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Background Aneurysmal subarachnoid hemorrhage can lead to multi-organ disturbances as a result of central and autonomic nervous system injuries. Alterations in the brain-body interface associated with this cerebrovascular disorder have significant impact on patient morbidity and mortality. Knowledge of the most pertinent brain-body associations, as well as demographic, systemic and neurological prognostic factors on hospital admission, along with their progression during hospitalization can assist the clinician and patient family in the process of treatment decision making. Objectives The goals of this dissertation are to: (1) synthesize and critically appraise the methodologic quality of existing studies that derive clinical predictor tools and clinical predictors used to determine outcome prognosis in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH), (2) synthesize and critically appraise the methodologic quality of existing studies that derive pathophysiologic mechanisms of brain-body associations in aneurysmal SAH, (3) provide new insights into the significance of brain-body associations that are essential in influencing outcome in aneurysmal SAH, and (4) create a decision making algorithm for aneurysmal SAH patients that is useful in bedside prognostication and clinical treatment decision making. Methods Existing prospective and retrospective cohort studies and randomized controlled trials were included in the systematic review investigating prognostic factors and clinical prediction tools associated with determining the neurologic outcome in adults patients with aneurysmal SAH. Existing prospective and retrospective cohorts were included in the systematic review investigating the pathophysiologic mechanisms of brain-body associations in patients with ruptured brain aneurysms. The multicenter Tirilazad database (3551 patients) was used to create the aneurysmal SAH prognostic model, in order to elucidate significant brain-body associations. Traditional binary logistic regression models were used. The classification and regression tree analysis technique is applied to the multicenter Tirilazad database in order to create a decision making algorithm. Results Systematic review of the literature confirmed the most frequently retained clinical outcome predictors, namely, age, neurological grade, aneurysm size and blood clot thickness. Systematic review of the literature clarified currently known pathophysiologic mechanisms of brain-body associations in aneurysmal SAH, specifically, sympathetic activation of the cardiopulmonary system with subsequent delayed activation of neuro-cardio-endocrinological responses as part of the secondary injury cascade in response to the primary ictus of aneurysmal SAH. Logistic regression models found the significance of hepatic disease and hypertension in development of brain edema, and the negative consequences of seizures in those with history of myocardial infarction and post admission fever worsening neurological outcome. A clinically useful classification and regression tree revealed prognostic subgroups with important explanatory nodes including neurological grade, age, post admission fever and post-admission stroke. Discussion This dissertation clarified existing information on clinical predictors and pathophysiologic mechanisms of brain-body associations in aneurysmal SAH. It also provides novel information on brain-body associations that are essential in influencing outcome in aneurysmal SAH patients despite scarce existing literature on such important relationships. A clinically useful classification and regression tree was generated to guide both bedside prognostication and clinical treatment decision making in aneurysmal SAH patients. / Thesis / Doctor of Philosophy (PhD)

Einleitung Die aneurysmale Subarachnoidalblutung und ihre Komplikationen stellen eine akut lebensbedrohliche Erkrankung dar. Aufgrund einer hohen Letalität und Morbidität sowie zahlreichen, nicht modifizierbaren Risikofaktoren und fehlenden eindeutigen Präventionsmaßnahmen bleibt diese Krankheit eines der aktuellen Themen der Neurochirurgie. Ziel Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Behandlungsergebnisse von Patienten mit aneurysmaler SAB im Klinikum Chemnitz mit aktuellen Literaturdaten. Material und Methode In dieser Arbeit wurden die Daten von insgesamt 200 Patienten mit aneurysmaler Subarachnoidalblutung retrospektiv zusammengefasst. Es wurde eine Populationsanalyse zusammen mit einer Analyse der Korrelationen zwischen verschiedenen Ausgangs- und Verlaufsparametern mit dem allgemeinen Outcome und der Mortalität durchgeführt. Zusätzlich erfolgte eine Follow-up-Analyse der Mortalität und Morbidität bei 108 Patienten. Im statistischen Modell wurden eine Uni- und Bivariatanalyse sowie binäre und multinomiale logistische Regression angewendet. Kaplan-Meier-Kurven in Verbindung mit Cox-Regressionsanalysen wurden zur Beurteilung der Mortalität eingesetzt. Die Ergebnisse wurden mit Literaturdaten verglichen. Das Votum der Ethikkommission der TU Dresden liegt vor (EK 181052014 vom 15.09.2014). Ergebnisse Von 200 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 52 J (20-82 J, Medianalter 51 ± 13,6 J) waren 69 Patienten männlich (34,5 %), 131 – weiblich (65,2 %). Das männlich : weiblich Verhältnis betrug 1:1,9. Der klinische Schweregrad der Patienten bei Aufnahme wurde durch die WFNS- und die HH-Skalen evaluiert. Zusätzlich wurden die BNI- und Fisher-Skalen zwecks Evaluation des radiologischen Schweregrades der aSAB eingesetzt. Die Patientendistribution anhand der WFNS-Skala war: WFNS °I – 42,0 %, WFNS °II – 10,0 %, WFNS °II – 16,5 %, WFNS °IV – 22,5%, WFNS °V – 9,0 %. Die Verteilung der Patienten durch die HH-Skala war vergleichbar. 14,5 % der Patienten hatten eine BNI 1, 41,5 % - BNI 2, 32,0 % – BNI 3, 10,5 % - BNI 4, 1,5 % - BNI 5 Blutung. Bei 5,5 % der Patienten lag eine Fisher 1, 10,5 %– Fisher 2, 28,0% - Fisher 3 und 56,0 % - Fisher 4 SAB vor. 77,5 % der Aneurysmata waren klein (<11mm), 18,5 % - groß (11-25mm), 4 % - Giant (>25mm). Die Aneurysmen war meist im Bereich der Acom (41,5 %) und MCA (36,5 %) lokalisiert. Insgesamt 94,5 % der Aneurysmen gehörten zur vorderen Zirkulation. Die primäre Mortalitätsrate betrug 14,5 %. 21,5% der Patienten hatten einen mRS von 0-1 bei Entlassung, 26,0 % - einen mRS 2-3, 38,0 % - einen mRS 4-5. Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 71,3 ± 43,2 Monate (Spannweite 2-168 Monate). Von den initial Überlebenden und im Follow-up eingeschlossenen Patienten sind 10,2 % im Verlauf verstorben. 48,1 % hatten einen mRS 0-1, 30,6% mRS 2-3, 11,1 % - mRS 4-5. Diskussion Das Outcome der Patienten mit einer aSAB trägt einen multifaktoriellen Charakter. Die wesentlichen Prädiktoren des Outcomes sind das Alter, der klinische und radiologische Schweregrad der Blutung, die Notwendigkeit der Versorgung eines posthämorrhagischen Hydrozephalus (temporäre und dauerhafte CSF-Ableitung), ein Vasospasmus, DIND und Entgleisun-gen im Serum-Natrium-Spiegel. Die Mortalitätsrate bei der primären Versorgung der Patienten mit einer aSAB in unserer Ko-horte ist um etwa 5 % niedriger als in der Literatur angegeben. Die Mortalitätsrate steigert sich allmählich während der ersten 3 Wochen. Sie wird im Wesentlichen vom Patientengeschlecht, dem klinischen und radiologischen Schweregrad der Blutung, der Notwendigkeit einer Akutversorgung eines aufgetretenen Hydrozephalus, einem Vasospasmus, Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel sowie der Notwendigkeit einer CSF-Dauerableitung beeinflusst. Die Notwendigkeit einer CSF-Außenableitung bei Aufnahme korreliert mit einem schlechten Zustand der Patienten bei Entlassung und im Follow-up. Der Vasospasmus ist ein unabhängiger Prädiktor eines primär schlechten Outcomes und einer hohen Mortalität, zeigt sich aber als nicht signifikanter Faktor im Langzeit-Follow-up. Die Shuntpflicht ist bei Patienten mit Elektrolytentgleisungen, beidseitigen EVDs und DIND 3-4fach erhöht, beeinflusst jedoch nur die primäre Morbidität/Mortalität. Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel zeigten sich als unabhängiger Prädiktor eines schlechten Outcomes und erhöhter Mortalität sowohl während des stationären Aufenthaltes, als auch im Langzeit-Follow-up. Die Notwendigkeit einer dekompressiven Kraniektomie wiederspiegelt sich in einem niedrigen BI der Patienten im primären Outcome und ist Prädiktor eines schlechten Outcomes und erhöhter Mortalität im Langzeit-Follow-up.

>Magister Scientiae - MSc / Aneurysmal Bone Cysts (ABC) and Solitary Bone Cysts (SBC), both non-epithelial cysts of the jaws are defined as benign lesions of an unclear aetiology. There is limited literature available on these two primary non-epithelial cysts of the jaws, especially in African populations. This retrospective study focused on the clinical and radiographic features, as well as management of the non-epithelial cysts of the jaws presenting at the University of the Western Cape Oral Health Centre from 1970-2018. The aim of this study was to describe the clinical and radiological features of non-epithelial cysts of the jaws that presented at the Departments of Maxillo-Facial and Oral Surgery and Diagnostics and Radiology at the University of the Western Cape Oral Health Centre as well as their management and recurrence patterns.

Aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) is a devastating disease with mean age of 59 years. SAH accounts for 5% of all stroke and more than one quarter of potential life years lost through stroke. With the advanced neurosurgical methods of today two thirds of the patients survive. We know, however, that various cognitive, psychiatric and physical impairments are common that affect quality of life, social life, and the ability to work in the aftermath of SAH. The overall aim constituting this PhD dissertation is to better understand some of the challenges often faced by those surviving SAH. Two SAH patient cohorts have been studied. The first followed 96 consecutively included patients during the first year after ictus. Spasticity and cognitive impairment was assessed after 6 months and the Swedish stroke register follow-up form was used to investigate family support and the use of medical and social services. Return to work was assessed at 12 months. The second cohort assessed attention deficits using the test of variables of attention (T.O.V.A.) at 7 months after ictus in 19 patients with moderate to good recovery. Spasticity was just as common in our SAH patients as after other stroke, though it was rarely treated pharmacologically. By assessing cognitive impairment at 6 months after ictus using the Montreal cognitive assessment, 68% of the patients could be correctly predicted as having returned/not returned to work at 12 months. Seventeen percent of the patients had not had a follow-up appointment 6 months after ictus. These patients were older, more often living alone, had a lower quality of life, more depressive symptoms and more cognitive impairment compared to those having had a follow-up appointment. Twenty percent had had a follow-up in primary care. Seventy-eight percent of those with moderate to severe disability were living in their own accommodations. Fifty-eight percent of the patients had attention deficits. Challenges after SAH were common and often dealt with in the home environment of the patients. The results of this thesis highlight the importance of assisting the patients and their relatives in their struggle back to life after SAH.

Le risque individuel de rupture des anévrismes cérébraux est un enjeu majeur dans la prise en charge clinique des anévrismes asymptomatiques. La rupture anévrismale se produit lorsque la contrainte intra-pariétale dépasse la contrainte à rupture du matériau composant la paroi. Notre étude a pour objectif d'être un pas vers une nouvelle mesure biomécanique du risque individuel de rupture des anévrismes cérébraux. Dans un premier temps, une étude expéri- mentale fut menée pour caractériser le comportement biomécanique de la paroi anévrismale sur 16 échantillons d'anévrismes prélevés chirurgicalement. L'expérimentation sur les échan tillons de poche anévrismale a permis de dégager trois grandes classes de tissus pour chaque sexe (homme et femme) : souple, rigide et intermédiaire. Il apparaît que tous les anévrismes non rompus appartiennent à la catégorie rigide ou intermédiaire et que tous les anévrismes rompus correspondent à la catégorie souple. Ceci permet de mettre en évidence une corrélation entre le risque de rupture et les propriétés du matériau composant la paroi anévrismale. Dans un deuxième temps, des simulations d'interaction fluide/structure (FSI) ont été réalisées pour comparer les déformations d'un anévrisme " patient spécifique " constitué d'un matériau dégradé et non dégradé. Les résultats montrent que les propriétés du matériaux ont un impact majeur sur l'ampleur de la variation de volume anévrismale diastolosystolique. Les changements en terme de variations de volume en fonction des caractéristiques du tissu sont potentiellement visualisables à l'aide de l'imagerie médicale. Une analyse des incertitudes des paramètres est aussi présentée et montre la robustesse des résultats aux incertitudes des données d'entrée. Il a ensuite été démontré sur 12 cas " patient-spécifique " d'anévrismes différents (forme, taille, localisation et conditions aux limites différentes) qu'il existe toujours une différence significative en terme de variation de volume au cours du cycle cardiaque entre un anévrisme dont la paroi est composé d'un matériau rigide et d'un matériau souple. Cette étude suggère donc que la variation de volume anévrismale pourrait être utilisée comme une base pour une évaluation individuelle du risque de rupture des anévrismes cérébraux. / The individual risk of rupture of cerebral aneurysm is a major stake in the clinical treatment. The aneurismal rupture occurs when the intra-parietal stress exceeds the rupture stress of the material of the aneurismal wall. The goal of our study is to be a step toward a new biomechanical measure of an individual risk of rupture of cerebral aneurysm. First, an experimental study was performed to characterize the biomechanical behavior of the aneurismal wall on 16 samples of aneurysms removed by neurosurgery. The experimentation on the samples allowed us to reach three main categories of tissues for each sex (female and male): soft, intermediate and stiff. All the unruptured aneurysms belong to the stiff category or the intermediate category and all the ruptured aneurysms belong to the soft category. This is allowed us to give prominence to the correlation between the risk of rupture and the properties of the material of the aneurismal wall. Then, Fluid/Structure interaction computations (FSI) were performed to compare the strain of a “patient-specific” aneurysm composed of a degraded and undegraded material. The results show that the properties of the material have a major impact on the scope of the aneurismal volume variation over the cardiac cycle. The volume variation changes depending on the properties of the tissue are potentially viewable by medical imaging. A study of the uncertainties of the parameters is also proposed and shows the robustness of the results. We also demonstrated on 12 cases of “patient-specific” aneurysms that a significant difference stiff exists in terms of volume variation over the cardiac cycle between an aneurysm composed of a stiff and a soft material. This study suggests that the aneurismal volume variation could be used as a basis for an evaluation of the individual risk of rupture of cerebral aneurysms.

La malformation anévrysmale de la veine de Galien (MAVG) est une malformation vasculaire cérébrale congénitale qui représente près d’un tiers des anomalies vasculaires pédiatriques. Au sein d’une cohorte de 51 patients atteints d’une MAVG, nous avons identifié 5 individus porteurs de mutations hétérozygotes pathogéniques d’EPHB4. Ces mutations incluent une mutation tronquante survenue de novo ainsi que des mutations d’épissage et faux-sens hétérozygotes délétères héritées d’un parent. L’invalidation d’EPHB4 chez les embryons de Danio rerio est à l’origine d’anomalies vasculaires cérébrales spécifiques impliquant la veine dorsale longitudinale, la veine orthologue médiane du prosencéphale (précurseur embryonnaire de la veine de Galien). La co-injection de l’ARNm tronqué a permis la restauration d’un phénotype sauvage démontrant que le phénotype vasculaire observé est la conséquence d’une perte de fonction d’EPHB4. L’ensemble de ces données indique qu’EPHB4 est un gène déterminant chez un sous-groupe de patients atteints d’une MAVG, comme chez Danio rerio. Les mutations perte de fonction d’EPHB4 sont à l’origine d’anomalies spécifiques du développement vasculaire cérébral. L’identification de mutations pathogéniques d’EPHB4 chez des patients présentant des malformations capillaires implique une surveillance attentive de la grossesse. Cette surveillance échographique renforcée pourrait permettre la détection précoce d’une MAVG et une prise en charge anténatale et néonatale optimale. / Vein of Galen aneurysmal malformation (VGAM) is one of the most common fetal brain vascular malformations. We conducted whole exome sequencing in 19 unrelated VGAM patients and subsequently screened candidate gene in a cohort of 32 additional patients. We found 5 affected individuals with heterozygous mutations in EPHB4 including de novo frameshift or inherited deleterious splice or missense mutations predicted to be pathogenic by in silico tools. Knockdown of EPHB4 in zebrafish embryos leads to specific anomalies of dorsal cranial vessels including dorsal longitudinal vein, the ortholog of the median prosencephalic vein, the embryonic precursor of the vein of Galen. This model allowed todemonstrate EPHB4 loss of function mutations in VGAM by the ability to rescue the brain vascular defect in knockdown zebrafish co-injected with wild type but not truncated EPHB4 mimicking the frameshift mutation. Our data showed that in both species, loss of function mutations of EPHB4 result in specific and similar brain vascular development anomaliesThe identification of EPHB4 pathogenic mutation in patients presenting capillary malformation or VGAM should lead to careful follow up of pregnancy of carriers for early detection of VGAM in order to propose optimal neonatal care. Endovascular embolization indeed greatly improved the prognosis of VGAM patients.

Einleitung Die aneurysmale Subarachnoidalblutung und ihre Komplikationen stellen eine akut lebensbedrohliche Erkrankung dar. Aufgrund einer hohen Letalität und Morbidität sowie zahlreichen, nicht modifizierbaren Risikofaktoren und fehlenden eindeutigen Präventionsmaßnahmen bleibt diese Krankheit eines der aktuellen Themen der Neurochirurgie. Ziel Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Behandlungsergebnisse von Patienten mit aneurysmaler SAB im Klinikum Chemnitz mit aktuellen Literaturdaten. Material und Methode In dieser Arbeit wurden die Daten von insgesamt 200 Patienten mit aneurysmaler Subarachnoidalblutung retrospektiv zusammengefasst. Es wurde eine Populationsanalyse zusammen mit einer Analyse der Korrelationen zwischen verschiedenen Ausgangs- und Verlaufsparametern mit dem allgemeinen Outcome und der Mortalität durchgeführt. Zusätzlich erfolgte eine Follow-up-Analyse der Mortalität und Morbidität bei 108 Patienten. Im statistischen Modell wurden eine Uni- und Bivariatanalyse sowie binäre und multinomiale logistische Regression angewendet. Kaplan-Meier-Kurven in Verbindung mit Cox-Regressionsanalysen wurden zur Beurteilung der Mortalität eingesetzt. Die Ergebnisse wurden mit Literaturdaten verglichen. Das Votum der Ethikkommission der TU Dresden liegt vor (EK 181052014 vom 15.09.2014). Ergebnisse Von 200 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 52 J (20-82 J, Medianalter 51 ± 13,6 J) waren 69 Patienten männlich (34,5 %), 131 – weiblich (65,2 %). Das männlich : weiblich Verhältnis betrug 1:1,9. Der klinische Schweregrad der Patienten bei Aufnahme wurde durch die WFNS- und die HH-Skalen evaluiert. Zusätzlich wurden die BNI- und Fisher-Skalen zwecks Evaluation des radiologischen Schweregrades der aSAB eingesetzt. Die Patientendistribution anhand der WFNS-Skala war: WFNS °I – 42,0 %, WFNS °II – 10,0 %, WFNS °II – 16,5 %, WFNS °IV – 22,5%, WFNS °V – 9,0 %. Die Verteilung der Patienten durch die HH-Skala war vergleichbar. 14,5 % der Patienten hatten eine BNI 1, 41,5 % - BNI 2, 32,0 % – BNI 3, 10,5 % - BNI 4, 1,5 % - BNI 5 Blutung. Bei 5,5 % der Patienten lag eine Fisher 1, 10,5 %– Fisher 2, 28,0% - Fisher 3 und 56,0 % - Fisher 4 SAB vor. 77,5 % der Aneurysmata waren klein (<11mm), 18,5 % - groß (11-25mm), 4 % - Giant (>25mm). Die Aneurysmen war meist im Bereich der Acom (41,5 %) und MCA (36,5 %) lokalisiert. Insgesamt 94,5 % der Aneurysmen gehörten zur vorderen Zirkulation. Die primäre Mortalitätsrate betrug 14,5 %. 21,5% der Patienten hatten einen mRS von 0-1 bei Entlassung, 26,0 % - einen mRS 2-3, 38,0 % - einen mRS 4-5. Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 71,3 ± 43,2 Monate (Spannweite 2-168 Monate). Von den initial Überlebenden und im Follow-up eingeschlossenen Patienten sind 10,2 % im Verlauf verstorben. 48,1 % hatten einen mRS 0-1, 30,6% mRS 2-3, 11,1 % - mRS 4-5. Diskussion Das Outcome der Patienten mit einer aSAB trägt einen multifaktoriellen Charakter. Die wesentlichen Prädiktoren des Outcomes sind das Alter, der klinische und radiologische Schweregrad der Blutung, die Notwendigkeit der Versorgung eines posthämorrhagischen Hydrozephalus (temporäre und dauerhafte CSF-Ableitung), ein Vasospasmus, DIND und Entgleisun-gen im Serum-Natrium-Spiegel. Die Mortalitätsrate bei der primären Versorgung der Patienten mit einer aSAB in unserer Ko-horte ist um etwa 5 % niedriger als in der Literatur angegeben. Die Mortalitätsrate steigert sich allmählich während der ersten 3 Wochen. Sie wird im Wesentlichen vom Patientengeschlecht, dem klinischen und radiologischen Schweregrad der Blutung, der Notwendigkeit einer Akutversorgung eines aufgetretenen Hydrozephalus, einem Vasospasmus, Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel sowie der Notwendigkeit einer CSF-Dauerableitung beeinflusst. Die Notwendigkeit einer CSF-Außenableitung bei Aufnahme korreliert mit einem schlechten Zustand der Patienten bei Entlassung und im Follow-up. Der Vasospasmus ist ein unabhängiger Prädiktor eines primär schlechten Outcomes und einer hohen Mortalität, zeigt sich aber als nicht signifikanter Faktor im Langzeit-Follow-up. Die Shuntpflicht ist bei Patienten mit Elektrolytentgleisungen, beidseitigen EVDs und DIND 3-4fach erhöht, beeinflusst jedoch nur die primäre Morbidität/Mortalität. Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel zeigten sich als unabhängiger Prädiktor eines schlechten Outcomes und erhöhter Mortalität sowohl während des stationären Aufenthaltes, als auch im Langzeit-Follow-up. Die Notwendigkeit einer dekompressiven Kraniektomie wiederspiegelt sich in einem niedrigen BI der Patienten im primären Outcome und ist Prädiktor eines schlechten Outcomes und erhöhter Mortalität im Langzeit-Follow-up.:Verzeichnis der Abkürzungen 5 Kapitel 1: Grundlagen 6 1.1. Einleitung 6 1.2. Definition und Epidemiologie 7 1.3. Ätiologie 8 1.4. Pathogenese 9 1.5. Klinische Manifestation 11 1.6. Diagnostik 13 1.7. Therapie des rupturierten Aneurysmas 15 1.8. Therapie der Komplikationen nach aneurysmaler Subarachnoidalblutung 17 Kapitel 2: Methodik 19 2.1. Allgemein 19 2.2. Patientengut, Aufnahmezustand und Aneurysmacharakterisierungen 20 2.3. Therapie und Krankheitsverlauf 21 2.4. Outcome 22 2.5. Evaluation des aktuellen Zustandes der Patienten 23 2.6. Datenschutz und Statistisches Modell 24 Kapitel 3: Ergebnisse 25 3.1. Populationsanalyse, Ein- und Ausschlusskriterien 25 3.2. Schwere der Subarachnoidalblutung 26 3.3. Charakteristika der rupturierten Aneurysmen 27 3.4. Primäres Outcome 29 3.5. Outcome im Langzeit-Follow-up 31 3.6. Mortalität 33 3.7. Therapiedauer, Hydrozephalus, Elektrolytentgleisungen 36 3.8. DIND und Vasospasmus 38 3.9. Therapieassoziierte Komplikationen und Folgeoperationen 39 Kapitel 4: Diskussion 40 4.1. Mortalität 40 4.2. Outcome 43 4.3. Versorgungspflichtiger Hydrozephalus und Outcome 44 4.4. Vasospasmus, DIND, Elektrolytentgleisungen und Outcome 45 4.5. Limitationen der Studie 47 4.6. Schlussfolgerungen 48 Zusammenfassung 49 Summary 52 Literaturverzeichnis 55 Anlage 1 64 Anlage 2 66 Anlage 3 67 Anlage 4 68 Anlage 5 69 Anhang 1: Mortalitätsdynamik während des stationären Aufenthaltes 72 Anhang 2: Mortalitätsdynamik im Follow-up 74 Anhang 3: Die Abhängigkeit des Outcomes von verschiedenen Faktoren 75 Danksagung 78