Orientador: Anselmo Gomes de Oliveira / Banca: Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito / Banca: Maria Vitória Lopes Badra Bentley / Banca: Marcos Antonio Corrêa / Banca: Marlus Chorilli / Resumo: O tratamento das infecções fúngicas sistêmicas impõe grandes dificuldades devido ao fato da terapia endovenosa requerer administração do fármaco solubilizado ou disperso em partículas de diminutas dimensões, além da necessidade de hospitalização. A anfotericina B (AmB) continua sendo um dos antibióticos mais efetivos para tais tratamentos, apesar de sua baixa solubilidade e graves efeitos colaterais. Considerando que microemulsões permitem contornar esses problemas e proporcionar administração oral do fármaco, essas formulações lipídicas contendo AmB estão sendo cada vez mais estudadas. Adicionalmente, a formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas (CDs) também tem sido promissora no desenvolvimento de novas formas farmacêuticas. Neste trabalho os parâmetros de formação de microemulsões (MEs) contendo fosfatidilcolina de soja (FS), Tween-20 (Tw) e oleato de sódio (OS) como tensoativos e colesterol (CHO) como fase oleosa e a formação de complexos de inclusão com diferentes derivados de CD e sua incorporação nas MEs foi estudado. Um diagrama de fases pseudoternário foi elaborado objetivando caracterizar MEs. O comportamento reológico e a estruturação interna foram empregadas para avaliação e ainda caracterização por espalhamento dinâmico de luz. Foi avaliado o efeito da proporção de tensoativo e óleo na determinação do diâmetro da fase interna nos sistemas com ou sem AmB, além da avaliação da contribuição da fase oleosa e do tensoativo na incorporação do fármaco nas MEs. Um diagrama de solubilidade de AmB em CDs foi desenvolvido e suas constantes de estabilidade determinadas. O preparo de ME contendo CDs em sua fase aquosa, parâmetros de incorporação de AmB e estudos de liberação foram realizados seguidos de análise termogravimétrica, difração de raios x (DRX) e ressonância magnética nuclear (RMN)... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The fungal infections treatment imposes many difficulties mainly because the intravenous therapy requires administration of solubilized or dispersed drug in particles of smaller dimension beyond the need for hospitalization. Despite its low solubility and serious adverse effects the amphotericin B (AmB) remains one of the most effective antibiotics to the treatment. Microemulsions allow circumvent these problems and provide oral administration. Therefore these lipid formulations containing AmB have been increasingly studied. Additionally, the formation of inclusion complexes with cyclodextrins (CDs) has also been promising in developing new dosage forms. In this work the formation parameters of microemulsions (MEs) containing soybean phosphatidylcholine (FS), Tween-20 (Tw) and sodium oleate (SO) as surfactant and cholesterol (CHO) as oil phase and the formation of inclusion complexes with different CDs derivatives and their incorporation into MEs were studied. The pseudo ternary phase diagram was built in order to characterize MEs. The rheological behavior and internal structure were evaluated and characterized by dynamic light scattering. The effect of the proportion of surfactant and oil phase in the diameter of the internal phase in systems with or without AmB was evaluated. Therefore the contribution of the oil phase and surfactant in the drug loading eficience was studied. The Solubility diagram of AmB in CDs was developed and its stability constants determined. The preparation of ME containing CDs in its aqueous phase, the incorporation AmB parameters and the release studies were performed followed by thermal analysis, x-ray (XRD) diffraction and nuclear magnetic resonance (NMR). The results reveal the MEs formation in regions containing up to 30% surfactant and about 11% of the oil phase. Under polarized light, the interest systems showed a dark background and lamellar structure... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Carlos Magno Castelo Branco Fortaleza / Banca: Lenice do Rosário de Souza / Banca: Sueli Aparecida Calvi / Banca: Rodrigo Nogueira Angerami / Banca: Mariangela Ribeiro Resende / Resumo: A Leishmaniose Visceral Americana (LVA) é uma doença de letalidade significativa e em disseminação no território brasileiro. É causada pela Leishmania infantum chagasi, parasita transmitido por artrópodes (Lutzomyia longipalpis) e tem como reservatórios cães e animais silvestres. Embora endêmica em zonas rurais das Regiões Nordeste, Norte e Centro-Oeste do País há várias décadas, a LVA tem emergido como doença urbana (muitas vezes epidêmica), em áreas anteriormente não afetadas. Nestas últimas, está o Estado de São Paulo, onde os primeiros casos autóctones foram detectados em 1999. As opções terapêuticas para LVA são escassas, e associadas a frequentes recidivas e eventos adversos. Há grande tradição em seu tratamento com antimoniais pentavalentes (mais especificamente o antimoniato de N-metil glucamina). Mais recentemente, as formulações de anfotericina B (deoxicolato e lipossomal), tem sido indicadas para quadros mais severos. No entanto, faltam ensaios clínicos que embasem essa superioridade no tratamento de LVA, e muitas das indicações são feitas por analogia com pesquisa realizada na Índia, África ou Europa. O estudo foi planejado para preencher esse hiato na pesquisa clínica relativa à LVA. Tratou-se de ensaio clínico aberto, multicêntrico, envolvendo instituições nos Estados do Pará, Maranhão e São Paulo. Foram incluídos pacientes com diagnóstico parasitológico de LVA que manifestaram aceite em participar por meio de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) aplicado aos próprios sujeitos ou aos seus representantes legais. Foram excluídos pacientes co-infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), portadores de neoplasia, usuários de imunossupressores, gestantes e aqueles para os quais os guias terapêuticos do Ministério da Saúde (MS), ou das Secretarias Estaduais da Saúde recomendavam o uso da anfotericina B - definição que abrangia aqueles sujeitos com ... / Abstract: American Visceral Leishmaniasis (AVL) is a disease that causes significant mortality. Since the past two decades it is disseminating widely in Brazil. Its etiologic agent is Leishmania infantum chagasi, a vector-borne parasite. Traditionally, AVL was regarded as an endemic disease in Northern and Northeastern States, but it has emerged in urban areas and in Southeastern States. In São Paulo State, autochtonous cases occur since 1999. Therapeutic options for AVL are scarce, and all leishmanicidal drugs are associated with failures, relapses and serious adverse events. Meglumine antominiate has been the first-line therapy in Brazil for many decades. Lately, amphotericin B deoxycholate or in liposomal formulation have been recommended for more severe cases. However, those data are extrapolated from studies conducted in India, Africa and Europe. The study was designed to fulfill this gap. It was a multicenter, randomized, open-label study that compare the efficacy and safety of three therapeutic options: meglumine antimoniate, amphotericin B deoxycholate and liposomal amphotericin B. Patients with parasitological confirmation of AVL were included. Those that were coinfected with HIV or who had immune-supressing conditions or pregnancy were excluded. We also excluded those for whom governmental guidelines recommended the use of amphotericin B. Patients were followed with physical examination and laboratory tests on days 0, 3 , 14, 30, 90 and 180. We included 59 subjects, 33 of whom completed follow-up (11 in each arm). Clinical response was similar for all groups. However, those receiving amphotericin were more likely to have early recovery of hemoglobin dosage and white cell counts, as well as serum albumin. There was a discrete tendency of better response with liposomal amphotericin. Nephrotoxicity was striking among those receiving amphotericin deoxycholate (42%), an incidence significantly higher than that observed with the other ... / Doutor

Introdução: O aumento do número de hospedeiros imunocomprometidos tem provocado um aumento substancial na incidência de infecções fúngicas. A criptococose é uma micose sistêmica observada frequentemente em pacientes com HIV/AIDS. O pilar fundamental do tratamento ainda é a anfotericina B deoxicolato, que está associada a nefrotoxicidade e outros efeitos adversos importantes, tais como anemia. A redução na nefrotoxicidade observada com as formulações lipídicas de anfotericina B, explicada pela distribuição mais lenta da droga nos tecidos, oferece uma boa solução para os problemas de toxicidade, entretanto seus custos são proibitivos. A infusão contínua de anfotericina B foi estudada e mostrou-se segura no tratamento da neutropenia febril associada a neoplasias hematológicas. Esta estratégia de tratamento pode ser uma alternativa promissora para o tratamento de infecções fúngicas como a criptococose. Nosso objetivo neste estudo é avaliar segurança e eficácia microbiológica da infusão contínua de anfotericina B deoxicolato no tratamento da meningoencefalite criptocócica. Métodos: Ensaio clínico aberto, prospectivo, não-comparativo, incluindo pacientes com meningoencefalite criptocócica e AIDS. Os pacientes receberam infusão contínua de anfotericina B deoxicolato (0,7 mg/kg/dia) e flucitosina por via oral (25mg/kg quatro vezes ao dia), durante 14 dias. Foi mensurada a atividade antifúngica utilizando culturas quantitativas do liquido cefalorraquidiano obtido por punção lombar no pré-tratamento, e dias 3, 7 e 14 de tratamento. Resultados: O estudo incluiu 10 pacientes. A mortalidade geral após 2 semanas de tratamento foi de 10 %. A análise micológica demonstrou uma redução progressiva nas unidades formadoras de colônias(UFC) no líquido cefalorraquidiano. Foi calculada a atividade antifúngica inicial utilizando o grau de redução nas contagens das unidades formadoras de colônias. Esta atividade foi de -0,37±0,05 log UFC/mL de líquor por dia. Embora dois pacientes tenham desenvolvido hipocalemia, a função glomerular foi preservada em todos os pacientes, com níveis de creatinina abaixo de 1,5mg/dl no fim do tratamento. Anemia ocorreu em 5 pacientes, e os níveis médios de hemoglobina decresceram de 11,49 para 7,92 g/dL. Conclusões: Os dados indicam que a infusão contínua parece ser segura e bem tolerada, mesmo com o aparecimento de anemia e hipocalemia em alguns pacientes. A atividade antifúngica foi comparável ao padrão de tratamento, com redução adequada da carga fúngica da doença. Nossos resultados confirmam que a infusão contínua reduz a nefrotoxicidade, mantendo a atividade antifúngica. Estudos maiores e comparativos com as formulações lipídicas de anfotericina B e até mesmo com novos antifúngicos, são necessários para avaliação mais aprofundada deste inovador regime de tratamento.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:08Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Os objetivos deste estudo sao: 1) Estudar e comparar a diversidade filogenetica de cepas de Fusarium spp isoladas de casos de ceratites infecciosas no Sul da Florida u Estados Unidos da America (EUA) por meio de identificacao por genotipagem e metodos microbiologicos de analise fenotipica; 2) Analisar as especies de Fusarium isoladas de ceratites no Sul da Florida u EUA identificadas por genotipagem, seus perfis de susceptibilidade in vitro a antifungicos, bem como os dados clinicos dos pacientes; 3) Estudar e comparar a diversidade filogenetica de cepas de Fusarium spp isoladas de casos de ceratites infecciosas no Brasil, identificadas por genotipagem e metodos microbiologicos de analise fenotipica, os resultados dos testes de susceptibilidade in vitro a antifungicos e os dados clinicos dos pacientes; 4) Comparacao dos dados de identificacao de cepas de Fusarium spp de portadores de ceratites infecciosas nos EUA e no Brasil, avaliando tambem a susceptibilidade a antifungicos e os dados clinicos dos pacientes estudados. Para a identificacao das cepas provenientes de casos de ceratite por Fusarium spp nos EUA e no Brasil, utilizou-se a analise de sequencia de DNA da regiao Internal Transcribed Spacer (ITS), assim como a classificacao morfologica pela microbiologia tradicional, com o estudo macro e microscopico das cepas. Testes por microdiluicao em caldo foram efetuados para obter-se os perfis de susceptibilidade in vitro das cepas estudadas aos antifungicos natamicina, anfotericina B e voriconazol. Os prontuarios dos respectivos pacientes foram analisados e suas caracteristicas clinicas comparadas aos dados de genotipagem e testes de susceptibilidade a antifungicos. Nos EUA 58 isolados de ceratites foram classificados por genotipagem em: Fusarium solani (75%), F. oxysporum (16%), F. incarnatum-equiseti (5%), F. dimerum (2%) e um Fusarium spp (2%) que nao foi classificado dentro de nenhum complexo de especies. Isolados de F. solani tiveram valores de MIC90 de voriconazol significativamente mais elevados do que os F. nao-solani (16 e 4ug/ml, respectivamente). Os pacientes com isolados de F. solani tambem exibiram um tempo para cura mais longo (65 vs 40 dias), uma pior acuidade visual final media (20/118 vs 20/36), e um maior necessidade de ceratoplastia terapeutica (7 vs 0 cirurgias), quando comparados aos que tiveram infeccoes causadas por F. nao-solani. O uso de lentes de contato foi o fator de risco mais frequente entre os pacientes deste estudo (66%). No Brasil os 41 isolados de ceratites foram classificados genotipicamente em: F. solani (88%), F. oxysporum (5%), F. dimerum (2%) e dois Fusarium spp (5%) que nao foram classificados dentro de nenhum complexo de especies. O atraso para o inicio do tratamento foi de 19 dias em media, e o tempo para a cura foi em media 107 dias. A acuidade visual final dos pacientes variou de 20/20 a percepcao de luz e foi em media 20/800 (LogMAR 1,6). A historia de trauma foi o fator de risco mais frequente, estando presente em 20 pacientes (50%). Ceratoplastia terapeutica foi necessaria em 22 pacientes (54%). A anfotericina B teve os menores valores de MIC90 (2ug/ml) tanto no Brasil como nos EUA. Voriconazol teve os maiores valores (16ug/ml) em ambos paises. Os isolados foram um pouco mais resistentes a natamicina no Brasil (8 vs 4 ug/ml nos EUA), e neste pais tambem houve uma associacao entre cepas com maior MIC para natamicina e maior necessidade de ceratoplastia terapeutica. Pela comparacao dos resultados de identificacao, susceptibilidade a antifungicos e dados clinicos, obtidos de casos de ceratites por Fusarium spp nos EUA e no Brasil, e possivel concluir-se que: as acuidades visuais inicial e final foram piores no Brasil; um maior numero de homens e trauma estavam presentes no estudo brasileiro ao inves de mulheres e uso de lentes de contato (LC) nos EUA; um maior numero de ceratoplastias terapeuticas foram necessarias no Brasil; e um maior tempo para o diagnostico e para a cura foram encontrados no Brasil / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Orientadora : Profª. Drª. Astrid Wiens Souza / Coorientador : Prof. Dr. Roberto Pontarolo / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 16/12/2016 / Inclui referências : f. [38-45;69-72;90-96;130-132] / Área de concentração: Insumos, medicamentos e correlatos / Resumo: A anfotericina B é um antifúngico de amplo espectro utilizado principalmente, no manejo de infecções fúngicas invasivas (IFI). Está disponível no mercado nas formulações convencional e lipídicas (lipossomal, dispersão coloidal e complexo lipídico). A formulação convencional apresenta valor de aquisição, atualmente, no Brasil, mil vezes inferior ao das formulações lipídicas, no entanto, também apresenta eventos adversos graves, dentre eles, a nefrotoxicidade, que pode levar o paciente a realização de diálise ou mesmo a óbito. Neste contexto, é importante utilizar ferramentas como as disponíveis na Avaliação de Tecnologias em Saúde, a fim de, estudar os riscos e benefícios destas tecnologias, considerando, tanto sua eficácia, segurança e tolerabilidade, quanto os custos envolvidos no tratamento e no manejo dos eventos adversos. Assim, os objetivos deste trabalho foram: avaliar e comparar evidências de eficácia, segurança e tolerabilidade das formulações de anfotericina B em pacientes com suspeita e/ou confirmação de IFI; realizar um levantamento das evidências de custo-efetividade, no uso de antifúngicos sistêmicos para o tratamento e/ou profilaxia em pacientes com suspeita ou confirmação de IFI; e, realizar uma análise de custo-efetividade das formulações de anfotericina B. Inicialmente foi realizada uma revisão sistemática (RS) de ensaios clínicos randomizados (ECR), nas bases de dados; Medline, Scielo, Scopus e Web of Science. Os estudos incluídos tiveram dados de eficácia (cura), segurança (eventos adversos e morte) e tolerabilidade (descontinuação) coletados, para posterior realização de análise estatística: meta-análise, pelo software Review Manager. Na sequência, foi realizada uma busca sistemática de estudos farmacoeconômicos em pacientes com IFI, utilizando as bases de dados: Medline, Scopus e Web of Science. Por fim, conduziu-se a realização do modelo de custo-efetividade, desenvolvido como árvore de decisão, utilizando o software TreeAge. Foram considerados, para a elaboração do modelo, os desfechos de cura, morte e nefrotoxicidade com posterior tratamento medicamentoso ou dialítico. Os parâmetros adotados na construção do modelo foram: perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS), custos diretos médicos, horizonte temporal de três e seis semanas, de acordo com o tempo máximo de utilização dos medicamentos prevista em bula. Na primeira RS foram encontrados 5682 ECR, dos quais, 25 contemplaram os critérios de inclusão (n = 2996). Os principais resultados evidenciam que as formulações de anfotericina B apresentam perfil de eficácia muito similar, no entanto, diferem estatisticamente no que concerne a segurança, sendo que, as formulações lipídicas apresentam menores taxas de eventos adversos, incluindo: nefrotoxicidade, febre, calafrios e vômito. Na RS acerca dos modelos farmacoeconômicos, pôde-se verificar que, não há na literatura nenhuma avaliação farmacoeconômica entre as formulações de anfotericina B entre si. Enfim, no modelo de custo-efetividade construído, a formulação convencional de anfotericina B se mostrou mais custo efetiva, seguido das formulações lipossomal e complexo lipídico, respectivamente. Por fim, sugere-se que, a qualidade de vida seja incorporada à presente análise farmacoeconômica, a fim de, avaliar mais profundamente as consequências dos eventos adversos, principalmente, nefrotoxicidade com tratamento dialítico, na vida dos pacientes. Palvras-chave: Anfotericina B. Nefrotoxicidade. Resivão-sistemática. Meta-análise. Custo-efetividade. / Abstract: Amphotericin B is a broad spectrum antifungal, used mainly, to treat invasive fungal infections (IFI). It's available in different formulations: conventional and lipid-based (liposomal, lipid complex and colloidal dispersion). Conventional formulation, in Brasil, costs one thousand more than the lipid-based ones, although, it also presents severe adverse events, like nephrotoxicity, an important adverse event which can lead patient to dialysis or even death. In this context, it's important to assess, though Healht Tecnology Assessment, the risks and benefits of these technologies, considering, as its efficacy, safety, tolerability, as the costs involved in the treatment and in the management of adverse events. Thus, the objectives of this study were: to value and to compare the evidences of efficacy, safety and tolerability of amphotericin B formulations, in patients with confirmed or suspect IFI; to conduct a survey of cost-effectiveness evidence on systemic antifungal used to treat or prevent IFI; and, to perform a cost-effectiveness analysis of amphotericin B formulations. First it was conducted the systematic review (SR) of randomized controlled trials (RCT), in the fallowing databases: Medline, Scielo, Scopus and Web of Science. Included studies had data on efficacy (cure), safety (adverse events) and tolerability (discontinuation) collected, for the statistical analysis conducted as meta-analysis in software Review Manager. In sequence it was done the systematic search of the pharmacoeconomic studies with patients with IFI, using the following databases: Medline, Scopus and Web of Science. Finally, the cost-effectiveness analysis was conducted. It was used the analytic-tree decision model performed using TreeAge software. The outcomes used to construct the model were: cure, death and nephrotoxicity with medical treatment or treatment with dialysis. It was considered, to perform this analysis, the perspective of the Brasilian Public Healht System, only direct medical costs and a time-horizon of three and six weeks, according to the drug leaflet. The first SR found 5682 RCT, which 25 fit the inclusion criteria (n=2.996). Main results show that the amphotericin B formulations presents similar efficacy profile, although they differ, statistically in safety. The lipid-based formulations presets less adverse events, such as: nephrotoxicity, fever, chills and vomiting. The SR about the pharmacoeconomic models, could show that there isn't, in the literature, a pharmacoeconomic evaluation among amphotericin B themselves. Lastly, the cost-effectiveness model showed that the conventional amphotericin B formulations is more cost-effective, followed by the liposomal and lipid complex formulations, respectively. Finally, we suggest that quality of life should be incorporated in this pharmacoeconomic analysis, in order to, assess, more deeply, the consequences of adverse events, mainly, nephrotoxicity, with consequent dialysis, in patient's life. Key-words: Amphoptericin B. Nephrotoxicity. Systematic-review. Meta-analysis. Cost-effectiveness.

Introdução: O aumento do número de hospedeiros imunocomprometidos tem provocado um aumento substancial na incidência de infecções fúngicas. A criptococose é uma micose sistêmica observada frequentemente em pacientes com HIV/AIDS. O pilar fundamental do tratamento ainda é a anfotericina B deoxicolato, que está associada a nefrotoxicidade e outros efeitos adversos importantes, tais como anemia. A redução na nefrotoxicidade observada com as formulações lipídicas de anfotericina B, explicada pela distribuição mais lenta da droga nos tecidos, oferece uma boa solução para os problemas de toxicidade, entretanto seus custos são proibitivos. A infusão contínua de anfotericina B foi estudada e mostrou-se segura no tratamento da neutropenia febril associada a neoplasias hematológicas. Esta estratégia de tratamento pode ser uma alternativa promissora para o tratamento de infecções fúngicas como a criptococose. Nosso objetivo neste estudo é avaliar segurança e eficácia microbiológica da infusão contínua de anfotericina B deoxicolato no tratamento da meningoencefalite criptocócica. Métodos: Ensaio clínico aberto, prospectivo, não-comparativo, incluindo pacientes com meningoencefalite criptocócica e AIDS. Os pacientes receberam infusão contínua de anfotericina B deoxicolato (0,7 mg/kg/dia) e flucitosina por via oral (25mg/kg quatro vezes ao dia), durante 14 dias. Foi mensurada a atividade antifúngica utilizando culturas quantitativas do liquido cefalorraquidiano obtido por punção lombar no pré-tratamento, e dias 3, 7 e 14 de tratamento. Resultados: O estudo incluiu 10 pacientes. A mortalidade geral após 2 semanas de tratamento foi de 10 %. A análise micológica demonstrou uma redução progressiva nas unidades formadoras de colônias(UFC) no líquido cefalorraquidiano. Foi calculada a atividade antifúngica inicial utilizando o grau de redução nas contagens das unidades formadoras de colônias. Esta atividade foi de -0,37±0,05 log UFC/mL de líquor por dia. Embora dois pacientes tenham desenvolvido hipocalemia, a função glomerular foi preservada em todos os pacientes, com níveis de creatinina abaixo de 1,5mg/dl no fim do tratamento. Anemia ocorreu em 5 pacientes, e os níveis médios de hemoglobina decresceram de 11,49 para 7,92 g/dL. Conclusões: Os dados indicam que a infusão contínua parece ser segura e bem tolerada, mesmo com o aparecimento de anemia e hipocalemia em alguns pacientes. A atividade antifúngica foi comparável ao padrão de tratamento, com redução adequada da carga fúngica da doença. Nossos resultados confirmam que a infusão contínua reduz a nefrotoxicidade, mantendo a atividade antifúngica. Estudos maiores e comparativos com as formulações lipídicas de anfotericina B e até mesmo com novos antifúngicos, são necessários para avaliação mais aprofundada deste inovador regime de tratamento.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:24:11Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-08-03Bitstream added on 2014-06-13T20:48:29Z : No. of bitstreams: 1 franzini_cm_me_arafcf.pdf: 1232208 bytes, checksum: d972d0938f33ec34d5b67691a2669a0a (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O objetivo esse trabalho foi o desenvolvimento de sistemas microemulsionados ou subemulsionados estabilizados por fosfatidilcolina de soja (FS) associada à tensoativos hidrofílicos para veiculação de AmB. Foi avaliada a utilização de pluronic (PLU) como co-tensoativo e observou-se o predomínio de sistemas mais viscosos. O estudo do comportamento reológico das MEs, mostrou que todas as amostras apresentaram comportamento Newtoniano, mantendo a viscosidade constante independente da velocidade de deformação. Os estados de agregação da AmB foram avaliados através de seus espectros de absorção relativos às diferentes concentrações, inclusão em ciclodextrinas e incorporação no sistema microemulsionado selecionado. Foi verificada uma modificação relativa na proporção de monômeros do fármaco. A técnica de nefelometria foi realizada e indicou aumento no tamanho das gotículas da ME com o aumento da concentração da AmB. Verificou-se que a incorporação de AmB nos sistemas desenvolvidos é dependente da proporção relativa da fase interna oleosa. A liberação de AmB, in vitro, é mais prolongada à medida que aumenta a proporção de fase interna oleosa. Os sistemas microemulsionados e subemulsionados mostraram-se eficazes na veiculação de AmB apresentando-se como sistema reservatório facilitando a liberação prolongada. / The objective of this work was the development of subemulsified and microemulsified systems stabilized by soya phosphatidylcholine (FS) and/or FS associated to hydrophylic surfactants to AmB veiculation. It was evaluated the use of pluronic (PLU) as co-surfactant and it was observed the predominancy of the more viscose systems. The study of the rheological behavior of MEs verified that all the samples have presented Newtonian behavior, maintaining the viscosity constant independent of the deformation speed. The states of aggregation of the AmB have been evaluated through its relative absorption specters to the different concentrations, inclusion in cyclodextrins and incorporation in the selected microemulsion system. A relative modification in the proportion of monomers of the drug was verified. The Nefelometry technique was performed and showed increase in the droplets size of the ME with increase to the AmB concentration. It was verified that the AmB incorporation in the developed systems is dependent on the oil phase. The in vitro release of AmB is more prolonged as long as the internal oil phase increases. The microemulsified and subemulsified systems appear as more effective in the AmB veiculation presenting themselves as reservatory system, facilitating the prolonged release.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:14:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AndrezaRVM_DISSERT_PARCIAL.pdf: 1103898 bytes, checksum: b120e6f51db0fcb24336192feba54fb0 (MD5) Previous issue date: 2013-06-28 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico / 2018-01-01 / Microemuls?es (MEs) s?o sistemas de libera??o de f?rmacos termodinamicamente est?veis. Contudo, devido ao elevado conte?do de ?gua, estes sistemas s?o pass?veis a estresses microbiol?gicos. No entanto, o uso da t?cnica de liofiliza??o vem possibilitando o aumento na estabilidade dos sistemas carreadores, a partir da remo??o da ?gua de amostras, atrav?s do processo de sublima??o. A qualidade do produto final pode ser influenciada por v?rios fatores, que atrav?s do uso do planejamento experimental fatorial (PEF) possibilita a escolha das condi??es ideais para a liofiliza??o da MEs. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um sistema microemulsionado liofilizado contendo Anfotericina B (AmB), como f?rmaco modelo, utilizando a t?cnica de PEF. As MEs foram produzidas a partir da mistura adequada de tamp?o fosfato pH 7.4, Tween 80?, Lipoid S100? e Mygliol 812?, usando agita??o magn?tica, sonica??o e banho de ultrassom. Diferentes crioprotetores foram adicionados ?s MEs e realizado um estudo do PEF completo 23 com tr?s pontos centrais, no qual o tamanho da got?cula foi a vari?vel dependente e a concentra??o do crioprotetor, a temperatura de congelamento e o tempo de liofiliza??o foram as vari?veis independentes. Ap?s an?lise estat?stica das melhores condi??es para forma??o da formula??o liofilizada, a AmB foi incorporada ? ME e realizados testes de caracteriza??o f?sico-qu?micos e doseamento do f?rmaco antes e ap?s o processo de liofiliza??o. A an?lise dos resultados mostrou que os crioprotetores maltose e lactose obtiveram sucesso no processo de liofiliza??o da ME. Adicionalmente, observou-se que MEs com menores tamanhos de got?culas foram obtidos quando utilizado maltose como crioprotetor na concentra??o de 5 %, com congelamento a - 80 ?C e por um per?odo de liofiliza??o de 24 h. Bem como, foi observado que na ME contendo AmB n?o teve mudan?as significativas quanto ao conte?do do f?rmaco, quando comparado o produto antes e ap?s o processo de liofiliza??o. Portanto, a ME contendo 5% de maltose ? uma formula??o adequada para incorpora??o de f?rmacos e para liofiliza??o, de acordo com os par?metros adequados. Desta forma, a ME, em sua forma liofilizada, pode manter a estabilidade do sistema perante os danos que poderiam ser causados pela quantidade de ?gua

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:14:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ScheylaDVSS_DISSERT_PARCIAL.pdf: 325292 bytes, checksum: d77cfc7ec5ef4ed9f35f810f9fbc612c (MD5) Previous issue date: 2013-06-28 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / 2020-01-01 / O aquecimento moderado (70?C por 20 min) de solu??es micelares de Anfotericina B (AmB) gera um rearranjo molecular que apresenta diminui??o significativa na sua toxicidade sem comprometer sua atividade. O objetivo desse trabalho foi avaliar aspectos f?sico-qu?micos e farmacol?gicos das solu??es micelares de Anfotericina B n?o-aquecida (AmB-M) e aquecida (AmB-A) antes e ap?s o congelamento e posterior liofiliza??o. Para isso foram feitas avalia??es antes e depois do congelamento e secagem. As amostras foram analisadas nas seguintes concentra??es: 50 mg.L-1, 5 mg.L-1, 0,5 mg.L-1 e 0,05 mg.L-1. O teste de libera??o de pot?ssio e hemoglobina de eritr?citos foi realizado para avaliar a toxicidade aguda e cr?nica, respectivamente. A efic?cia das solu??es foi analisada por meio da libera??o de pot?ssio e do teste da concentra??o inibit?ria m?nima em uma cepa de Candida albicans. Ap?s o aquecimento, foi observada uma turva??o caracter?stica do rearranjo estrutural molecular da AmB aquecida. Adicionalmente, a AmB-A apresentou deslocamento no comprimento m?ximo de absor??o de 327 nm para 323 nm. Essas caracter?sticas se mantiveram ap?s a liofiliza??o, evidenciando estabilidade f?sico-qu?mica dessa nova forma estrutural micelar. Com rela??o ? toxicidade, a AmB-M produziu significativamente maior valor de libera??o de hemoglobina que a forma aquecida. Esses resultados foram observados independentes do tipo de amostra (antes e depois da liofiliza??o). Por?m, n?o houve diferen?a entre AmB-M e AmB-A quanto ? atividade antif?ngica. Portanto, foi demonstrado que a liofiliza??o n?o mudou o comportamento da forma aquecida da AmB comprovando sua viabilidade para ser liofilizada e produzida em escala industrial

Introdução: O aumento do número de hospedeiros imunocomprometidos tem provocado um aumento substancial na incidência de infecções fúngicas. A criptococose é uma micose sistêmica observada frequentemente em pacientes com HIV/AIDS. O pilar fundamental do tratamento ainda é a anfotericina B deoxicolato, que está associada a nefrotoxicidade e outros efeitos adversos importantes, tais como anemia. A redução na nefrotoxicidade observada com as formulações lipídicas de anfotericina B, explicada pela distribuição mais lenta da droga nos tecidos, oferece uma boa solução para os problemas de toxicidade, entretanto seus custos são proibitivos. A infusão contínua de anfotericina B foi estudada e mostrou-se segura no tratamento da neutropenia febril associada a neoplasias hematológicas. Esta estratégia de tratamento pode ser uma alternativa promissora para o tratamento de infecções fúngicas como a criptococose. Nosso objetivo neste estudo é avaliar segurança e eficácia microbiológica da infusão contínua de anfotericina B deoxicolato no tratamento da meningoencefalite criptocócica. Métodos: Ensaio clínico aberto, prospectivo, não-comparativo, incluindo pacientes com meningoencefalite criptocócica e AIDS. Os pacientes receberam infusão contínua de anfotericina B deoxicolato (0,7 mg/kg/dia) e flucitosina por via oral (25mg/kg quatro vezes ao dia), durante 14 dias. Foi mensurada a atividade antifúngica utilizando culturas quantitativas do liquido cefalorraquidiano obtido por punção lombar no pré-tratamento, e dias 3, 7 e 14 de tratamento. Resultados: O estudo incluiu 10 pacientes. A mortalidade geral após 2 semanas de tratamento foi de 10 %. A análise micológica demonstrou uma redução progressiva nas unidades formadoras de colônias(UFC) no líquido cefalorraquidiano. Foi calculada a atividade antifúngica inicial utilizando o grau de redução nas contagens das unidades formadoras de colônias. Esta atividade foi de -0,37±0,05 log UFC/mL de líquor por dia. Embora dois pacientes tenham desenvolvido hipocalemia, a função glomerular foi preservada em todos os pacientes, com níveis de creatinina abaixo de 1,5mg/dl no fim do tratamento. Anemia ocorreu em 5 pacientes, e os níveis médios de hemoglobina decresceram de 11,49 para 7,92 g/dL. Conclusões: Os dados indicam que a infusão contínua parece ser segura e bem tolerada, mesmo com o aparecimento de anemia e hipocalemia em alguns pacientes. A atividade antifúngica foi comparável ao padrão de tratamento, com redução adequada da carga fúngica da doença. Nossos resultados confirmam que a infusão contínua reduz a nefrotoxicidade, mantendo a atividade antifúngica. Estudos maiores e comparativos com as formulações lipídicas de anfotericina B e até mesmo com novos antifúngicos, são necessários para avaliação mais aprofundada deste inovador regime de tratamento.