Esta é uma avaliação ecocardiográfica de indivíduos pré-hipertensos e hipertensos estágio I, aninhada no ensaio clínico randomizado PREVER. Ecocardiogramas foram realizados no início e após 18 meses de tratamento (clortalidona/amilorida ou placebo em pré-hipertensos, clortalidona/amilorida ou losartana em hipertensos estágio I). Comparando-se os ecocardiogramas basais de pré-hipertensos e hipertensos, observou-se que pré-hipertensão está associada a alterações ecocardiográficas de dano hipertensivo em órgão alvo semelhantes à hipertensão estágio I, com exceção da massa ventricular esquerda, que foi maior em mulheres hipertensas do que nas pré-hipertensas. Em hipertensos estágio I, após 18 meses de tratamento houve redução significativa no volume do AE, na massa do VE e na espessura relativa. Não houve redução significativa na massa do VE quando a redução da pressão arterial sistólica foi menor que 6,2 mmHg. Observou-se redução na proporção de remodelamento concêntrico do VE (60% para 41,8%) e aumento na proporção de geometria ventricular esquerda normal (30,9% para 49%). Comparando-se as medicações anti-hipertensivas em hipertensão estágio I, a regressão na massa ventricular esquerda, a redução no volume atrial esquerdo e as mudanças nos parâmetros de função diastólica após 18 meses de tratamento foram semelhantes para clortalidona/amilorida e losartana. Conclui-se que os parâmetros ecocardiográficos basais de dano hipertensivo em órgão alvo são semelhantes em pré-hipertensos e hipertensos estágio I. Em indivíduos com hipertensão estágio I, tratamento anti-hipertensivo por 18 meses promove efeitos benéficos na massa ventricular esquerda, volume atrial esquerdo e remodelamento concêntrico do VE, sem diferença entre os grupos de tratamento. Esses achados podem ter impacto nas consequências da cardiomiopatia hipertensiva, especialmente na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

CABRAL, P. H. B. Efeitos cardiovasculares do composto [RU(BPY)2(Tioureia)(NO)](FOR 0812) em ratos normotensos e hipertensos. 2016. 124 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-12-20T11:41:41Z No. of bitstreams: 1 2016_tese_phbcabral.pdf: 3593366 bytes, checksum: 9c3931febf1545f3558996f1c09a3c07 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-12-20T11:44:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_tese_phbcabral.pdf: 3593366 bytes, checksum: 9c3931febf1545f3558996f1c09a3c07 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-20T11:44:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_tese_phbcabral.pdf: 3593366 bytes, checksum: 9c3931febf1545f3558996f1c09a3c07 (MD5) Previous issue date: 2016-08-17 / Ruthenium coordinated nitric oxide donors which do not release cyanide can be less toxic models for the development of drugs to treat angina and hypertensive crisis. The compound [Ru(bpy)2(tioureia)NO(PF6)3]– FOR0812, was synthesized and probed in vitro for its potential vasodilator activity and in vivo for its antihypertensive properties. First, we tested its effects on thoracic aortic rings harvested from male Wistar rats (200-250g). The rings were mounted in 5 ml organ baths in Krebs-Henseleit warmed to 37°C and gassed with 5%CO2 in 95%O2. The tissues were coupled to isometric force transducers under a 1g passive tension and coupled to a data acquisition system and recorded by using LabChart 7.0. FOR0812 was added cummulatively (10-12 a 10-4M) in aortic rings precontracted with phenylephrine or high potassium (60mM). On the other hand, in order to test the potential antihypertensive effects of FOR0812 the drug was administred at 1mg/kg by the oral route during 15 days to 2kidney-1clip hypertensive rats (2K-1C), Dahl salt-sentitive rats (DS) and to spontaneously hypertensive rats (SHR). In addition, the acute effects of intravenous bolus injections of 0.001- 1mg/Kg FOR0812 on systemic hemodynamics and cardiac eletromechanics were also studied by using microtip pressure-volume catheters inserted in the left ventricle and electrocardiogram analysis.FOR 0812 induced a concentration-dependent relaxation of 103±2.3 % with an IC50 of 0.24 µM[0.084 – 0.72] while the positive control sodium nitroprusside had a maximal relaxant effect of 108±5.3% with an IC50 of 0.05 µM[0.025 –0.12]. 100 µM L-NAME did not affect the maximal vasorelaxation induced by FOR0812 but reduced potency by 8-fold. Nevertheless, the vasorelaxant effect of FOR0812 was completely blunted by ODQ (10µM), (*p<0.05). The potency for the vasorelaxant of FOR0812 was reduced 5.8-fold by glibenclamide, 5.4-fold by apamin-carybdotoxin and by 11-fold by tetraethylammonium. The vasorelaxant response was greatly blunted by a nitric oxide scavenger, hydroxocobalamin (FOR0812=103±2.3 % vs. FOR0812+hydroxocobalamin=32.4%, *p<0.05). However, the removal of nitroxyl anions (NO-) with 3 mM L-cystein, did not affect the vasorelaxant effect of FOR0812. Similarly, the blockade of RhoA/Rho kinase (ROCK) with fasudil (HA-1077) did not affect the vasorelaxant effect of FOR0812. The blockade of prostaglandin synthesis with indomethacin did not affect the maximal vasorelaxation incuced by FOR0812 but reduced its potency by 2-fold. Strikingly, FOR0812 reduced mean arterial blood pressure (MAP) of 2K-1C rats from 181.5±3.6 mmHg to 149±3.1 mmHg after 4 days of treatment and continued to decrease MAP towards normal levels and at the end of the experimental period, i.e., 15th day the MAP of control rats was 171.1±3,2 mmHg while rats treated with FOR0812 had values of 111.4±6.9 mmHg. In the group treated only with vehicle (saline) the MAP continued high during the whole experimental period (>160mmHg). FOR also reduced MAP of DS rats from 158.8± 5.6 mmHg to 122.6±6.7mmHg after six days of treatment and this effect lasted throughout the experiment and at the end the control group treated with vehicle had MAP of 158.9±4.2 mmHg while DS rats treated with FOR0812 had MAP of 118.1±5.8mmHg. The intravenous injection of FOR at 0.001; 0.01; 0.1 and 1 mg/Kg decreased vascular resistance (expressed in mmHg x ml/min) of normotensive rats from control values of 6.5±0.8 to 5.6±0.7;4.9±0.6; 4.8±0.6 and 2.6±0.6, respectively. FOR0812 increases in a dose-dependent fashion the systolic work and cardiac output due to decreased afterload. At the higher doses, this compound decreases cardiac maximal dP/dt due to decreased left ventricular pressure. However, at the dose range used, the preload recruitable stroke work is not affected. In conclusion, FOR0812 has antihypertensive effect decreasing cardiac afterload and can decrease wall stress and myocardial oxygen demand in patients with hypertension and acute ischemic heart disease. / Complexos metálicos Ru-NO estáveis, não formadores de cianeto, são capazes de promover relaxamento do músculo liso vascular e são compostos potenciais para uso em distúrbio cardiovasculares como angina e crise hipertensiva. O composto [Ru(bpy)2(tioureia)NO(PF6)3] – FOR0812, foi estudado com objetivo de demonstrar possível efeito vasorelaxante in vitro e anti-hipertensivo in vivo. Ratos Wistar machos (200-250g) foram sacrificados, anéis de 4mm de aorta torácica foram montadas em banho de órgãos de 5 ml a 37°C e aerados com mistura carbogênica (5%CO2 em 95%O2). Os tecidos foram acoplados a um transdutor isométrico sob tensão passiva de 1g e os registros experimentais foram obtidos através de um sistema de aquisição de dados. A droga foi adicionada de maneira cumulativa (10-12 a 10-4M) no platô das contrações. Os estudos in vivo foram feitos em ratos com hipertensão renovascular (2 rins-1 clip), ratos Dahl sensíveis ao sal e ratos espontaneamente hipertensos (SHR) recebendo o composto FOR0812 (1mg/Kg) por via oral durante 15 dias. Os efeitos agudos na hemodinâmica sistêmica e eletromecânica cardíaca também foram estudados. Ademais, estudamos a razão da variação da pressão intracavernosa pela variação na pressão arterial em modelos de disfunção erétil por neuropatia diabética após tratamento agudo com FOR0812. Para os estudos hemodinâmicos um microcateter pressão-volume foi inserido na carótida direita e deslocado até o ventrículo esquerdo. Similarmente, a veia jugular esquerda foi canulada para infusão em bolus do composto nas doses 0,001 a 1mg/Kg. A adição de FOR 0812 induziu relaxamento na aorta da ordem de 103±2,3 % com IC50 de 0,24 µM[0,084 – 0,72] comparado com 108±5,3% e 0,05µM[0,025 –0,12] obtido com SNP. A potência do FOR 0812 foi reduzida em oito vezes por L-NAME(100µM). Por outro lado, a resposta relaxante do metalofármaco foi completamente abolida na presença de ODQ (10µM),(*p<0,05). A potência relaxante do composto FOR0812 também foi reduzida na presença de inibidores de canais de K+ na ordem de 5,8 vezes (glibenclamida), em 5,4 vezes (mistura apamina-iberotoxina) e em 11,2 vezes (tetraetilamônio). Em tecidos pré-tratados com hidroxicobalamina(100µM), um removedor de óxido nítrico (NO.) a resposta máxima relaxante para FOR0812 foi grandemente reduzida (Emáx=103±2,3 % vs. 32,4%, *p<0,05). No entanto a remoção do ânion nitroxil (NO-), em tecido pré-incubados com 3 mM de L-cisteína, não afetou a resposta relaxante para FOR0812. Similarmente, o bloqueio da enzima RhoA/Rho kinase (ROCK) com fasudil (HA-1077) não afetou a resposta relaxante para FOR0812. Em tecidos pretratados com indometacina, houve redução da potência em duas vezes quando comparado ao FOR0812. In vivo, o composto reduziu a pressão arterial de animais com hipertensão renovascular (2rins-1clipe) já no quarto de dia de tratamento (181,5±3,6 mmHg vs. 149±3,1 mmHg) e continuou diminuindo os níveis pressóricos até o fim do tratamento (171.1±3,2 mmHg –controle vs. 111.4±6,9mmHg - tratado). Animais tratados apenas com salina tiverem níveis pressóricos altos (>160mmHg) até o fim do período experimental. Nos animais com hipertensão sal-sensível, o composto reduz a pressão já no sexto dia de tratamento (158,8± 5,6 mmHg vs. 122,6±6,7mmHg-tratado) e o composto continua controlando a pressão até o final do tratamento (158,9±4,2 mmHg vs. 118,1±5,8mmHg-tratado). Animais tratados com salina (veículo) tiveram pressão elevada até o final do experimento.Este composto, nas doses de 0,001; 0,01; 0,1 e 1 mg/Kg , diminui a resistência periférica total (expressa em mmHg x ml/min) de ratos normotensos de valores controle de 6,5±0,8 para 5,6±0,7;4,9±0,6; 4,8±0,6 e 2,6±0,6. Aumenta gradativamente o trabalho sistólico e o débito cardíaco, por diminuição de pós-carga. Nas doses maiores (0,1 e 1 mg) tende a diminuir a dp/dt máxima por reduzir pressão do ventrículo esquerdo por diminuição de pós-carga. NO entanto, o trabalho sistólico recrutável não é prejudicado até a dose de 1mg/kg. O composto FOR0812 tem atividade antihipertensiva por reduzir resistência periférica total atuado como vasodilatador arterial como doador de NO de maneira estável, lenta e sem geração de cianeto.

Esta é uma avaliação ecocardiográfica de indivíduos pré-hipertensos e hipertensos estágio I, aninhada no ensaio clínico randomizado PREVER. Ecocardiogramas foram realizados no início e após 18 meses de tratamento (clortalidona/amilorida ou placebo em pré-hipertensos, clortalidona/amilorida ou losartana em hipertensos estágio I). Comparando-se os ecocardiogramas basais de pré-hipertensos e hipertensos, observou-se que pré-hipertensão está associada a alterações ecocardiográficas de dano hipertensivo em órgão alvo semelhantes à hipertensão estágio I, com exceção da massa ventricular esquerda, que foi maior em mulheres hipertensas do que nas pré-hipertensas. Em hipertensos estágio I, após 18 meses de tratamento houve redução significativa no volume do AE, na massa do VE e na espessura relativa. Não houve redução significativa na massa do VE quando a redução da pressão arterial sistólica foi menor que 6,2 mmHg. Observou-se redução na proporção de remodelamento concêntrico do VE (60% para 41,8%) e aumento na proporção de geometria ventricular esquerda normal (30,9% para 49%). Comparando-se as medicações anti-hipertensivas em hipertensão estágio I, a regressão na massa ventricular esquerda, a redução no volume atrial esquerdo e as mudanças nos parâmetros de função diastólica após 18 meses de tratamento foram semelhantes para clortalidona/amilorida e losartana. Conclui-se que os parâmetros ecocardiográficos basais de dano hipertensivo em órgão alvo são semelhantes em pré-hipertensos e hipertensos estágio I. Em indivíduos com hipertensão estágio I, tratamento anti-hipertensivo por 18 meses promove efeitos benéficos na massa ventricular esquerda, volume atrial esquerdo e remodelamento concêntrico do VE, sem diferença entre os grupos de tratamento. Esses achados podem ter impacto nas consequências da cardiomiopatia hipertensiva, especialmente na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

Esta é uma avaliação ecocardiográfica de indivíduos pré-hipertensos e hipertensos estágio I, aninhada no ensaio clínico randomizado PREVER. Ecocardiogramas foram realizados no início e após 18 meses de tratamento (clortalidona/amilorida ou placebo em pré-hipertensos, clortalidona/amilorida ou losartana em hipertensos estágio I). Comparando-se os ecocardiogramas basais de pré-hipertensos e hipertensos, observou-se que pré-hipertensão está associada a alterações ecocardiográficas de dano hipertensivo em órgão alvo semelhantes à hipertensão estágio I, com exceção da massa ventricular esquerda, que foi maior em mulheres hipertensas do que nas pré-hipertensas. Em hipertensos estágio I, após 18 meses de tratamento houve redução significativa no volume do AE, na massa do VE e na espessura relativa. Não houve redução significativa na massa do VE quando a redução da pressão arterial sistólica foi menor que 6,2 mmHg. Observou-se redução na proporção de remodelamento concêntrico do VE (60% para 41,8%) e aumento na proporção de geometria ventricular esquerda normal (30,9% para 49%). Comparando-se as medicações anti-hipertensivas em hipertensão estágio I, a regressão na massa ventricular esquerda, a redução no volume atrial esquerdo e as mudanças nos parâmetros de função diastólica após 18 meses de tratamento foram semelhantes para clortalidona/amilorida e losartana. Conclui-se que os parâmetros ecocardiográficos basais de dano hipertensivo em órgão alvo são semelhantes em pré-hipertensos e hipertensos estágio I. Em indivíduos com hipertensão estágio I, tratamento anti-hipertensivo por 18 meses promove efeitos benéficos na massa ventricular esquerda, volume atrial esquerdo e remodelamento concêntrico do VE, sem diferença entre os grupos de tratamento. Esses achados podem ter impacto nas consequências da cardiomiopatia hipertensiva, especialmente na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

PONTES, Andréa Vieira. Estudo de equivalência farmacêutica dos fármacos captopril e cloridrato de propranolol comercializados no programa farmácia popular do Brasil. 2009. 144 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-06T12:27:44Z No. of bitstreams: 1 2009_dis_avpontes.pdf: 1516857 bytes, checksum: cff71a9444f660ce13a3af41d1b4f74b (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-07T11:37:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_dis_avpontes.pdf: 1516857 bytes, checksum: cff71a9444f660ce13a3af41d1b4f74b (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-07T11:37:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_dis_avpontes.pdf: 1516857 bytes, checksum: cff71a9444f660ce13a3af41d1b4f74b (MD5) Previous issue date: 2009 / The pharmaceutical equivalence between two medicines is based on the confirmation that both contain the same active drug on the same dosage and dosage form, wich is assessed by in vitro tests. In Brazil, the National Health Surveillance Agency defines that allopathic medicines can be registered in three categories: innovator, generic and similar drugs. The actual legislation determines that to register new generic and similar medicines it is necessary to prove its pharmaceutical equivalence and bioequivalence with a reference drug. Products registered before 2003 have until 2014 to present these equivalence results. The Popular Pharmacy Program in Brazil is a new strategy of pharmaceutical assistance of the Health Sistem with the purpose to facilitate the population’s access to medicines considered basic and essential, lowering the price impact of these medicines in the family budgets. The objective of this study was to assess the pharmaceutical equivalence of captopril 25 mg and propranolol hydrochloride 40 mg tablets sold in the Popular Pharmacy Program in Brazil, comparing them to a reference and generic drug, debating the importance of the quality of drugs for the public health. Physical and physicochemical tests such as identification, weight variation, disintegration, hardness, friability, purity, dosage, content uniformity, and dissolution profile, were performed according to the Brazillian Pharmacopeia 4th edition. The results showed a low hardness of propranolol hydrochloride tablets originated from the Popular Pharmacy Program. The dissolution profiles analised by analysis of variance (ANOVA) and Tukey test demonstrated significant differences between the dissolution profiles of both drugs originated from the Popular Pharmacy Program and their respective reference and generic drugs (p<0,001). The dissolution profiles were compared by the Dissolution Efficiency method. The extention of the active drug dissolved from the Popular Pharmacy medicine was significantly lower than the dissolution from the reference and generic drugs (P < 0,001) for both captopril and propranolol hydrochloride. Even though captopril would fulfill the requirements of the National Health Surveillance Agency to be considered equivalent, it was not approved on the dissolution efficiency test. Therefore, the assessed tablets originated from the Popular Pharmacy Program in Brazil were not considered pharmaceutical equivalents when compared to their respective reference and generic drugs. / A equivalência farmacêutica entre dois medicamentos relaciona-se à comprovação de que ambos contêm o mesmo fármaco na mesma dosagem e forma farmacêutica, o que pode ser avaliado por meio de testes in vitro. No Brasil, os medicamentos alopáticos são divididos em três categorias quanto ao registro junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária: medicamentos novos, medicamentos similares e medicamentos genéricos. A legislação atual dispõe que para o registro de novos medicamentos genéricos e similares é necessária a comprovação da equivalência farmacêutica e a bioequivalência em relação ao medicamento de referência. Produtos registrados antes de 2003 têm um período de adaptação garantido, de modo que os resultados dos testes de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução sejam incluídos ao seu registro até 2014. O Programa Farmácia Popular do Brasil é uma nova política de Assistência Farmacêutica, dentro do Sistema Único de Saúde que tem como objetivo facilitar o acesso da população aos medicamentos considerados básicos e essenciais, diminuindo assim, o impacto dos preços dos medicamentos no orçamento familiar. O objeivo deste trabalho foi avaliar a Equivalência Farmacêutica de comprimidos de Captopril 25 mg e Cloridrato de Propranolol 40 mg comercializados no Programa Farmácia Popular do Brasil, comparando-o com medicamentos de Referência e Genérico, visando discutir a importância da qualidade dos medicamentos para a saúde pública. Realizaram-se testes físicos e físico-químicos como: identificação, determinação de peso, desintegração, dureza, friabilidade, teor, uniformidade de conteúdo, pureza e perfil de dissolução, segundo a Farmacopéia Brasileira, 4a edição. Os resultados indicaram uma baixa dureza nos comprimidos de cloridrato de propranolol da Farmácia Popular. Os perfis de dissolução, analisados por ANOVA e teste de Tukey demonstraram diferenças significativas (p<0,001) entre os perfis de dissolução da Farmácia popular em relação ao Genérico e Referência nos tempos avaliados dos dois fármacos em estudo. Compararam-se os perfis de dissolução dos comprimidos da Farmácia Popular com os medicamentos Referência e Genérico através da Eficiência de Dissolução (ED%). A extensão do fármaco dissolvido do medicamento Farmácia Popular foi significativamente menor (P < 0,001) do que o Referência para Captopril e Propranolol. O Captopril da Farmácia Popular, apesar de ter cumprido as exigências da legislação, foi reprovado no ensaio de ED%. Portanto, os comprimidos de Cloridrato de Propranolol e Captopril da Farmácia Popular não foram considerados equivalentes farmacêuticos em relação aos medicamentos Referência e Genérico.

Peptídeos bioativos são foco de pesquisas devido ao interesse relacionado a suas propriedades antioxidantes, anti-hipertensivas, entre outras. Enzimas proteolíticas microbianas aparecem como potentes biocatalisadores para a obtenção de hidrolisados protéicos e peptídeos bioativos em escala industrial/comercial. Neste estudo, hidrolisados de caseinato ovino e soro de queijo ovino foram produzidos utilizando enzimas proteolíticas de Bacillus sp. P7, e as atividades antioxidantes (sequestro de radicais, atividade quelante de ferro e poder redutor), antimicrobiana e anti-hipertensiva (inibição da enzima conversora de angiotensina-I (ECA)) dos hidrolisados foram avaliadas. A atividade antioxidante dos hidrolisados de caseinato ovino, quando avaliada pelo método da captura do radical ácido 2,2’-azinobis-(3-etil-benzotiasolina-6- ácido sulfônico) aumentou com o tempo de hidrólise em até 2 h, mantendo-se estável durante 4 h. Os hidrolisados mostraram baixa capacidade em capturar o radical 2,2-difenil-1-picrilidrazila (DPPH), apresentando maior atividade (31%) após 1 h de hidrólise. A capacidade de quelação de Fe2+ foi máxima em 0,5 h de hidrólise (83,3%), decrescendo em seguida, e o maior poder redutor foi observado após 1h de hidrólise. A inibição da atividade da ECA aumentou até 2h de hidrólise (94% de inibição), diminuindo após esse tempo. Hidrolisados após 3h mostraram inibir a multiplicação de Bacillus cereus, Corynebacterium fimi, Aspergillus fumigatus, e Penicillium expansum. Nos hidrolisados de soro de queijo ovino a proteína solúvel e aminoácidos livres tenderam a aumentar durante o tempo de hidrólise por até 4h. A atividade antioxidante dos hidrolisados avaliados pelo método da captura do radical ácido 2,2’-azinobis-(3- etil-benzotiasolina-6-ácido sulfônico), aumentou de 0h (15,9%) para 6h (51,3%). A máxima quelação de Fe2+ foi observada em hidrolisados após 3h, e o pico do poder redutor em 1h de hidrólise, representando aumentos de 6,2 e 2,1 vezes, respectivamente, quando comparado com o soro de queijo não hidrolisado. A inibição da ECA pelo soro de queijo ovino (12%) aumentou através da hidrólise, alcançando valor máximo (55% inibição) em 4h de hidrólise; no entanto, uma inibição de 42% foi observada após 1h de hidrólise. / Bioactive peptides are a focus of research due to the interest related to their antioxidant and antihypertensive properties, among others. Microbial proteolytic enzymes appear as potent biocatalysts to obtain protein hydrolysates and bioactive peptides on an industrial/commercial scale. In this study, ovine cheese whey and ovine caseinate were produced using proteolytic enzymes from Bacillus sp. P7, and the antioxidant (scavenging of the radical, iron-chelating activity, and reducing power), antimicrobial, and antihypertensive (inhibition of the angiotensin-I converting enzyme(ACE)) activities of the hydrolysates were evaluated. Antioxidant activity measured by the 2,2_-azino-bis-(3- ethylbenzothiazoline)-6-sulfonic acid method increased with hydrolysis time up to 2 h, remaining stable for up to 4 h. Hydrolysates showed low 2,2-diphenyl-1- picrylhydrazyl radical scavenging abilities, with higher activity (31%) reached after 1 h of hydrolysis. Fe2+-chelating ability was maximum for 0.5 h hydrolysates (83.3%), decreasing thereafter; and the higher reducing powerwas observed after 1h of hydrolysis. ACE-inhibitory activity was observed to increase up to 2 h of hydrolysis (94% of inhibition), declining afterwards. 3 h hydrolysates were shown to inhibit the growth of Bacillus cereus, Corynebacterium fimi, Aspergillus fumigatus, and Penicillium expansum. Soluble protein and free amino acids tended to increase during hydrolysis of SCW for up to 4 h. Antioxidant activity of hydrolysates, evaluated by the 2,2’azino-bis-(3-ethylbenzothiazoline)-6-sulfonic acid radical scavenging method, increased 3.2-fold from 0 h (15.9%) to 6 h of hydrolysis (51.3%). Maximum Fe2+ chelation was reached in 3-h hydrolysates, and the reducing power peaked at 1 h of hydrolysis, representing 6.2- and 2.1-fold increments, respectively, when compared to that of non-hydrolyzed SCW. ACE inhibition by SCW (12%) was improved through hydrolysis, reaching maximal values (55% inhibition) in 4-h hydrolysates; however, a 42% inhibition was already observed after 1 h of hydrolysis.

Peptídeos bioativos são foco de pesquisas devido ao interesse relacionado a suas propriedades antioxidantes, anti-hipertensivas, entre outras. Enzimas proteolíticas microbianas aparecem como potentes biocatalisadores para a obtenção de hidrolisados protéicos e peptídeos bioativos em escala industrial/comercial. Neste estudo, hidrolisados de caseinato ovino e soro de queijo ovino foram produzidos utilizando enzimas proteolíticas de Bacillus sp. P7, e as atividades antioxidantes (sequestro de radicais, atividade quelante de ferro e poder redutor), antimicrobiana e anti-hipertensiva (inibição da enzima conversora de angiotensina-I (ECA)) dos hidrolisados foram avaliadas. A atividade antioxidante dos hidrolisados de caseinato ovino, quando avaliada pelo método da captura do radical ácido 2,2’-azinobis-(3-etil-benzotiasolina-6- ácido sulfônico) aumentou com o tempo de hidrólise em até 2 h, mantendo-se estável durante 4 h. Os hidrolisados mostraram baixa capacidade em capturar o radical 2,2-difenil-1-picrilidrazila (DPPH), apresentando maior atividade (31%) após 1 h de hidrólise. A capacidade de quelação de Fe2+ foi máxima em 0,5 h de hidrólise (83,3%), decrescendo em seguida, e o maior poder redutor foi observado após 1h de hidrólise. A inibição da atividade da ECA aumentou até 2h de hidrólise (94% de inibição), diminuindo após esse tempo. Hidrolisados após 3h mostraram inibir a multiplicação de Bacillus cereus, Corynebacterium fimi, Aspergillus fumigatus, e Penicillium expansum. Nos hidrolisados de soro de queijo ovino a proteína solúvel e aminoácidos livres tenderam a aumentar durante o tempo de hidrólise por até 4h. A atividade antioxidante dos hidrolisados avaliados pelo método da captura do radical ácido 2,2’-azinobis-(3- etil-benzotiasolina-6-ácido sulfônico), aumentou de 0h (15,9%) para 6h (51,3%). A máxima quelação de Fe2+ foi observada em hidrolisados após 3h, e o pico do poder redutor em 1h de hidrólise, representando aumentos de 6,2 e 2,1 vezes, respectivamente, quando comparado com o soro de queijo não hidrolisado. A inibição da ECA pelo soro de queijo ovino (12%) aumentou através da hidrólise, alcançando valor máximo (55% inibição) em 4h de hidrólise; no entanto, uma inibição de 42% foi observada após 1h de hidrólise. / Bioactive peptides are a focus of research due to the interest related to their antioxidant and antihypertensive properties, among others. Microbial proteolytic enzymes appear as potent biocatalysts to obtain protein hydrolysates and bioactive peptides on an industrial/commercial scale. In this study, ovine cheese whey and ovine caseinate were produced using proteolytic enzymes from Bacillus sp. P7, and the antioxidant (scavenging of the radical, iron-chelating activity, and reducing power), antimicrobial, and antihypertensive (inhibition of the angiotensin-I converting enzyme(ACE)) activities of the hydrolysates were evaluated. Antioxidant activity measured by the 2,2_-azino-bis-(3- ethylbenzothiazoline)-6-sulfonic acid method increased with hydrolysis time up to 2 h, remaining stable for up to 4 h. Hydrolysates showed low 2,2-diphenyl-1- picrylhydrazyl radical scavenging abilities, with higher activity (31%) reached after 1 h of hydrolysis. Fe2+-chelating ability was maximum for 0.5 h hydrolysates (83.3%), decreasing thereafter; and the higher reducing powerwas observed after 1h of hydrolysis. ACE-inhibitory activity was observed to increase up to 2 h of hydrolysis (94% of inhibition), declining afterwards. 3 h hydrolysates were shown to inhibit the growth of Bacillus cereus, Corynebacterium fimi, Aspergillus fumigatus, and Penicillium expansum. Soluble protein and free amino acids tended to increase during hydrolysis of SCW for up to 4 h. Antioxidant activity of hydrolysates, evaluated by the 2,2’azino-bis-(3-ethylbenzothiazoline)-6-sulfonic acid radical scavenging method, increased 3.2-fold from 0 h (15.9%) to 6 h of hydrolysis (51.3%). Maximum Fe2+ chelation was reached in 3-h hydrolysates, and the reducing power peaked at 1 h of hydrolysis, representing 6.2- and 2.1-fold increments, respectively, when compared to that of non-hydrolyzed SCW. ACE inhibition by SCW (12%) was improved through hydrolysis, reaching maximal values (55% inhibition) in 4-h hydrolysates; however, a 42% inhibition was already observed after 1 h of hydrolysis.

Peptídeos bioativos são foco de pesquisas devido ao interesse relacionado a suas propriedades antioxidantes, anti-hipertensivas, entre outras. Enzimas proteolíticas microbianas aparecem como potentes biocatalisadores para a obtenção de hidrolisados protéicos e peptídeos bioativos em escala industrial/comercial. Neste estudo, hidrolisados de caseinato ovino e soro de queijo ovino foram produzidos utilizando enzimas proteolíticas de Bacillus sp. P7, e as atividades antioxidantes (sequestro de radicais, atividade quelante de ferro e poder redutor), antimicrobiana e anti-hipertensiva (inibição da enzima conversora de angiotensina-I (ECA)) dos hidrolisados foram avaliadas. A atividade antioxidante dos hidrolisados de caseinato ovino, quando avaliada pelo método da captura do radical ácido 2,2’-azinobis-(3-etil-benzotiasolina-6- ácido sulfônico) aumentou com o tempo de hidrólise em até 2 h, mantendo-se estável durante 4 h. Os hidrolisados mostraram baixa capacidade em capturar o radical 2,2-difenil-1-picrilidrazila (DPPH), apresentando maior atividade (31%) após 1 h de hidrólise. A capacidade de quelação de Fe2+ foi máxima em 0,5 h de hidrólise (83,3%), decrescendo em seguida, e o maior poder redutor foi observado após 1h de hidrólise. A inibição da atividade da ECA aumentou até 2h de hidrólise (94% de inibição), diminuindo após esse tempo. Hidrolisados após 3h mostraram inibir a multiplicação de Bacillus cereus, Corynebacterium fimi, Aspergillus fumigatus, e Penicillium expansum. Nos hidrolisados de soro de queijo ovino a proteína solúvel e aminoácidos livres tenderam a aumentar durante o tempo de hidrólise por até 4h. A atividade antioxidante dos hidrolisados avaliados pelo método da captura do radical ácido 2,2’-azinobis-(3- etil-benzotiasolina-6-ácido sulfônico), aumentou de 0h (15,9%) para 6h (51,3%). A máxima quelação de Fe2+ foi observada em hidrolisados após 3h, e o pico do poder redutor em 1h de hidrólise, representando aumentos de 6,2 e 2,1 vezes, respectivamente, quando comparado com o soro de queijo não hidrolisado. A inibição da ECA pelo soro de queijo ovino (12%) aumentou através da hidrólise, alcançando valor máximo (55% inibição) em 4h de hidrólise; no entanto, uma inibição de 42% foi observada após 1h de hidrólise. / Bioactive peptides are a focus of research due to the interest related to their antioxidant and antihypertensive properties, among others. Microbial proteolytic enzymes appear as potent biocatalysts to obtain protein hydrolysates and bioactive peptides on an industrial/commercial scale. In this study, ovine cheese whey and ovine caseinate were produced using proteolytic enzymes from Bacillus sp. P7, and the antioxidant (scavenging of the radical, iron-chelating activity, and reducing power), antimicrobial, and antihypertensive (inhibition of the angiotensin-I converting enzyme(ACE)) activities of the hydrolysates were evaluated. Antioxidant activity measured by the 2,2_-azino-bis-(3- ethylbenzothiazoline)-6-sulfonic acid method increased with hydrolysis time up to 2 h, remaining stable for up to 4 h. Hydrolysates showed low 2,2-diphenyl-1- picrylhydrazyl radical scavenging abilities, with higher activity (31%) reached after 1 h of hydrolysis. Fe2+-chelating ability was maximum for 0.5 h hydrolysates (83.3%), decreasing thereafter; and the higher reducing powerwas observed after 1h of hydrolysis. ACE-inhibitory activity was observed to increase up to 2 h of hydrolysis (94% of inhibition), declining afterwards. 3 h hydrolysates were shown to inhibit the growth of Bacillus cereus, Corynebacterium fimi, Aspergillus fumigatus, and Penicillium expansum. Soluble protein and free amino acids tended to increase during hydrolysis of SCW for up to 4 h. Antioxidant activity of hydrolysates, evaluated by the 2,2’azino-bis-(3-ethylbenzothiazoline)-6-sulfonic acid radical scavenging method, increased 3.2-fold from 0 h (15.9%) to 6 h of hydrolysis (51.3%). Maximum Fe2+ chelation was reached in 3-h hydrolysates, and the reducing power peaked at 1 h of hydrolysis, representing 6.2- and 2.1-fold increments, respectively, when compared to that of non-hydrolyzed SCW. ACE inhibition by SCW (12%) was improved through hydrolysis, reaching maximal values (55% inhibition) in 4-h hydrolysates; however, a 42% inhibition was already observed after 1 h of hydrolysis.

INTRODUÇÃO: Apneia-hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS) e hipertensão são prevalentes, associadas aaumento do risco cardiovascular e relacionadas com hiperativação simpática e retenção hídrica. Há evidência de baixa qualidade que redução da retenção hídrica pode melhorar SAHOS. Nós exploramos a hipótese que diuréticos, que reduzem a água corporal, são mais eficazes que anlodipino, um anti-hipertensivo implicado com edema, para controlar SAHOS em pacientes hipertensos.MÉTODOS: Ensaio clínico comparando Clortalidona/Amilorida 25/5mg (C)versus Anlodipino 10mg (A)na SAHOS medida por monitor portátil e pressão arterial medida por monitorização ambulatorial 24h. Foram selecionados pacientes acima de 40 anos, com hipertensão estágio I (140-159/90-99mmHg) e SAHOS moderada (10-40 apneias/hora). Os desfechos primários forama variação do número de apneias/hora (IAH) e da pressão arterial (PA) em 8 semanas.RESULTADOS: Os pacientes randomizados para diurético ou anlodipino foram semelhantes na idade, sexo e demais características. Não houve diferença na variação do IAH após 8 semanas (C26,1 versusA24,1; P=0,578). Não houve diferença PA sistólica (C 122,2 versus A 125,3; P=0,184) ou diastólica (C 122,2 versus A 125,3; P=0,184) de 24h.Houve redução do IAH no subgrupo de SAHOS grave de 12,3 eventos/h (95% IC: 2,0-22,7; P=0,028), sem diferença entre os fármacos.CONCLUSÕES: Clortalidona/Amiloridaou Anlodipino não têm efeito no IAH em pacientes com SAHOS moderada e possuem semelhante eficácia de curto prazo na redução da pressão arterial. A eficácia em SAHOS mais grave necessita ser demonstrado em futuros ensaios clínicos randomizados.

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No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) MARIA FERNANDA DE MOURA LEÃO.pdf: 2846166 bytes, checksum: f1e8c6a8d84f559be79cb61300900f00 (MD5) Previous issue date: 2016 / A hipertensão arterial é uma condição clínica de ocorrência multifatorial, sendo a mais frequente entre as doenças crônicas não transmissíveis no Brasil. É caracterizada pelo aumento e manutenção dos níveis pressóricos acima de 140mmHg (pressão sistólica) e 90mmHg (pressão diastólica). É também o maior agravante nas complicações cardiovasculares e está associada ao surgimento de outras co-morbidades. A OMS estima que 40% da população mundial acima dos 25 anos seja hipertensa, estando localizada majoritariamente em países onde a renda e o nível de escolaridade são menores. Depois de diagnosticada, a hipertensão arterial deve ser tratada com mudanças no estilo de vida e medicamentos que mantenham os níveis pressóricos controlados, sendo assim, várias classes de anti-hipertensivos são usados nesse tratamento. Visando ampliar o acesso a medicamentos básicos e permitir uma melhor adesão ao tratamento, o Governo Federal criou em 2004 o Programa Farmácia Popular do Brasil, uma parceria entre governo e instituições públicas e privadas para fornecer a população medicamentos para o controle da hipertensão, diabetes, asma, dislipidemias, anticoncepcionais, entre outros; de forma gratuita ou subsidiada em até 90% do valor. Para tratar a hipertensão, o Programa Farmácia Popular do Brasil distribui de forma gratuita os anti-hipertensivos – atenolol, captopril, cloridrato de propranolol, hidroclorotiazida, losartana e maleato de enalapril, todos estes sendo lançados no mercado anterior ao ano de 2004, quando testes de segurança genética ainda não eram obrigatórios, de acordo com a Resolução nº 90/2004 da ANVISA. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial genotóxico de anti-hipertensivos distribuídos pela Farmácia Popular em células leucocitárias humanas, haja vista que são fármacos amplamente utilizados e se faz necessários maiores estudos que garantam a segurança genotoxicológica dos mesmos. Os testes foram desenvolvidos a partir de culturas celulares tratadas com cinco diferentes concentrações dos anti-hipertensivos, sendo avaliados parâmetros genotoxicológicos – viabilidade celular e índice de dano ao DNA (teste Cometa), e parâmetros mutagênicos – teste de micronúcleo e instabilidade cromossômica numérica. Os resultados mostram que captopril e maleato de enalapril foram capazes de diminuir a viabilidade celular e causar danos ao DNA conforme o aumento da dose, e que, o atenolol foi capaz de também diminuir a viabilidade celular de acordo com o aumento da dose. A hidroclorotiazida também mostrou causar dano ao DNA, porém esse dano ocorreu de forma igual para as cinco doses. Quanto aos parâmetros mutagênicos, nenhum dos seis anti-hipertensivos testados e, em nenhuma das cinco concentrações foi capaz de causar alterações mutagências. / Hypertension is an clinical condition of the multifactorial occurrence, the most frequent among chronic diseases not transferable in Brazil. It is characterized by increase and maintenance blood pressure levels above 140mmHg (sistolic pressure) and 90mmHg (diastolic pressure). It i also the most aggravating in the cardiovascular complications and it is associated with the appearance of others comorbidities. The WHO estimes that 40% of the world population over 25 years old is hypertensive, being located mostly in countries where income and educations levels are lower. After the diagnosed, hypertension must be treated with changes in the life style and drugs that maintain pressure levels controled, therefore, several classes of antihypertensive are used in this treatment. Aiming to expand access to basic drugs and allow a better adhesion to treatment, the federal government created in 2004 the “Farmácia Popular do Brasil” Program, an association among government and public and private institutions to provide the people medications for control of the hypertension, diabetes, asthma, dyslipidemia, contraceptives, etc, free or subsidized form by up to 90% of the value. To treat hypertension, the “Farmácia Popular do Brasil” Program distributes of free form antihypertensive – atenolol, captopril, propranolol hydrochloride, hydrochlorotiazhide, losartan and enalapril maleate, all these being released before the year 2004, when genetic safety tests still not required, according to Resolution nº 90/2004 of ANVISA. Thus, the objective this work was to evaluate the genotoxic potencial of the antihypertensives distributed by “Farmácia Popular” in human leukocytes cells, considering that they are widely used drugs and it is necessary larger studies that ensure the genotoxicology their safety. The tests are desenvolved from cell cultures treated with five different concentrations of the antihypertensives, being evaluated genotoxicological parameters – cell viability and DNA damage index, and mutagenic parameters – micronucleus test and numerical chromossomal aberrations. The results showed that captopril and enalapril maleate were able to reduce cell viability and cause damage to DNA wiht increasing dose. The hydrochlorothiazide also showed to cause DNA damage, but, this damage occorred equallity for five doses. As for mutagenic parameters , none of the six antihypertensives tested and, none of the five concentrations were capable to cause mutagenic changes.