O montelucaste (MTC) sódico é um agente antagonista do receptor de cisteinilleucotrienos, utilizado para o tratamento da asma e comercializado no Brasil sob a forma de comprimidos revestidos, comprimidos mastigáveis e grânulos orais com o nome de Singulair®. Embora seja um medicamento amplamente comercializado, há poucas referências relativas aos métodos de análise da forma farmacêutica. Este trabalho teve como objetivos o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos para o controle de qualidade do montelucaste sódico nos comprimidos revestidos, bem como a realização de estudos preliminares de estabilidade térmica e de fotoestabilidade. A análise qualitativa do MTC sódico foi realizada por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC). Para análise quantitativa, foram validados os métodos por espectrofotometria na região do UV, CLAE e EC. A validação foi efetuada de acordo com as guias de validação disponíveis na literatura. No estudo preliminar de estabilidade térmica utilizaram-se amostras de comprimidos revestidos submetidos à temperatura de 60° C por 35 dias. A fotoestabilidade foi realizada em câmara de luz ultravioleta de 352 nm, por um período de 72 horas. Estas amostras foram analisadas por CLAE para determinação de MTC sódico e seus produtos de degradação. Os métodos qualitativos foram efetivos para identificação do MTC sódico. Os métodos quantitativos propostos foram validados de acordo com os parâmetros analíticos preconizados, podendo ser perfeitamente intercambiáveis. O estudo preliminar de estabilidade térmica não apresentou degradação da amostra nas condições de análise empregadas. O estudo de fotoestabilidade apresentou degradação intensa nas condições testadas. / The sodium montelukast is a selective leukotriene receptor antagonist used for the treatment of asthma, available in Brazil as a coated tablets, cheweble tablets and oral granules named Singulair®. Even though, it is widely commercialized, there are few references related to the quality control methods of it pharmaceutical dosage form. The aim of this work was the development and validation of analytical methodology for the quality control of sodium montelukast in coated tablets, as well the preliminary thermical and photostability studies. The qualitative analysis was performed by thin layer chromatography, ultraviolet spectrophotometry, high performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE). For quantitative analysis, the methods of ultraviolet spectrophotometry, HPLC and CE were validated. The validation of the methods was performed according to the parameters of validation guidances available in the literature. The preliminary thermical studies were evaluated by exposing samples of coated tablets to temperatures of 60 °C for 35 days. The photostability was verified in an ultraviolet light chamber of 352 nm, during 72 hours. The sodium montelukast and their degradation products were determined in the samples by HPLC. The methods employed for the qualitative analysis demonstrated to be usefull for the sodium montelukast identification. The quantitative methods were validated in accordance to the analytic parameters related in the validation guides, allowing perfect interchanges. The thermical stability study had not presented sample degradation in the applied analysis conditions. The photostability study demonstrated an accentuated degradation in the described test conditions.

Ferro bisglicinado (Fe-bis-gli) é um aminoácido quelado, formado pela ligação de duas moléculas de glicina a uma molécula de ferro (II), utilizado para prevenção e tratamento da anemia ferropriva. Não há descrição de métodos analíticos em códigos oficiais para o controle de qualidade do ferro bisglicinado em formas farmacêuticas. É comercializado na forma de cápsulas, produzidas por farmácias magistrais e em forma oral líquida. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi a validação de métodos analíticos para o controle qualitativo e quantitativo do Febis- gli em cápsulas e forma oral líquida. A identificação e caracterização do fármaco foram realizadas através da determinação dos caracteres físicos, solubilidade, aquametria, espectrofotometria na região do infravermelho (IV), reações específicas e espectroscopia de Mössbauer. Para a determinação quantitativa foram validados métodos de espectrofotometria na região do visível (VIS), ordem-zero e primeira derivada (VIS-D¹), e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). A análise estatística demonstrou equivalência entre os métodos CLAE / VIS para a determinação do teor das cápsulas e entre os métodos CLAE / VIS-D¹ para a determinação do Fe-bis-gli na forma oral líquida. / Ferrous bisglicycinate (Fe-bis-gli) is an amino acid chelate which is formed by the binding of two molecules of glycine to one molecule of Fe(II), used for prevention and treatment of iron deficiency. There are no analytical methods in official codes for the quality control of Fe-bis-gli in pharmaceutical forms; however it is marketed in the form of capsules , produced by compounding pharmacies and as oral liquid form. The aim of this work was the validation of analytical methods for the qualitative and quantitative analysis of Fe-bis-gli capsules and oral liquid form. The identification and characterization of the drug were performed through the determination of physical characteristics, solubility, water, infrared (IR), specific reactions and Mössbauer spectroscopy. For the quantitative determination VIS spectrophotometry methods have been validated, zero-order and first derivative (VIS-D¹) and high performance liquid chromatography (HPLC). Statistical analysis showed that HPLC / VIS methods were equivalent to assay capsules and HPLC / VIS-D¹ methods were equivalent to assay Fe-bis-gli in oral liquid form.

A análise de fármacos e outras moléculas relacionadas em fluidos biológicos é essencial no âmbito farmacêutico. Atualmente, a demanda por análises rápidas e mais complexas impulsiona a química analítica para o desenvolvimento de soluções inovadoras. A cromatografia líquida multidimensional com acoplamento de colunas para injeção direta de fluidos biológicos tem ganhado atenção nos últimos anos. Ao mesmo tempo, o acoplamento entre cromatografia líquida e espectrometria de massas proporcionou marcante desenvolvimento científico na área biomédica e bioquímica. Esta tese apresenta os diversos estágios na redução da escala em sistemas de column switching utilizando colunas RAM, para a análise de fármacos em fluidos biológicos. Na escala convencional, com colunas de 4,6 mm de diâmetro interno, desenvolveu-se um sistema para a análise de fluoxetina em plasma. A metodologia desenvolvida foi adequadamente validada para aplicação na monitorização terapêutica, com tempo de análise de 20 minutos (incluído o preparo de amostras) e consumo de apenas 100 µL de amostra. Avaliou-se a escala microbore (2,1 mm), a qual apresentou excelente potencialidade para o acoplamento com a espectrometria de massas utilizando ionização por electrospray. Na primeira etapa em escala capilar, com colunas de 520 µm de diâmetro interno, desenvolveu-se um sistema para análise de fluoxetina em plasma. Esse sistema proporcionou análises em 25 minutos, também aplicáveis à monitorização terapêutica, consumindo poucos microlitros de amostra. Finalmente, foi desenvolvido um sistema de column switching capilar com colunas na ordem de 200 µm. Esse sistema foi acoplado à espectrometria de massas em tandem proporcionando, inovadoramente, análises altamente sensíveis e simultâneas, com baixo consumo de amostras. Um grupo de cinco antidepressivos e o albendazol, com seus produtos de biotransformação, tiveram suas análises validadas em menos de 8 minutos, consumindo menos de um microlitro de amostra. Esse sistema capilar contrasta com os sistemas convencionais comumente utilizados, os quais consomem entre centenas e milhares de vezes mais amostra para atingir a mesma detectabilidade. / Analysis of drugs and other related molecules in biofluids is essential in the pharmaceutical field. Nowadays, the development of innovative solutions in analytical chemistry has been pushed by the needs for speed and more complex analysis. Lately, multidimensional liquid chromatography using column switching for direct injection of biofluids has gained attention. At the same time, liquid chromatography hyphenated with mass spectrometry provided remarkable scientific development in biomedical and biochemical area. This thesis presents the scale reduction steps in RAM column switching, for drug analysis in biofluids. In the conventional scale, using 4.6 mm i.d. columns, a system was developed, providing fluoxetine analysis in plasma. The developed method resulted in a 20 min long run, including the sample preparation step, which consumed 100 µL of sample. The method was adequately validated, being applicable to therapeutic drug monitoring. The microbore scale (2.1 mm) was evaluated, presenting great potentiality for coupling with electrospray-mass spectrometry. In the first capillary scale step, using 520 µm columns, a system was developed for fluoxetine analysis. Fluoxetine analysis was achieved in 25 min, within the application range for therapeutic drug monitoring, and consuming few microliters of sample. Finally, a RAM capillary column switching system employing columns on the order of 200 µm was developed, in an innovative way. This system was coupled with a tandem mass spectrometer, rendering sensitive and simultaneous analysis with reduced sample volume. The analysis of one group containing five antidepressants, as well as the analysis of albendazol and its metabolites was validated. These analyses took only 8 minutes and consumed less than one microliter of sample. In contrast with conventional systems, this system consumes about hundreds or thousands times less sample, with the same detectability.

A duloxetina é um potente inibidor duplo da recaptação de serotonina e norepinefrina, disponível como enantiômero puro, sob a forma S-duloxetina e comercializado como pellets em cápsulas. O R enantiômero da duloxetina é também um inibidor da recaptação, no entanto, este é menos potente que seu isômero, sendo considerado como impureza enantiomérica. Este trabalho teve como objetivos o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos para o controle de qualidade da duloxetina e de sua respectiva impureza enantiomérica por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), e por eletroforese capilar (EC). A resolução dos enantiômeros da duloxetina foi realizada a partir da utilização de fase estacionária quiral, baseada celulose, por CLAE. A separação por EC foi desenvolvida a partir da utilização de hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) como seletor quiral. A validação dos métodos foi efetuada de acordo com os guias de validação disponíveis na literatura e os métodos propostos foram considerados específicos, lineares, precisos, exatos e robustos. A análise comparativa entre os métodos desenvolvidos demonstrou não haver diferença estatisticamente significativa na quantificação do enantiômero S-duloxetina. / Duloxetine is a double potent inhibitor of serotonin and norepinephrine reuptake, available as a pure enantiomer, in the S-duloxetine form and marketed as pellets into capsules. The R enantiomer of duloxetine is also an inhibitor of reuptake, however, less potent and being considered enantiomeric impurity. This work aimed the development and validation of analytical methods for quality control of duloxetine and its respective enantiomeric impurity by high performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE). The resolution of the enantiomers of duloxetine was performed with the use of chiral stationary phase, based on cellulose, by HPLC. The separation by CE was developed with the use of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) as chiral selector. The method validation was performed according to the guides available in the literature and the proposed methods were considered specific, linear, precise, accurate and robust. The comparative analysis between the methods developed showed no statistically significant difference in the quantification of S-duloxetine enantiomer.

A atorvastatina é um dos principais fármacos hipolipemiantes da classe das estatinas, sendo atualmente, prescrita mundialmente para a redução de doenças cardiovasculares. Trata-se de um potente inibidor da enzima HMG – CoA redutase, limitando a síntese de colesterol e triglicerídeos. Mesmo sendo comercializada há praticamente 15 anos, os comprimidos revestidos de atorvastatina não estão inclusos em nenhuma farmacopéia ou compendio oficial, tendo somente uma sugestão de condição para o teste de dissolução proposto pelo FDA. Com base na sua classificação biofarmacêutica e por se tratar de um fármaco muito pouco solúvel em água, a atorvastatina torna-se um possível candidato ao desenvolvimento de um método de dissolução baseado em uma correlação in vivo/in vitro. Deste modo, buscou-se desenvolver um método de dissolução associado a dados in vivo para comprimidos de atorvastatina. Avaliou-se a solubilidade do fármaco em diferentes meios, o tipo de aparato e a velocidade de agitação. As condições selecionadas foram: equipamento pá a 50 rpm e 900 mL do meio tampão fosfato de potássio pH 6,0. O método de dissolução foi validado utilizando CLAE e espectrofotometria no UV para quantificação do fármaco dissolvido. As condições de dissolução também foram avaliadas quanto ao seu poder discriminativo, empregando-se comprimidos de dois diferentes lotes pilotos de atorvastatina e do produto referência, apresentando resultado satisfatório. Foi necessário a utilização de um fator de escala de tempo, para associar os valores de fração absorvida e fração dissolvida do fármaco, podendo se construir, então, uma correlação in vivo/ in vitro nível A, com coeficiente de correlação de 0,9840 para o produto referência e 0,9845 para o piloto B. Sendo assim, o teste de dissolução proposto pode ser utilizado como método discriminativo de controle de qualidade para avaliar o perfil de dissolução da atorvastatina comprimido, bem como no desenvolvimento de novas formulações. / Atorvastatin is a major class of lipid-lowering drugs statins, being the most widely prescribed drug in the world to reduce cardiovascular disease. It is a potent inhibitor of HMG - CoA reductase limiting the synthesis of cholesterol and triglycerides. It was approved for use by FDA in 1996 and released in the Brazilian market in 1998. Although marketed for almost 15 years, atorvastatin coated tablet is not included in any compendium official or pharmacopoeia, with only, a condition described by the FDA for the dissolution test. Based on its biopharmaceutical classification and due the very slightly soluble drug in water, atorvastatin becomes a likely candidate for the development of a dissolution test based on in vivo in/vitro correlation. Thus, aimed to develop a dissolution method of atorvastatin tablets associated with in vivo data. The solubility of the drug in different media, the type of apparatus and stirring speed were evaluated. The conditions used were: Equipment paddle at 50 rpm and 900 ml of dissolution medium containing potassium phosphate buffer pH 6.0. The dissolution method was validated using HPLC and UV spectrophotometric for the quantification of the drug dissolved. The dissolution conditions were also evaluated for their discriminative power, using two different pilot batches of atorvastatin tablets and the reference product, presenting satisfactory results. It was necessary to use a scale factor of time, to associated the values of absorbed fraction and dissolved fraction of the drug, which can be built, a correlation in vivo/ in vitro level A, with a correlation coefficient of 0.9840 for the reference product and 0.9845 for the pilot B, respectively. Therefore, the dissolution test proposed can be used as method of discriminating the quality control, and in the development of the new formulations.

O produto seco por aspersão de Cecropia glazioui Sneth. (PCG) foi desenvolvido a partir da seleção de uma entre as diversas combinações de parâmetros de secagem. A matéria-prima vegetal foi caracterizada através da análise macro e microscópica. A avaliação química qualitativa foi realizada através de cromatografia em camada delgada (CCD) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Para a análise quantitativa por CLAE, foi desenvolvida e validada a metodologia de gradiente em fase reversa, utilizando como marcador a isovitexina, flavonóide relatado para a espécie. A droga seca moída foi analisada com relação ao seu comportamento frente às condições de armazenamento e carga microbiológica. Para a caracterização da solução extrativa aquosa foram empregadas as técnicas cromatográficas desenvolvidas para a matéria-prima vegetal, sendo validada a metodologia quantitativa por CLAE. Para a obtenção do PCG em torre de secagem por aspersão foram avaliados a influência do fluxo de alimentação, a temperatura de admissão do fluido de secagem, a temperatura de saída do produto, o rendimento da operação e a umidade residual do produto final. O PCG foi caracterizado qualitativamente através do perfil cromatográfico por CCD e CLAE, seguindo o protocolo desenvolvido nos passos anteriores, além da realização do controle microbiológico. Na CCD, foi constatada a similaridade dos perfis cromatográficos da solução extrativa e do PCG, indicando a estabilidade no ciclo de transformação. A análise microbiológica demonstrou que o produto apresenta boa qualidade microbiológica, estando de acordo com os limites preconizados. O método desenvolvido por CLAE demonstrou-se eficiente, apresentando boa resolução para o pico de interesse tanto na análise da matéria-prima vegetal como de produtos derivados. Esse método foi validado quanto à especificidade, à precisão, à linearidade, à exatidão e à robustez. Os parâmetros validados e o desempenho do sistema foram satisfatórios, indicando que o método é adequado para a análise qualitativa e quantitativa em todas as fases do processamento. / A Cecropia glazioui Sneth. Spray-dried extract (PCG) was developed taken into account the combination of several operational drying parameters so as analytical procedures suitability. The plant raw material was submitted to macro and microscopic analysis. The qualitative chemical evaluation was performed by thin layer chromatography (TLC) and high performance liquid chromatography (HPLC). For quantitative purpose a gradient reversed phase HPLC method was developed, using isovitexin, previously described for this plant, as chemical marker. The milled dry leaves were analyzed conceming for their storage behavior and microbiological status. The same chromatographic techniques (TLC and HPLC) used for plant raw material were used in order to evaluate the quality ofthe aqueous extractíve solution and PCG. Spray-drying parameters for the PCG development as feeding rate, drying fluid admission and emission temperature so as PCG drying yield and residual moisture were considered. The resulting PCG was characterized through TLC and HPLC, following the further improved methodologies. Comparative TLC analysis between plant raw material, aqueous extractive solution and PCG showed the maintenance of the same chromatographic profile, indicating the suitability of the selected technological steps. Microbiological analysis conformed the established official tests. The developed HPLC method demonstrated to be efficient, showing high resolution for the peak of interest of raw material, extractive solution and spray-dried extract. Validation techniques, regarding specificity, accuracy, linearity, precision and robustness, expressed the adequacy of the HPLC method for qualitative and quantitative purposes.

Este trabalho apresenta estudo sobre o voriconazol, antifúngico de amplo espectro liberado para tratamento de infecções fúngicas invasivas no ano de 2002, focado no controle de qualidade e estudo de estabilidade. Foram realizados testes, ainda não citados na literatura, que visaram à caracterização do fármaco tais como: espectrofotometria na região do infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e de carbono. Os seguintes métodos de análise quantitativa do fármaco em comprimidos foram desenvolvidos e validados: espectrofotometria na região do UV, cromatografia a líquido de alta eficiência e ensaio microbiológico - método de difusão em ágar. Todos os métodos foram avaliados frente aos parâmetros de linearidade, exatidão e precisão. A especificidade foi avaliada nos métodos de CLAE e UV, pela análise de placebo (CLAE e UV) e testes de degradação forçada (CLAE). A robustez foi avaliada no método de CLAE. Os resultados obtidos através destes métodos foram comparados estatisticamente por ANOVA, que indicou não haver diferenças estatisticamente significativas entre os mesmos; no entanto, os métodos por CLAE e ensaio microbiológico possibilitam a quantificação do voriconazol em amostras degradadas. Foram estudadas as estabilidades térmica, fotoquímica e química do voriconazol. Quimicamente, o fármaco é degradado intensamente em meio alcalino e em menor extensão em meios ácido, oxidante e neutro. Na temperatura testada (60 ºC), o voriconazol é estável em estado sólido e instável em solução metanólica (teor de 25% em 21 dias). O fármaco é instável às radiações UV-C, em maior grau, e UV-A (degradação menos intensa), tanto em solução quanto em estado sólido. Em ambas, a degradação é favorecida se o fármaco estiver em solução. Também foi estudada a estabilidade da formulação injetável, como produto reconstituído e em soluções para infusão. Verificou-se que o prazo de validade da solução reconstituída de 24 horas, proposto pelo laboratório produtor, pode ser estendido para oito dias. As soluções para infusão do voriconazol em cloreto de sódio 0,9% ou glicose 5%, preparadas em bolsas de PVC, devem ser administradas logo após sua preparação, se mantidas em temperatura ambiente. Mantidas sob refrigeração, são estáveis por 11 e nove dias, respectivamente. Isolou-se e identificou-se o produto de degradação majoritário observado durante os estudos de estabilidade, que corresponde a 1- (2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-etanona. Foi constatado que os produtos de degradação do voriconazol não apresentam atividade antifúngica; sendo assim, cuidados em relação à temperatura e luz devem ser tomados ao armazenar soluções do fármaco. / This study is focused on quality control and stability evaluation of voriconazole, a broad spectrum antifungal agent, approved for treatment of invasive fungal infections in 2002. The drug was characterized by tests as IV spectrophotometry, nuclear magnetic ressonance spectrometry of hydrogen and carbon, not refered until the moment. The following methods, applied to the assay of voriconazole in tablets were developed and validated: UV spectrophotometry, HPLC assay and microbiological assay, using the cylinder-plate method. All of them were evaluated in the following parameters: linearity, accuracy and precision. The specificity was evaluated in HPLC and UV assays, by analysis of excipients and/or degradated samples. The robustness was evaluated in the HPLC assay. The results obtained in the three methods were compared by ANOVA, which indicated that they are equivalent. However, only HPLC and microbiological assays could be used in the quantitation of voriconazole in degradated samples. The stability of voriconazole under temperature, radiation and different chemical mediums was evaluated. The drug is extensively degradated under alkaline medium, being degradated in less extension under acidic, neutral and oxidant mediums. Voriconazole is stable in the tested temperature (60 ºC) in solid state, but is unstable in solution (loss of 75%, in 21 days). The drug is unstable to UV-C and UV-A radiations, both in solution or in solid state, being the degradation on UV-C more intense. The degradation is higher if the drug is in solution. The stability of the injectable formulation was studied, as reconstituted product and infusion solutions in PVC bags. Voriconazole reconstituted product was stable for eight days, stored at 4-7 ºC. As infusion solution, in 0.9% sodium chloride or in 5% dextrose, stored at room temperature, the drug should be administered only just after preparation. Stored at 4-7 ºC, the infusion solutions were stable for 11 and 9 days, respectivelly. The main degradation product observed in the stability studies was isolated and identified. It corresponds to 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-1-ethanone. It was comproved that the voriconazole degradation xxx products don’t have antifungal activity. So, special care should be taken in relation to temperature and radiation, when solutions of voriconazole are stored.

O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos para determinação de cloridrato de tizanidina (TZ) matéria-prima e forma farmacêutica. Na fase de identificação, a matéria-prima (substância química de referência) foi analisada e caracterizada utilizando-se medidas físicas (ponto de fusão e solubilidade), espectrometria no infravermelho e por técnicas cromatográficas (cromatografia líquida de alta eficiência e cromatografia em camada delgada). Após foi desenvolvido e validado método analítico para o doseamento de cloridrato de tizanidina matéria-prima utilizando a titulação por volumetria em meio não-aquoso, que pode ser realizada em estabelecimentos de pequeno porte. No estágio posterior, para quantificação da forma farmacêutica utilizou-se desenhos experimentais (fatorial fracionado e desenhos de composto central). O método CLAE com detector Charged Aerosol Detection (CAD) foi validado e um produto de degradação foi obtido na condição de degradação de estresse oxidativo (H2O2 13%). Foi também quantificado o cloreto presente na molécula. Tanto a volumetria em meio não-aquoso com determinação do ponto final por indicador, quanto o método cromatográfico foram comparados com métodos descritos em compêndios oficiais e não demonstraram diferença significativa quando aplicados ao doseamento da matéria-prima e forma farmacêutica, respectivamente. / The aim of this work was the development and validation of analytical methods for determination of tizanidine hydrochloride (TZ) raw material and dosage form. In the identification phase, the raw material drug (chemical reference) was analyzed and characterized using physical measures (melting point and solubility), infrared spectrophotometry and chromatographic techniques (high performance liquid chromatography and thin layer chromatography). An analytical method for assay of tizanidine hydrochloride raw material was developed and validated by using volumetric titration in a non-aqueous liquid, which can be performed in small establishments. In a later stage, for the measurement of the dosage form an experimental design was used (fractional factorial and centered composite design. The HPLC method with charged aerosol detection (CAD) was validated and a degradation product was obtained under the oxidative stress condition (H2O2 13%). Chloride present in the molecule also was quantified. Both, the non-aqueous titration method with coloured indicator and the chromatographic one were compared to the methods described in official compendia and do not present significant difference when applied to the determination of the raw material and dosage form, respectively.

O doripenem é um antibiótico carbapenêmico de amplo espectro e aprovado pelo Food and Drug administration (FDA) em 2007. Devido a sua recente comercialização, não está presente em códigos oficiais. Desta forma, esta dissertação teve como objetivo validar um método analítico para quantificação do Doripenem utilizando a eletroforese capilar (EC) como ferramenta analítica alternativa à Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (CLAE), além de desenvolver métodos físico-químicos para caracterizar a matéria prima e estudar a cinética de degradação do fármaco frente à temperatura e radiação por luz UVC. Diante dos resultados obtidos, verificou-se que métodos de caracterização como a cromatografia em camada delgada, espectrofotometria de infravermelho e ultravioleta e espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear demonstraram ser satisfatórios para caracterização do fármaco, já os métodos como DSC e faixa de fusão não foram adequados. Para fins de comparação com a EC, realizou -se a covalidação do método de CLAE reportado na literatura, tendo sido obtido um fator de correlação de 0,9950, teor médio de I 00,09 % e recuperação de I OI , 19 %. Para o desenvolvimento do método por EC foi utilizado capilar de sílica fundida de 40 em efetivo com 50 11m de diâmetro interno, eletrólito tampão barato de sódio I 00 mM em pH 8,0, tensão aplicada de 15 kV a 25 ºC, comprimento de onda de 298 nm e, procainamida como padrão interno. O comprimento de onda 214 nm foi monitorado a presença de produtos de degradação. O método demonstrou ser específico, linear entre 25-250 11g/ml (r=0,9995) , preciso (I OI ,33 %), exato (I OI ,86 %) e robusto. Conforme os resultados obtidos, os métodos por CLAE e EC demonstraram ser intercambiáveis, contudo, a EC apresenta vantagens como menor tempo de análise e pequena quantidade de resíduo gerado. Para o estudo da cinética de degradação por EC e ensaio microbiológico (EM) , as condições verificadas foram temperatura (45 ºC, por 24 horas) e luz UVC (por 12 horas). O teor final de doripenem obtido pela EC foi de 70,74 e 64,18 % para temperatura e UVC, respectivamente. Já a potência verificada pelo ensaio microbiológico foi de 42,77 e 21 ,95 % para temperatura e UVC, respectivamente. / Doripenem is a carbapenemic antibiotic with a broad spectrum of action launched in 2005. Due to its recent commercialization, doripenem is not in official codes. So this dissertation aims to validate an analytical method to doripenem quantification using capillary electrophoresis (CE) as an alternative method to High Performance Liquid Chromatography (HPLC), besides to develop physic-chemical methods to characterize the material and to study the degradation kinetics of doripenem in UVC light and temperature (45 ºC). The characterization methods as thin layer chromatography, infrared and ultraviolet spectroscopy and spectroscopy Nuclear Magnetic Resonance proved to be satisfactory. Melting point range and DSC were not adequate to identify doripenem. To compare HPLC and EC, HPLC method was covalidate according literature. The method demonstrated a correlation factor 0.9950, average content 100.09 % and recovery 101.19 %. For the development of CE method was employed 40 em fused silica capillary in 50 11m inner, electrolyte 100 mM buffer sodium borate at pH 8.0, applied voltage 15 kV at 25 ºC, wavelength 298 nm, and procainamide as internai standard. The method demonstrated to be linear between 25-250 IJQ/ml (r=0.9995), precise (1 01.33 %), accurate (1 01.86 %) and robust. Based on these results, the HPLC and CE methods are interchangeable. However, EC presents advantages such as reduced analysis time and small residue generated. To kinetic degradation study by CE and microbiological assay (MS) conditions as temperature (45 ºC for 24 hours) and UVC light (12 hours) were tested. The final residual content for doripenem by EC was 70.74 % and 64.18 to UVC and temperature, respectively. The antimicrobial power checked by MS was 42.77 and 21 .95% for temperature and UVC, respectively.

Este trabalho apresenta estudo sobre o voriconazol, antifúngico de amplo espectro liberado para tratamento de infecções fúngicas invasivas no ano de 2002, focado no controle de qualidade e estudo de estabilidade. Foram realizados testes, ainda não citados na literatura, que visaram à caracterização do fármaco tais como: espectrofotometria na região do infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e de carbono. Os seguintes métodos de análise quantitativa do fármaco em comprimidos foram desenvolvidos e validados: espectrofotometria na região do UV, cromatografia a líquido de alta eficiência e ensaio microbiológico - método de difusão em ágar. Todos os métodos foram avaliados frente aos parâmetros de linearidade, exatidão e precisão. A especificidade foi avaliada nos métodos de CLAE e UV, pela análise de placebo (CLAE e UV) e testes de degradação forçada (CLAE). A robustez foi avaliada no método de CLAE. Os resultados obtidos através destes métodos foram comparados estatisticamente por ANOVA, que indicou não haver diferenças estatisticamente significativas entre os mesmos; no entanto, os métodos por CLAE e ensaio microbiológico possibilitam a quantificação do voriconazol em amostras degradadas. Foram estudadas as estabilidades térmica, fotoquímica e química do voriconazol. Quimicamente, o fármaco é degradado intensamente em meio alcalino e em menor extensão em meios ácido, oxidante e neutro. Na temperatura testada (60 ºC), o voriconazol é estável em estado sólido e instável em solução metanólica (teor de 25% em 21 dias). O fármaco é instável às radiações UV-C, em maior grau, e UV-A (degradação menos intensa), tanto em solução quanto em estado sólido. Em ambas, a degradação é favorecida se o fármaco estiver em solução. Também foi estudada a estabilidade da formulação injetável, como produto reconstituído e em soluções para infusão. Verificou-se que o prazo de validade da solução reconstituída de 24 horas, proposto pelo laboratório produtor, pode ser estendido para oito dias. As soluções para infusão do voriconazol em cloreto de sódio 0,9% ou glicose 5%, preparadas em bolsas de PVC, devem ser administradas logo após sua preparação, se mantidas em temperatura ambiente. Mantidas sob refrigeração, são estáveis por 11 e nove dias, respectivamente. Isolou-se e identificou-se o produto de degradação majoritário observado durante os estudos de estabilidade, que corresponde a 1- (2,4-difluorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-etanona. Foi constatado que os produtos de degradação do voriconazol não apresentam atividade antifúngica; sendo assim, cuidados em relação à temperatura e luz devem ser tomados ao armazenar soluções do fármaco. / This study is focused on quality control and stability evaluation of voriconazole, a broad spectrum antifungal agent, approved for treatment of invasive fungal infections in 2002. The drug was characterized by tests as IV spectrophotometry, nuclear magnetic ressonance spectrometry of hydrogen and carbon, not refered until the moment. The following methods, applied to the assay of voriconazole in tablets were developed and validated: UV spectrophotometry, HPLC assay and microbiological assay, using the cylinder-plate method. All of them were evaluated in the following parameters: linearity, accuracy and precision. The specificity was evaluated in HPLC and UV assays, by analysis of excipients and/or degradated samples. The robustness was evaluated in the HPLC assay. The results obtained in the three methods were compared by ANOVA, which indicated that they are equivalent. However, only HPLC and microbiological assays could be used in the quantitation of voriconazole in degradated samples. The stability of voriconazole under temperature, radiation and different chemical mediums was evaluated. The drug is extensively degradated under alkaline medium, being degradated in less extension under acidic, neutral and oxidant mediums. Voriconazole is stable in the tested temperature (60 ºC) in solid state, but is unstable in solution (loss of 75%, in 21 days). The drug is unstable to UV-C and UV-A radiations, both in solution or in solid state, being the degradation on UV-C more intense. The degradation is higher if the drug is in solution. The stability of the injectable formulation was studied, as reconstituted product and infusion solutions in PVC bags. Voriconazole reconstituted product was stable for eight days, stored at 4-7 ºC. As infusion solution, in 0.9% sodium chloride or in 5% dextrose, stored at room temperature, the drug should be administered only just after preparation. Stored at 4-7 ºC, the infusion solutions were stable for 11 and 9 days, respectivelly. The main degradation product observed in the stability studies was isolated and identified. It corresponds to 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)-1-ethanone. It was comproved that the voriconazole degradation xxx products don’t have antifungal activity. So, special care should be taken in relation to temperature and radiation, when solutions of voriconazole are stored.