The angiotensin II (Ang II) type 1 receptor (AT1R) is involved in the regulation of blood pressure (through vasoconstriction) and water and ion homeostasis (mediated by interaction with the endogenous agonist). AT1R can also be activated by auto-antibodies (AT1R-Abs), which are associated with manifold diseases, such as obliterative vasculopathy, preeclampsia and systemic sclerosis. Knowledge of the molecular mechanisms related to AT1R-Abs binding and associated signaling cascade (dys-)regulation remains fragmentary. The goal of this study was, therefore, to investigate details of the effects of AT1R-Abs on G-protein signaling and subsequent cell proliferation, as well as the putative contribution of the three extracellular receptor loops (ELs) to Abs-AT1R signaling. AT1R-Abs induced nuclear factor of activated T-cells (NFAT) signaling, which reflects Gq/11 and Gi activation. The impact on cell proliferation was tested in different cell systems, as well as activation-triggered receptor internalization. Blockwise alanine substitutions were designed to potentially investigate the role of ELs in AT1R-Abs-mediated effects. First, we demonstrate that Ang II-mediated internalization of AT1R is impeded by binding of AT1R-Abs. Secondly, exclusive AT1RAbs- induced Gq/11 activation is most significant for NFAT stimulation and mediates cell proliferation. Interestingly, our studies also reveal that ligand-independent, baseline AT1R activation of Gi signaling has, in turn, a negative effect on cell proliferation. Indeed, inhibition of Gi basal activity potentiates proliferation triggered by AT1R-Abs. Finally, although AT1R containing EL1 and EL3 blockwise alanine mutations were not expressed on the human embryonic kidney293T (HEK293T) cell surface, we at least confirmed that parts of EL2 are involved in interactions between AT1R and Abs. This current study thus provides extended insights into the molecular action of AT1R-Abs and associated mechanisms of interrelated pathogenesis.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-03-24T14:56:20Z No. of bitstreams: 1 josemarcosgirardi.pdf: 1287766 bytes, checksum: 075ed2df1583d07329df989c3ebc4738 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-03-27T17:36:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 josemarcosgirardi.pdf: 1287766 bytes, checksum: 075ed2df1583d07329df989c3ebc4738 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-27T17:36:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 josemarcosgirardi.pdf: 1287766 bytes, checksum: 075ed2df1583d07329df989c3ebc4738 (MD5) Previous issue date: 2011-06-09 / Alterações no remodelamento miocárdico, vascular, inflamatório, proteinúria e inflamação glomerular em ratos deficientes de óxido nítrico (NO), tratados com olmesartana medoxomila (OLM) e/ou rosuvastatina cálcica (ROS) foram estudadas após 28 dias com o objetivo de avaliar o impacto destes fármacos. Veículo (G1), Lnitro-arginina-metil-éster (L-NAME) 30mg/kg/dia (G2), OLM 5mg/kg/dia (G3), ROS 20mg/kg/dia (G4), OLM 0,5mg/kg/dia (G5), ROS 2mg/kg/dia (G6), OLM 0,5+ROS 2mg/kg/dia (G7), OLM 5+ROS 20mg/kg/dia (G8) administrados oralmente a ratos Wistar. Pressão sistólica (PS) mensurada semanalmente. Análises hematológica, bioquímica {colesterol total (CT), triglicérides (Tg), aminotransferases (AMT), fosfatase alcalina (FA), creatinina (Cr), nitrito/nitrato (NOx), Interleucina-6 (IL-6), Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-α)}, urinária: {relação albumina/creatinina (RACU)}. Cortes de ventrículo esquerdo, aorta, rins (hematoxilina/eosina e Masson), analisados morfometricamente: análise transversa de cardiomiócitos (ATC), relação média e íntima sobre o lúmen arterial (MILA), fibrose perivascular de arteríolas intramiocárdicas (FPAI). Macrófagos glomerulares (MG) analisados por imunohistoquímica. L-NAME elevou a PS, ATC, MILA, FPVAI, IL-6, MG (p < 0,0001), TNFα, RACU, reduziu NOx (p < 0,01). OLM reduziu PS (p < 0,001), TNF-α (p < 0,05), IL6, ATC, MILA, FPVAIM (p < 0,0001), MG (p < 0,01), RACU (G3) (p < 0,05). ROS elevou NOx (G6), reduziu TNF-α, RACU (G4) (p< 0,05), IL-6, ATC, MILA (G4), FPAI (p < 0,0001), MG (p < 0,001). ROS potencializou efeito de OLM sobre a RACU. OLM e ROS exercem efeitos benéficos no remodelamento miocárdico, vascular, inflamatório e renal em ratos deficientes de NO. Efeitos pleiotrópicos de ROS independentes da PS e CT, mediados por suas propriedades antioxidantes / Changes in myocardial remodeling, vascular inflammation, proteinuria, and glomerular inflammation in nitric oxide (NO)-deficient rats, treated with olmesartan medoxomil (OLM) and / or rosuvastatin calcium (ROS) were studied after 28 days in order to assess the impact of these drugs. Vehicle (G1), nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) 30mg/kg/dia (G2), OLM 5mg/kg/day (G3), ROS 20mg/kg/day (G4), OLM 0,5mg/kg/day (G5), ROS 2mg/kg/day (G6), OLM 0.5+ROS 2mg/kg/day (G7), OLM 5+ROS 20mg/kg/day (G8) orally administered to Wistar rats. Systolic pressure (SBP) measured weekly. Haematological, biochemical {total cholesterol (TC), triglycerides (Tg), aminotransferase (AMT), alkaline phosphatase (ALP), creatinine (Cr), nitrite / nitrate (NOx), Interleukin-6 (IL-6), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNFα)}, urinary {albumin / creatinine ratio (UACR)}. Cuts from the left ventricle, aorta, kidneys (hematoxylin / eosin and Masson) were morphometrically analyzed: crosssectional area of cardiomyocytes (Acmy), intima-media thickness on the arterial lumen (IMT), perivascular fibrosis of intramyocardial arterioles ratio (PFR). Glomerular macrophages (GM) were analyzed by immunohistochemistry. L-NAME increased the SBP, Acmy, IMT, PFR, IL-6, GM (p <0.0001), TNF-α, UACR reduced NOx (p <0.01). OLM reduced SBP (p <0.001), TNF-α (p <0.05), IL-6, Acmy, IMT, PFR (p <0.0001), GM (p <0.01), UACR (G3) (p <0.05). ROS increased NOx (G6), reduced TNF-α, UACR (G4) (p <0.05), IL-6, Acmy, IMT (G4), PFR (p <0.0001), GM (p <0.001). ROS potentiated the effect of OLM on UACR. OLM and ROS exert beneficial effects on myocardial, vascular, inflammatory and renal remodeling in nitric oxide deficient rats. The pleiotropic effects of ROS were independent of SBP and TC, mediated by its antioxidant properties.

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque soutenue la plus fréquente et elle peut mener à des conséquences médicales sévères, comme les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Des remodelages électrophysiologiques, c’est-à-dire dans les courants ioniques, ainsi que des remodelages structurels, comme l’hypertrophie et la fibrose, ont été associés avec la fibrillation auriculaire. Ces remodelages peuvent affecter la conduction auriculaire, augmentant les risques de fibrillation auriculaire. Plusieurs facteurs de risque ont été associés avec la fibrillation auriculaire, parmi ceux-ci, on compte les niveaux élevés d’angiotensine II. L’angiotensine II est l’effecteur principal du système rénine-angiotensine (SRA) et ses effets néfastes sont médiés par le récepteur de type I à l’angiotensine II (AT1R). La suractivation du SRA, par l’action d’AT1R peut entraîner, entre autres, l’hypertension, l’insuffisance cardiaque, ainsi que des arythmies, comme la fibrillation auriculaire. Cependant, les mécanismes par lesquelles l’angiotensine II affectent directement le cœur et prédispose à la fibrillation auriculaire sont encore peu connus. L’objectif de ce projet de recherche consiste à étudier les remodelages électriques et structurels chez des souris transgéniques surexprimant le récepteur AT1 de manière cardiomyocyte-spécifique. Ces souris, nommées souris AT1R, permettent de voir l’effet de la suractivation du SRA uniquement au niveau cardiaque, sans modification hémodynamique. Les souris AT1R ont été utilisés à deux âges afin de distinguer les effets directs d’AT1R sur l’électrophysiologie auriculaire (50 jours), de ceux induit par la présence de remodelage structurel (6 mois). Ceci a été validé par la quantification de la fibrose auriculaire par marquage histologique de type rouge Sirius. L’utilisation des deux groupes est importante puisque la fibrose est connue pour affecter l’électrophysiologie cardiaque et altérer la conduction auriculaire. L’hypothèse de ce projet de recherche est que la surexpression d’AT1R induit un remodelage électrique auriculaire qui altère la conduction et mène au développement de fibrillation auriculaire. La présence de remodelage structurel amplifierait ces effets néfastes, favorisant davantage la survenue de fibrillation auriculaire. Les données obtenues montrent une diminution du courant sodique d’environ 60% comparativement aux souris contrôles (CTL) dès l’âge de 50 jours. Cette diminution est associée avec une augmentation de l’expression protéique sarcolemmale de la PKCα, une protéine kinase capable de phosphoryler le canal Nav1.5 menant à la réduction du courant sodique. L’expression génique du canal Nav1.5 (encodé par le gène Scn5a) n’était pas modifiée à 50 jours, suggérant une absence de régulation transcriptionnel pour ce canal. De plus, une diminution de l’expression génique des connexines 40 et 43 a été observée chez les souris AT1R dès 50 jours. Une prolongation de la durée de l’onde P, qui correspond au temps nécessaire à la dépolarisation des oreillettes, est observée à 50 jours sur les électrocardiogrammes des souris AT1R par rapport aux CTL. À 6 mois, la présence de remodelage structurel n’aggrave pas les remodelages au niveau du courant sodique et des connexines, mais prolonge encore davantage la durée de l’onde P. La susceptibilité à la fibrillation auriculaire est légèrement augmentée à 50 jours et nettement plus à 6 mois. En conclusion, la surexpression d’AT1R induit directement des remodelages électriques qui affectent la conduction dans l’oreillette, et ce indépendamment de la présence de remodelage structurel. Le remodelage structurel affecte la conduction auriculaire, mais n’amplifie pas les altérations du courant sodique et des connexines observées dans ce projet. Ainsi, ce projet apporte des connaissances sur les mécanismes par lesquels l’angiotensine II peut altérer la conduction auriculaire et mener à la fibrillation auriculaire, indépendamment des effets hémodynamiques. / Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia and is associated with an increased risk of strokes and other morbidities. Atrial fibrillation has been associated with ionic currents remodeling, as well as structural remodeling, such as fibrosis and hypertrophy. These atrial remodeling can slow down atrial conduction velocity increasing the risk of atrial fibrillation. Several risk factors have been associated with atrial fibrillation and elevated levels of angiotensin II are one of them. Angiotensin II is the primary effector of the renin-angiotensin system (RAS). Angiotensin II type 1 receptors (AT1R) are responsible for the several pathologies induced by RAS overactivity, such as hypertension, heart failure and atrial fibrillation. However, the direct effects of angiotensin II on the heart and its role in atrial fibrillation pathophysiology remain largely unexplored. The objective of this research project is to study electrical and structural remodeling in transgenic mice overexpressing AT1R specifically in cardiomyocytes. These mice, identified as AT1R mice, do not have hemodynamic changes and are therefore suitable for studying the direct effect of RAS overactivation on the heart. Two age groups were used to distinguish the direct effects of AT1R on atrial electrophysiology (50-day-old mice) from those induced by structural remodeling (6-month-old mice). The presence of atrial fibrosis solely in 6 months old AT1R mice was confirmed using Picrosirius Red histological method. Characterizing electrical remodeling with and without structural remodeling is important since fibrosis is known to modulate cardiac electrophysiology and impair atrial conduction. The hypothesis of this project is that AT1R overexpression induces atrial electrical remodeling which alters conduction, leading to atrial fibrillation. Structural remodeling is expected to worsen conduction defects, further increasing the risk of atrial fibrillation. In this project, we measured an approximately 60% decrease in sodium current in 50 days old AT1R mice compared to controls (CTL). This change in sodium current was associated with an increase of PKCα protein expression in the sarcolemmal fraction. PKCα is a protein kinase able to phosphorylate Nav1.5 channels, resulting in a decrease in its function. Scn5a gene expression, encoding for Nav1.5 channels, was not changed at 50 days, suggesting an absence of transcriptional regulation of the sodium current. Moreover, a decrease in connexins 40 and 43 gene expression was observed in AT1R mice from the age of 50 days. Accordingly, a prolongation in P wave duration, which corresponds to atrial depolarization, is observed at 50 days in AT1R mice compared to CTL. At 6 months, structural remodeling did not worsen the reduction in sodium current or connexins induced by AT1R overexpression but was associated with a further prolongation of P wave duration. Susceptibility to AF was slightly increased in 50 days old AT1R mice and even more at 6 months. In conclusion, AT1R overexpression directly induces electrical remodeling, which slows down atrial conduction, independently of structural remodeling. Structural remodeling further alters atrial conduction without changes in sodium current or connexins expression. This project provides knowledge on mechanisms by which angiotensin II alters atrial conduction and leads to atrial fibrillation, even in absence of angiotensin II-induced hemodynamic changes.

Les cardiomyopathies sont une atteinte du myocarde qui se présente sous différentes formes telles que l’hypertrophie ou la dilatation des chambres cardiaques. Ces maladies du muscle cardiaque peuvent affecter la contraction cardiaque et dégénèrer en insuffisance cardiaque. Aussi, l’hypertrophie et l’insuffisance cardiaques sont associées à une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires principalement due au remodelage électrique et à la survenue d’arythmies. De plus, le retard de repolarisation, associé à une diminution des courants K+, est un des troubles cardiaques les plus couramment observés lors de ces pathologies cardiaques. L’angiotensine II (Ang II) et la norépinéphrine, principaux effecteurs du système rénine-angiotensine et du système nerveux sympathique, peuvent tous deux agir directement sur le cœur en liant les récepteurs de type 1 de l’Ang II (AT1) et les récepteurs adrénergiques. L’Ang II et la norépinéphrine sont associées au développement des cardiomyopathies, au remodelage cardiaque et à une prolongation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Deux modèles de souris trangéniques surexprimant spécifiquement au niveau cardiaque les récepteurs AT1 (la souris AT1R) ou les récepteurs α1B-adrénergiques (la souris α1B-AR) ont été créés afin d’étudier les effets de ces stimuli sur le cœur. Ces deux modèles de souris développent du remodelage cardiaque, soit de l’hypertrophie chez les souris AT1R (cardiomyopathie hypertrophique) ou une dilatation des chambres cardiaques chez les souris α1B-AR (cardiomyopathie dilatée). Au stade avancé de la maladie, les deux modèles de souris transgéniques sont insuffisants cardiaques. Des données préliminaires ont aussi montré que les souris AT1R et les souris α1B-AR ont une incidence accrue d’arythmies ainsi qu’une prolongation de la durée du potentiel d’action. De plus, ces deux modèles de souris meurent subitement et prématurément, ce qui laissait croire qu’en conditions pathologiques, l’activation des récepteurs AT1 ou des récepteurs α1B-adrénergiques pouvait affecter la repolarisation et causer l’apparition d’arythmies graves. Ainsi, l’objectif de ce projet était de caractériser la repolarisation ventriculaire des souris AT1R et α1B-AR afin de déterminer si la suractivation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs 1B-adrénergiques pouvait affecter directement les paramètres électrophysiologiques et induire des arythmies. Les résultats obtenus ont révélé que les souris AT1R et les souris α1B-AR présentent un retard de repolarisation (prolongation de l’intervalle QTc (dans l’électrocardiogramme) et de la durée du potentiel d’action) causé par une diminution des courants K+ (responsables de la repolarisation). Aussi, l’incidence d’arythmies est plus importante dans les deux groupes de souris transgéniques comparativement à leur contrôle respectif. Finalement, nous avons vu que les troubles de repolarisation se produisent également dans les groupes de souris transgéniques plus jeunes, avant l’apparition de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque. Ces résultats suggèrent qu’en conditions pathologiques, l’activation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs α1B-adrénergiques peut favoriser le développement d’arythmies en retardant la repolarisation et cela, indépendamment de changements hémodynamiques ou du remodelage cardiaque. Les résultats de ces études pourront servir à comprendre les mécanismes responsables du développement d’arythmies cardiaques lors du remodelage et de l’insuffisance cardiaques et pourraient aider à optimiser le choix des traitements chez ces patients atteints ou à risque de développer de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque. / Cardiomyopathies are diseases of the myocardium that may have several causes and comes in different forms such as cardiac hypertrophy or dilatation. Cardiomyopathies are often progressive diseases that cause a loss of heart function and lead to heart failure. In addition, hypertrophy and heart failure are associated with increased morbidity and mortality mainly due to electrical remodeling and arrhythmias. Delayed repolarization associated with a decrease of K+ currents, is one of the most common cardiac disorders associated with cardiac remodeling. Angiotensin II (Ang II) and norepinephrine, the main effectors of the renin-angiotensin system and of the sympathetic nervous system, can both act directly on the heart by binding the Ang II type 1 receptor (AT1) and the adrenergic receptors. Ang II and norepinephrine are both associated with the development of cardiomyopathy, cardiac remodeling and prolongation of action potential duration. Two transgenic mouse models overexpressing the AT1 receptors (AT1R mouse) or the α1B-adrenergic receptors (α1B-AR mouse) specifically in the myocardium have been developed to study the effects of these stimuli on the heart. These two mouse models developed cardiac remodeling such as hypertrophy for the AT1R mice (hypertrophic cardiomyopathy) and dilatation of cardiac chambers for α1B-AR mice (dilated cardiomyopathy). In advanced stage of the disease, the two transgenic mouse models exhibit heart failure. Preliminary data showed that both transgenic mouse models experience cardiac arrhythmias and have a prolongation of the action potential duration. Moreover, AT1R and α1B-AR mice die suddenly and prematurely, which suggested that in pathological conditions, activation of the Ang II type 1 receptor or of the α1B-adrenergic receptor may affect repolarization and can be responsible for the incidence of serious arrhythmias causing the death of these mice. Base on these informations, the objective of this project was to characterize the ventricular repolarization in AT1R and α1B-AR mice to see if an increase of the activation of the Ang II type 1 receptor or of the 1B-adrenergic receptor could directly affect electrophysiological parameters and lead to severe arrhythmias. Results showed that both AT1R mice and α1B-AR mice have a delayed ventricular repolarization (prolongation of the QTc interval and action potential duration) caused by a decrease in outward K+ currents (responsible for the repolarization). In addition, the incidence of arrhythmias is higher in both groups of transgenic mice compared with their respective control. Finally, we have seen that repolarization disorders also occur in younger mice of both models of cardiomyopathy that do not present sign of hypertrophy and cardiac remodeling. These results suggest that under pathological conditions, the overactivation of the Ang II type 1 receptor or of the α1B-adrenergic receptor can directly promote the development of arrhythmias by delaying the repolarization independently of hemodynamic variations and pathological phenotype. The results of these studies can be useful to understand the mechanisms underlying the development of cardiac arrhythmias in patients suffering from cardiac hypertrophy or failure and may help to choose the best treatment for these patients.

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Les cardiomyopathies sont une atteinte du myocarde qui se présente sous différentes formes telles que l’hypertrophie ou la dilatation des chambres cardiaques. Ces maladies du muscle cardiaque peuvent affecter la contraction cardiaque et dégénèrer en insuffisance cardiaque. Aussi, l’hypertrophie et l’insuffisance cardiaques sont associées à une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires principalement due au remodelage électrique et à la survenue d’arythmies. De plus, le retard de repolarisation, associé à une diminution des courants K+, est un des troubles cardiaques les plus couramment observés lors de ces pathologies cardiaques. L’angiotensine II (Ang II) et la norépinéphrine, principaux effecteurs du système rénine-angiotensine et du système nerveux sympathique, peuvent tous deux agir directement sur le cœur en liant les récepteurs de type 1 de l’Ang II (AT1) et les récepteurs adrénergiques. L’Ang II et la norépinéphrine sont associées au développement des cardiomyopathies, au remodelage cardiaque et à une prolongation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Deux modèles de souris trangéniques surexprimant spécifiquement au niveau cardiaque les récepteurs AT1 (la souris AT1R) ou les récepteurs α1B-adrénergiques (la souris α1B-AR) ont été créés afin d’étudier les effets de ces stimuli sur le cœur. Ces deux modèles de souris développent du remodelage cardiaque, soit de l’hypertrophie chez les souris AT1R (cardiomyopathie hypertrophique) ou une dilatation des chambres cardiaques chez les souris α1B-AR (cardiomyopathie dilatée). Au stade avancé de la maladie, les deux modèles de souris transgéniques sont insuffisants cardiaques. Des données préliminaires ont aussi montré que les souris AT1R et les souris α1B-AR ont une incidence accrue d’arythmies ainsi qu’une prolongation de la durée du potentiel d’action. De plus, ces deux modèles de souris meurent subitement et prématurément, ce qui laissait croire qu’en conditions pathologiques, l’activation des récepteurs AT1 ou des récepteurs α1B-adrénergiques pouvait affecter la repolarisation et causer l’apparition d’arythmies graves. Ainsi, l’objectif de ce projet était de caractériser la repolarisation ventriculaire des souris AT1R et α1B-AR afin de déterminer si la suractivation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs 1B-adrénergiques pouvait affecter directement les paramètres électrophysiologiques et induire des arythmies. Les résultats obtenus ont révélé que les souris AT1R et les souris α1B-AR présentent un retard de repolarisation (prolongation de l’intervalle QTc (dans l’électrocardiogramme) et de la durée du potentiel d’action) causé par une diminution des courants K+ (responsables de la repolarisation). Aussi, l’incidence d’arythmies est plus importante dans les deux groupes de souris transgéniques comparativement à leur contrôle respectif. Finalement, nous avons vu que les troubles de repolarisation se produisent également dans les groupes de souris transgéniques plus jeunes, avant l’apparition de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque. Ces résultats suggèrent qu’en conditions pathologiques, l’activation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs α1B-adrénergiques peut favoriser le développement d’arythmies en retardant la repolarisation et cela, indépendamment de changements hémodynamiques ou du remodelage cardiaque. Les résultats de ces études pourront servir à comprendre les mécanismes responsables du développement d’arythmies cardiaques lors du remodelage et de l’insuffisance cardiaques et pourraient aider à optimiser le choix des traitements chez ces patients atteints ou à risque de développer de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque. / Cardiomyopathies are diseases of the myocardium that may have several causes and comes in different forms such as cardiac hypertrophy or dilatation. Cardiomyopathies are often progressive diseases that cause a loss of heart function and lead to heart failure. In addition, hypertrophy and heart failure are associated with increased morbidity and mortality mainly due to electrical remodeling and arrhythmias. Delayed repolarization associated with a decrease of K+ currents, is one of the most common cardiac disorders associated with cardiac remodeling. Angiotensin II (Ang II) and norepinephrine, the main effectors of the renin-angiotensin system and of the sympathetic nervous system, can both act directly on the heart by binding the Ang II type 1 receptor (AT1) and the adrenergic receptors. Ang II and norepinephrine are both associated with the development of cardiomyopathy, cardiac remodeling and prolongation of action potential duration. Two transgenic mouse models overexpressing the AT1 receptors (AT1R mouse) or the α1B-adrenergic receptors (α1B-AR mouse) specifically in the myocardium have been developed to study the effects of these stimuli on the heart. These two mouse models developed cardiac remodeling such as hypertrophy for the AT1R mice (hypertrophic cardiomyopathy) and dilatation of cardiac chambers for α1B-AR mice (dilated cardiomyopathy). In advanced stage of the disease, the two transgenic mouse models exhibit heart failure. Preliminary data showed that both transgenic mouse models experience cardiac arrhythmias and have a prolongation of the action potential duration. Moreover, AT1R and α1B-AR mice die suddenly and prematurely, which suggested that in pathological conditions, activation of the Ang II type 1 receptor or of the α1B-adrenergic receptor may affect repolarization and can be responsible for the incidence of serious arrhythmias causing the death of these mice. Base on these informations, the objective of this project was to characterize the ventricular repolarization in AT1R and α1B-AR mice to see if an increase of the activation of the Ang II type 1 receptor or of the 1B-adrenergic receptor could directly affect electrophysiological parameters and lead to severe arrhythmias. Results showed that both AT1R mice and α1B-AR mice have a delayed ventricular repolarization (prolongation of the QTc interval and action potential duration) caused by a decrease in outward K+ currents (responsible for the repolarization). In addition, the incidence of arrhythmias is higher in both groups of transgenic mice compared with their respective control. Finally, we have seen that repolarization disorders also occur in younger mice of both models of cardiomyopathy that do not present sign of hypertrophy and cardiac remodeling. These results suggest that under pathological conditions, the overactivation of the Ang II type 1 receptor or of the α1B-adrenergic receptor can directly promote the development of arrhythmias by delaying the repolarization independently of hemodynamic variations and pathological phenotype. The results of these studies can be useful to understand the mechanisms underlying the development of cardiac arrhythmias in patients suffering from cardiac hypertrophy or failure and may help to choose the best treatment for these patients.

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