos de revestimento entérico. Estudos preliminares da estabilidade da DLX durante o desenvolvimento do método indicativo de estabilidade por CLAE demonstraram que o fármaco foi rapidamente degradado em meio ácido, na presença de peróxido de hidrogênio e de radiação a luz UVC, enquanto que este foi mais estável em meio alcalino. A cinética de degradação descreveu as mudanças na concentração da DLX em condição ácida e sob fotodegradação. A degradação ácida da DLX, em solução de HCl 0,1 M, mostrou cinética aparente de zero ordem e a fotodegradação demonstrou uma cinética aparente de primeira ordem. O produto de degradação principal observado na hidrólise ácida (PDA-14) foi analisado e isolado por CCD preparativa. Espectros de RMN-1H, RMN-13C e COSY foram avaliados e a estrutura do PDA-14 foi confirmada como 1-naftol. Esta substância produz efeitos citotóxicos e consequentemente o produto farmacêutico é uma cápsula de gelatina contendo microgrânulos com revestimento entérico para evitar a degradação ácida da DLX no estômago. / The duloxetine (DLX) is a double balanced selective serotonin and norepinephrinereuptake inhibitor employed for the treatment of major depressive disorder and for the management of diabetic peripheral neuropathic pain. The aim of this study was to develop and validate analytical methods to the determination of DLX in capsules and accomplish studies of this drug stability. The substance used as reference standard in the analysis was characterized by infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance (NMR), differential scanning calorimetry, and mass spectrometry. The qualitative analyses were performed by thin layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), and high performance liquid chromatography (HPLC) allowing the identification of the drug in pharmaceutical dosage form. The UV spectrophotometry, HPLC, and cathodic stripping voltammetry (CSV) were validated for quantitative determination of the DLX in capsules. These proposed methods were specific, robust, linear, precise, and accurate to the determination of DLX in entericcoated pellets. Preliminary studies of DLX stability during the development of stability-indicating HPLC method demonstrated that the drug was rapidly degraded in acid medium, in the presence of hydrogen peroxide and light UVC radiation, while it was more stable in alkali medium. The kinetics of degradation described the concentration changes of DLX in acid condition and on photodegradation. The acid degradation of DLX in 0.1M HCl solution showed apparent zero-order kinetics and the photodegradation demonstrated apparent first-order kinetics. The main degradation product observed in acid hydrolysis (DP-14) was analyzed and isolated by TLC preparative. 1H NMR, 13C NMR and COSY spectra were evaluated and the structure of DP-14 was confirmed as 1-naphthol. This substance produces cytotoxic effects and consequently the finished pharmaceutical dosage form is a gelatin capsule containing enteric-coated pellets to avoid the acid degradation of DLX in the stomach.

Neste trabalho, foram desenvolvidos e validados métodos qualitativos e quantitativos para o controle de qualidade de rabeprazol sódico, um inibidor da bomba de prótons. O fármaco apresenta eficácia comprovada na cicatrização, alívio de sintomas e prevenção de recidivas de úlceras pépticas e doença do refluxo gastroesofágico. A substância química de referência utilizada nas análises foi caracterizada por espectrofotometria no infravermelho e por espectroscopia de ressonância magnética nuclear. A análise qualitativa foi realizada por cromatografia em camada delgada, espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC), possibilitando a identificação das amostras. Os métodos quantitativos validados foram: UV, espectrofotometria ultravioleta derivada de primeira ordem, CLAE e EC. Todos demonstraram ser específicos, lineares, precisos, exatos e sensíveis. Além disso, o teste de dissolução para os comprimidos revestidos contendo rabeprazol foi desenvolvido e validado, obtendo-se um perfil de dissolução satisfatório. Outro objetivo deste trabalho foi o estudo da estabilidade de rabeprazol. Os fatores de degradação avaliados foram a temperatura (50 e 80 ºC), a hidrólise em meio ácido (HCl 0,01-0,1M), a oxidação por peróxido de hidrogênio e a luz (UVC-254 nm e metal haleto). De modo geral, o fármaco demonstrou ser sensível a todos os fatores, principalmente quando em solução, mas de forma mais intensa frente à acidez e luz. A cinética de fotodegradação em metanol frente à lâmpada UVC foi determinada, indicando tratar-se de uma reação de ordem zero. Três produtos da fotodegradação foram isolados e identificados por ressonância magnética nuclear: 1H-benzimidazol, 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona e [4-(3-metoxipropoxi)- 3-metil-piridina-2-il]metanol. Alguns resultados sugerem que o 1,3-diidrobenzimidazol- 2-ona também é formado na degradação em meio ácido. / In this work, qualitative and quantitative methods were developed and validated for the quality control of rabeprazole sodium, a proton pump inhibitor. The drug has proven efficacy in healing, symptoms relief and prevention of relapse of gastric ulcer and gastro-oesophageal reflux disease. The substance used as reference standard in the analysis was characterized by infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance. The qualitative analysis was performed by thin layer chromatography, UV spectrophotometry, high performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE), allowing the identification of samples. The quantitative methods validated were: UV, first-order derivative spectrophotometry, HPLC and CE. All of them demonstrated to be specific, linear, precise, accurate and sensitive. Besides, the dissolution test for rabeprazole coated tablets was developed and validate, obtaining a satisfactory dissolution profile. Another objective of this work was the study of rabeprazole stability. The degradation factors evaluated were the temperature (50 and 80 ºC), the acid (HCl 0.01-0.1 M), the oxidation by hydrogen peroxide and light (UVC-254 and metal halide). In general, the drug demonstrated to be sensitive to all factors studied, mainly in solution, but in a more intensive way front to acid and light. The photodegradation kinetics in methanol, front to UVC light was determined, indicating a zero-order reaction. Three photodegradation products were isolated and identified by nuclear magnetic resonance: 1H-benzimidazole, 1,3-diidro-benzimidazole-2-one and [4-(3-methoxypropoxy)- 3-methyl-pyridin-2-yl]methanol. Some results suggest that the 1,3-diidrobenzimiazole- 2-one is also formed in the acidic degradation.

Neste trabalho, foram desenvolvidos e validados métodos qualitativos e quantitativos para o controle de qualidade de rabeprazol sódico, um inibidor da bomba de prótons. O fármaco apresenta eficácia comprovada na cicatrização, alívio de sintomas e prevenção de recidivas de úlceras pépticas e doença do refluxo gastroesofágico. A substância química de referência utilizada nas análises foi caracterizada por espectrofotometria no infravermelho e por espectroscopia de ressonância magnética nuclear. A análise qualitativa foi realizada por cromatografia em camada delgada, espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC), possibilitando a identificação das amostras. Os métodos quantitativos validados foram: UV, espectrofotometria ultravioleta derivada de primeira ordem, CLAE e EC. Todos demonstraram ser específicos, lineares, precisos, exatos e sensíveis. Além disso, o teste de dissolução para os comprimidos revestidos contendo rabeprazol foi desenvolvido e validado, obtendo-se um perfil de dissolução satisfatório. Outro objetivo deste trabalho foi o estudo da estabilidade de rabeprazol. Os fatores de degradação avaliados foram a temperatura (50 e 80 ºC), a hidrólise em meio ácido (HCl 0,01-0,1M), a oxidação por peróxido de hidrogênio e a luz (UVC-254 nm e metal haleto). De modo geral, o fármaco demonstrou ser sensível a todos os fatores, principalmente quando em solução, mas de forma mais intensa frente à acidez e luz. A cinética de fotodegradação em metanol frente à lâmpada UVC foi determinada, indicando tratar-se de uma reação de ordem zero. Três produtos da fotodegradação foram isolados e identificados por ressonância magnética nuclear: 1H-benzimidazol, 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona e [4-(3-metoxipropoxi)- 3-metil-piridina-2-il]metanol. Alguns resultados sugerem que o 1,3-diidrobenzimidazol- 2-ona também é formado na degradação em meio ácido. / In this work, qualitative and quantitative methods were developed and validated for the quality control of rabeprazole sodium, a proton pump inhibitor. The drug has proven efficacy in healing, symptoms relief and prevention of relapse of gastric ulcer and gastro-oesophageal reflux disease. The substance used as reference standard in the analysis was characterized by infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance. The qualitative analysis was performed by thin layer chromatography, UV spectrophotometry, high performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE), allowing the identification of samples. The quantitative methods validated were: UV, first-order derivative spectrophotometry, HPLC and CE. All of them demonstrated to be specific, linear, precise, accurate and sensitive. Besides, the dissolution test for rabeprazole coated tablets was developed and validate, obtaining a satisfactory dissolution profile. Another objective of this work was the study of rabeprazole stability. The degradation factors evaluated were the temperature (50 and 80 ºC), the acid (HCl 0.01-0.1 M), the oxidation by hydrogen peroxide and light (UVC-254 and metal halide). In general, the drug demonstrated to be sensitive to all factors studied, mainly in solution, but in a more intensive way front to acid and light. The photodegradation kinetics in methanol, front to UVC light was determined, indicating a zero-order reaction. Three photodegradation products were isolated and identified by nuclear magnetic resonance: 1H-benzimidazole, 1,3-diidro-benzimidazole-2-one and [4-(3-methoxypropoxy)- 3-methyl-pyridin-2-yl]methanol. Some results suggest that the 1,3-diidrobenzimiazole- 2-one is also formed in the acidic degradation.

A duloxetina (DLX) é um duplo inibidor seletivo balanceado da recaptação de serotonina e norepinefrina empregado para o tratamento do transtorno depressivo maior e para o manejo da dor neuropática diabética periférica. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar métodos analíticos para determinação de DLX em cápsulas e realizar estudos da estabilidade do fármaco. A substância usada como padrão de referência nas análises foi caracterizada por espectroscopia no infravermelho, ressonância magnética nuclear (RMN), calorimetria diferencial de varredura e espectrometria de massas. As análises qualitativas foram realizadas por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) permitindo a identificação do fármaco no produto farmacêutico. A espectrofotometria UV, CLAE e voltametria de redissolução catódica (CSV) foram validadas para determinação quantitativa de DLX em cápsulas. Estes métodos propostos foram específicos, robustos, lineares, precisos e exatos para determinação de DLX em microgrânulos de revestimento entérico. Estudos preliminares da estabilidade da DLX durante o desenvolvimento do método indicativo de estabilidade por CLAE demonstraram que o fármaco foi rapidamente degradado em meio ácido, na presença de peróxido de hidrogênio e de radiação a luz UVC, enquanto que este foi mais estável em meio alcalino. A cinética de degradação descreveu as mudanças na concentração da DLX em condição ácida e sob fotodegradação. A degradação ácida da DLX, em solução de HCl 0,1 M, mostrou cinética aparente de zero ordem e a fotodegradação demonstrou uma cinética aparente de primeira ordem. O produto de degradação principal observado na hidrólise ácida (PDA-14) foi analisado e isolado por CCD preparativa. Espectros de RMN-1H, RMN-13C e COSY foram avaliados e a estrutura do PDA-14 foi confirmada como 1-naftol. Esta substância produz efeitos citotóxicos e consequentemente o produto farmacêutico é uma cápsula de gelatina contendo microgrânulos com revestimento entérico para evitar a degradação ácida da DLX no estômago. / The duloxetine (DLX) is a double balanced selective serotonin and norepinephrinereuptake inhibitor employed for the treatment of major depressive disorder and for the management of diabetic peripheral neuropathic pain. The aim of this study was to develop and validate analytical methods to the determination of DLX in capsules and accomplish studies of this drug stability. The substance used as reference standard in the analysis was characterized by infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance (NMR), differential scanning calorimetry, and mass spectrometry. The qualitative analyses were performed by thin layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), and high performance liquid chromatography (HPLC) allowing the identification of the drug in pharmaceutical dosage form. The UV spectrophotometry, HPLC, and cathodic stripping voltammetry (CSV) were validated for quantitative determination of the DLX in capsules. These proposed methods were specific, robust, linear, precise, and accurate to the determination of DLX in entericcoated pellets. Preliminary studies of DLX stability during the development of stability-indicating HPLC method demonstrated that the drug was rapidly degraded in acid medium, in the presence of hydrogen peroxide and light UVC radiation, while it was more stable in alkali medium. The kinetics of degradation described the concentration changes of DLX in acid condition and on photodegradation. The acid degradation of DLX in 0.1M HCl solution showed apparent zero-order kinetics and the photodegradation demonstrated apparent first-order kinetics. The main degradation product observed in acid hydrolysis (DP-14) was analyzed and isolated by TLC preparative. 1H NMR, 13C NMR and COSY spectra were evaluated and the structure of DP-14 was confirmed as 1-naphthol. This substance produces cytotoxic effects and consequently the finished pharmaceutical dosage form is a gelatin capsule containing enteric-coated pellets to avoid the acid degradation of DLX in the stomach.

Os testes de dissolução têm surgido no campo farmacêutico como uma ferramenta muito importante para caracterizar o desempenho de um medicamento. O ritonavir (ABT-538) é um inibidor peptidomimético tanto do HIV-1 quanto do HIV-2, sendo aprovado pelo FDA em 1996. Embora utilizado por quase dez anos, em todo o mundo, o ritonavir (cápsula mole) não está incluído em nenhuma farmacopéia ou código oficial e somente o FDA sugere uma condição para o teste de dissolução. Sendo um fármaco pouco solúvel e com uma biodisponibilidade oral em torno de 70%, o ritonavir é um candidato ao desenvolvimento de um método de dissolução baseado em uma correlação in vitro-in vivo (CIVIV). Neste trabalho, um ensaio de dissolução para ritonavir na forma farmacêutica cápsula foi desenvolvido e validado de acordo com o guia proposto pelo Fórum Farmacopéico. Diversas condições foram avaliadas, tais como, composição do meio, pH, concentração de surfactante e velocidade de agitação. O método foi desenvolvido utilizando o mesmo lote de Norvir® usado no estudo de bioequivalência e os dados in vivo foram utilizados para selecionar as melhores condições para o ensaio de dissolução, baseado em uma CIVIV. Um método seletivo por HPLC também foi desenvolvido. Para esta formulação, as melhores condições encontradas foram: equipamento USP 2, 900 ml de meio de dissolução contendo H2O com 0,7% de lauril sulfato de sódio a uma velocidade de agitação de 25 rpm. Após plotar a percentagem absorvida versus a percentagem dissolvida do fármaco, obtida através das condições selecionadas, uma boa correlação linear foi obtida (r= 0,997). O método de dissolução foi validado utilizando a CLAE e UV derivada. Desta forma, as especificações do teste de dissolução baseadas em uma CIVIV podem ser utilizadas como um método de controle de qualidade para avaliar o perfil de dissolução de cápsulas de ritonavir. / Dissolution testing has emerged in the pharmaceutical field as a very important tool to characterize drug product performance. Ritonavir (ABT-538) is a peptidomimetic inhibitor of both HIV-1 and HIV-2. It was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1996. Although being used for almost ten years all over the world, ritonavir soft gel capsules is not included in any pharmacopoeia or official code and only FDA has a suggestion for dissolution test condition. Being a poorly soluble drug with an oral bioavailability around 70%, it is candidate for the development of a dissolution method based on in vitro-in vivo correlation (IVIVC). In the present work, a dissolution test for ritonavir soft gel capsules was developed and validated according to the guidelines proposed by the Pharmacopeial Forum. Several conditions such as medium composition, pH, surfactant concentration and rotation speed were evaluated. The method was carried out using the same lot of Norvir® used in a bioequivalence study and the in vivo data was used to select the best dissolution test conditions based on IVIVC. Also a selective HPLC was developed. For this formulation, the best dissolution conditions were achieved using USP Apparatus 2, 900 ml of medium containing water with 0.7% (w/v) of sodium lauryl sulfate at a rotation speed of 25 rpm. After plotting the percentage of drug absorbed versus the percentage of drug dissolved under the conditions described above a very good linear correlation was obtained (r = 0.997). The dissolution test was validated using both HPLC and UV derivate assay methods. Considering the results, the proposed conditions established here based on an IVIVC could be used as a quality control to evaluate the dissolution profile of ritonavir soft gel capsules.