COSTA, Roner Ferreira da. Bioquímica quântica das estatinas, aspirina e anti-hipertensivos. 2011. 185 f. Tese (Doutorado em Física) - Programa de Pós-Graduação em Física, Departamento de Física, Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2011. / Submitted by Edvander Pires (edvanderpires@gmail.com) on 2015-05-29T22:17:20Z No. of bitstreams: 1 2011_tese_rfcosta.pdf: 5384677 bytes, checksum: b7096c8a3fe046f09eec5640166b7cba (MD5) / Approved for entry into archive by Edvander Pires(edvanderpires@gmail.com) on 2015-05-29T22:18:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_tese_rfcosta.pdf: 5384677 bytes, checksum: b7096c8a3fe046f09eec5640166b7cba (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-29T22:18:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_tese_rfcosta.pdf: 5384677 bytes, checksum: b7096c8a3fe046f09eec5640166b7cba (MD5) Previous issue date: 2011 / As doenças cardiovasculares (CVDs) compreendem um amplo espectro de doenças do coração e vasos sanguíneos (artérias e veias), entre as quais se incluem a doença das artérias coronárias, o ataque cardíaco, a angina, a síndrome coronariana aguda, o aneurisma da aorta, arritmias cardíacas, a doença cardíaca congênita, a insuficiência cardíaca e a doença cardíaca reumática. Entre os principias fármacos que tratam as doenças cardiovasculares estão: (i) as estatinas, que atuam inibindo a 3-hidroxi-3-metilgluratil coenzima A (HMG-CoA) redutase no processo de conversão da HMG-CoA em mevalonato, numa das etapas da biossíntese do colesterol. Observa-se em ensaios clínicos que a ação das estatinas pode diminuir os níveis de colesterol de baixa densidade (LDL) entre 20\% e 60\%, reduzindo os eventos coronarianos em até 1/3 no período de cinco anos; (ii) a aspirina, com a qual há mais de 400 preparações nos EUA e se produz cerca de 20 mil toneladas anualmente. Após mais de um século de prática clínica, a aspirina continua sendo a droga antitrombótica, antitérmica, analgésica e antiproliferativa mais amplamente recomendada. Ela age bloqueando a biossíntese de hormônios inflamatórios prostanóides através da inibição das enzimas ciclooxigenase COX-1 e COX-2; (iii) os anti-hipertensivos, para os quais a Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) é o principal alvo (inibidores da ECA estão no mercado a mais de 20 anos) visando o combate das pressões arteriais elevadas, que provocam alterações nos vasos sanguíneos e na musculatura do coração, e levam a hipertrofia do ventrículo esquerdo do coração, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte súbita, insuficiências renal e cardíaca, etc. A hipertensão arterial (HTA) ou hipertensão arterial sistêmica (HAS), conhecida popularmente como pressão alta, é uma das doenças com maior prevalência no mundo moderno. A ECA atua na regulação da pressão sanguínea via conversão do decapeptídeo angiotensina I no potente vasopressor angiotensina II e também pela inativação da bradicinina, sendo componente central do Sistema Renina-Angiotensina-Aldeosterona (SRAA), que controla a pressão sanguínea e tem forte influência nas funções relacionadas ao coração e os rins, bem como na contração dos vasos sanguíneos. Nesta tese realiza-se um estudo da bioquímica quântica de estatinas (atorvastina, rosuvastatina, cerivastatina, mevastatina, sinvastatina e fluvastatina), da aspirina/bromoaspirina e de anti-hipertensivos (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril e perindopril) levando-se em conta dados cristalográficos dos seus sítios de ligação nas proteínas HMGR, COX-1 (o da aspirina foi simulado partindo-se dos dados da bromoaspirina) e ECA, respectivamente. As simulações computacionais foram realizadas considerando-se a Teoria do Funcional de Densidade (DFT) na aproximação da densidade local (LDA) e funcional de troca e correlação PWC, com energia de interação entre os resíduos das proteínas circunscritos ao sítio de ligação de raio r e os fármacos calculada através do método de fracionamento molecular com capas conjugadas (MFCC). Os resultados obtidos para as estatinas sugerem que: (i) as mais (menos) eficazes são a atorvastatina e a rosuvastatina (sinvastatina e fluvastatina), o que está de acordo com a clínica e valores dos seus índices de concentrações inibitórias IC50; (ii) sítios de ligação com raios de pelo menos 12 Å (além do raio de 9,5 Å sugerido pela análise estrita de dados cristalográficos) devem ser considerados para que resíduos importantes como E665, D767, e R702 sejam considerados para que as eficiências das estatinas sejam corretamente explicadas. Para a aspirina/bromoaspirina utilizou-se um refinamento quântico de segunda ordem dos dados cristalográficos para se demonstrar que a energia de ligação de ambos com a COX-1 são aproximadamente a mesma, o que explica resultados experimentais de IC50 similares. A existência de resíduos atrativos e resulsivos é destacada, mostrando-se que Arg120 é o resíduo que mais atrai o ácido salicílico após acetilação da Ser530, seguido de Ala527, Leu531, Leu359 e Ser353; por outro lado, Glu524 é o resíduo repulsivo mais efetivo (intensidade comparável ao Arg120), nunca tendo sido antes considerado como resíduo importante no sítio de ligação da aspirina/bromoaspirina na COX-1. Finalmente, no caso dos anti-hipertensivos, obtém-se que é necessário se considerar raios do sítio de ligação de 16 Å para se obter que o lisinopropil e o ramipril (trandolapril e perindopril) apresentam as maiores (menores) energias de ligação, o que explica a maior (menor) constante de inibição dos mesmos entre os anti-hipertensivos estudados para a ACE da Drosophila melanogaster.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia. / Made available in DSpace on 2012-10-20T18:48:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 195191.pdf: 2208977 bytes, checksum: fe9434ba1afa990202090dc6653a3c21 (MD5) / O presente trabalho apresenta metodologias de avaliação dos parâmetros qualitativos e quantitativos de cápsulas de três fármacos antihipertensivos: atenolol, enalapril e propranolol. Foram feitas análises preliminares de controle de qualidade da matéria-prima utilizada na manipulação das cápsulas, incluindo: avaliação dos caracteres organolépticos, análise da solubilidade, determinação de pH, determinação da faixa de fusão, análise da densidade, determinação de umidade e avaliação do laudo de análise do fabricante. A análise por espectrofotometria no infra-vermelho foi utilizada para atestar a identidade dos fármacos. Foram validadas metodologias de doseamento dos fármacos segundo parâmetros farmacopéicos. O teor dos fármacos foi determinado por titulação potenciométrica, espectrofotometria ultra-violeta e cromatografia líquida de alta eficiência. Foram manipuladas cápsulas pela técnica de preenchimento por nivelamento. A primeira etapa do controle de qualidade das cápsulas manipuladas foi a determinação de variação de peso e peso médio. A avaliação da uniformidade das cápsulas foi feita através da avaliação da uniformidade de conteúdo, pelo doseamento de dez cápsulas individualmente. Foram validadas metodologias de determinação de teor de cápsulas por titulação potenciométrica, espectrofotometria ultra-violeta e cromatografia líquida de alta eficiência. O tempo de dissolução também foi determinado. A interação dos fármacos com excipientes foi analisada pela técnica de difração de raios-X. As metodologias de doseamento bem como as rotas de validação sugeridas podem ser utilizadas por laboratórios de controle de qualidade de farmácias de manipulação.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-05-30T20:01:31Z No. of bitstreams: 1 TatianaOliveiraSouza_TESE.pdf: 23273129 bytes, checksum: f581de7e7fe6056b8f53757e051edd70 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-05-31T23:47:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TatianaOliveiraSouza_TESE.pdf: 23273129 bytes, checksum: f581de7e7fe6056b8f53757e051edd70 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-31T23:47:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TatianaOliveiraSouza_TESE.pdf: 23273129 bytes, checksum: f581de7e7fe6056b8f53757e051edd70 (MD5) Previous issue date: 2015-06-03 / A periodontite ? uma doen?a cr?nica inflamat?ria mediada por marcadores inflamat?rios, tais como as citocinas: IL-1?, IL-10 e TNF-?, que provoca a destrui??o dos tecidos gengivais e osso alveolar, causando perda de inser??o dent?ria e posterior perda dental. A perda ?ssea ? causada pela ativa??o de prostaglandinas oriundas do ?cido araquid?nico, atrav?s da a??o da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2), promovendo a libera??o de enzimas proteol?ticas, as metaloproteinases de matriz, principalmente a MMP-2 e MMP-9, que promovem reabsor??o ?ssea. Al?m disso, ocorre o desequil?brio entre a a??o de RANKL e OPG, havendo uma maior ativa??o de RANKL, e por consequ?ncia a maior ativa??o de osteoclastos e maior reabsor??o ?ssea. Mediadores inflamat?rios e esp?cies reativas de oxig?nio (ROS) produzidos localmente possuem potencial para disseminar na corrente sangu?nea e iniciar ou exacerbar doen?as sist?micas como as cardiovasculares. O tratamento atual da doen?a consiste em terap?utica local, mas a necessidade de estudos sobre f?rmacos de atua??o sist?mica culminou nesta pesquisa, que realizou a avalia??o dos f?rmacos: atorvastatin, carvedilol, olmesartan e telmisartan, quanto a sua a??o anti-inflamat?ria sobre a doen?a periodontal induzida por ligadura em ratos Wistar. Os animais foram divididos em 5 grupos, para cada f?rmaco, separadamente: (NL) grupo n?o ligado, (L) grupo ligado sem tratamento, (1mg/Kg) grupo ligado que recebeu dose de 1mg/Kg de f?rmaco, (5 ou 6 mg/Kg) grupo ligado que recebeu dose de 5 ou 6 mg/Kg de f?rmaco, (10 mg/Kg) grupo ligado que recebeu dose de 10mg/Kg de f?rmaco. Foram realizadas avalia??es: histopatol?gica, perda ?ssea alveolar, imuno-histoqu?mica (para COX-2, MMP-2, MMP-9, RANK-L, RANK e OPG), e ELISA (para mieloperoxidase, glutationa, malonalde?do e as citocinas: IL-1?, IL-10 e TNF-?). Os grupos tratados com olmesartana a 6 mg/Kg, e atorvastatin, carvedilol e telmisartan a 10mg/Kg, mostraram diminui??o da perda ?ssea, redu??o de: MPO, MDA, IL-1?, TNF-?, MMP-2, MMP-9, COX-2, RANKL/RANK, e aumento na express?o da OPG e da IL-10.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A equivalÃncia farmacÃutica entre dois medicamentos relaciona-se à comprovaÃÃo de que ambos contÃm o mesmo fÃrmaco na mesma dosagem e forma farmacÃutica, o que pode ser avaliado por meio de testes in vitro. No Brasil, os medicamentos alopÃticos sÃo divididos em trÃs categorias quanto ao registro junto à AgÃncia Nacional de VigilÃncia SanitÃria: medicamentos novos, medicamentos similares e medicamentos genÃricos. A legislaÃÃo atual dispÃe que para o registro de novos medicamentos genÃricos e similares à necessÃria a comprovaÃÃo da equivalÃncia farmacÃutica e a bioequivalÃncia em relaÃÃo ao medicamento de referÃncia. Produtos registrados antes de 2003 tÃm um perÃodo de adaptaÃÃo garantido, de modo que os resultados dos testes de equivalÃncia farmacÃutica e perfil de dissoluÃÃo sejam incluÃdos ao seu registro atà 2014. O Programa FarmÃcia Popular do Brasil à uma nova polÃtica de AssistÃncia FarmacÃutica, dentro do Sistema Ãnico de SaÃde que tem como objetivo facilitar o acesso da populaÃÃo aos medicamentos considerados bÃsicos e essenciais, diminuindo assim, o impacto dos preÃos dos medicamentos no orÃamento familiar. O objeivo deste trabalho foi avaliar a EquivalÃncia FarmacÃutica de comprimidos de Captopril 25 mg e Cloridrato de Propranolol 40 mg comercializados no Programa FarmÃcia Popular do Brasil, comparando-o com medicamentos de ReferÃncia e GenÃrico, visando discutir a importÃncia da qualidade dos medicamentos para a saÃde pÃblica. Realizaram-se testes fÃsicos e fÃsico-quÃmicos como: identificaÃÃo, determinaÃÃo de peso, desintegraÃÃo, dureza, friabilidade, teor, uniformidade de conteÃdo, pureza e perfil de dissoluÃÃo, segundo a FarmacopÃia Brasileira, 4a ediÃÃo. Os resultados indicaram uma baixa dureza nos comprimidos de cloridrato de propranolol da FarmÃcia Popular. Os perfis de dissoluÃÃo, analisados por ANOVA e teste de Tukey demonstraram diferenÃas significativas (p<0,001) entre os perfis de dissoluÃÃo da FarmÃcia popular em relaÃÃo ao GenÃrico e ReferÃncia nos tempos avaliados dos dois fÃrmacos em estudo. Compararam-se os perfis de dissoluÃÃo dos comprimidos da FarmÃcia Popular com os medicamentos ReferÃncia e GenÃrico atravÃs da EficiÃncia de DissoluÃÃo (ED%). A extensÃo do fÃrmaco dissolvido do medicamento FarmÃcia Popular foi significativamente menor (P < 0,001) do que o ReferÃncia para Captopril e Propranolol. O Captopril da FarmÃcia Popular, apesar de ter cumprido as exigÃncias da legislaÃÃo, foi reprovado no ensaio de ED%. Portanto, os comprimidos de Cloridrato de Propranolol e Captopril da FarmÃcia Popular nÃo foram considerados equivalentes farmacÃuticos em relaÃÃo aos medicamentos ReferÃncia e GenÃrico. / The pharmaceutical equivalence between two medicines is based on the confirmation that both contain the same active drug on the same dosage and dosage form, wich is assessed by in vitro tests. In Brazil, the National Health Surveillance Agency defines that allopathic medicines can be registered in three categories: innovator, generic and similar drugs. The actual legislation determines that to register new generic and similar medicines it is necessary to prove its pharmaceutical equivalence and bioequivalence with a reference drug. Products registered before 2003 have until 2014 to present these equivalence results. The Popular Pharmacy Program in Brazil is a new strategy of pharmaceutical assistance of the Health Sistem with the purpose to facilitate the populationâs access to medicines considered basic and essential, lowering the price impact of these medicines in the family budgets. The objective of this study was to assess the pharmaceutical equivalence of captopril 25 mg and propranolol hydrochloride 40 mg tablets sold in the Popular Pharmacy Program in Brazil, comparing them to a reference and generic drug, debating the importance of the quality of drugs for the public health. Physical and physicochemical tests such as identification, weight variation, disintegration, hardness, friability, purity, dosage, content uniformity, and dissolution profile, were performed according to the Brazillian Pharmacopeia 4th edition. The results showed a low hardness of propranolol hydrochloride tablets originated from the Popular Pharmacy Program. The dissolution profiles analised by analysis of variance (ANOVA) and Tukey test demonstrated significant differences between the dissolution profiles of both drugs originated from the Popular Pharmacy Program and their respective reference and generic drugs (p<0,001). The dissolution profiles were compared by the Dissolution Efficiency method. The extention of the active drug dissolved from the Popular Pharmacy medicine was significantly lower than the dissolution from the reference and generic drugs (P < 0,001) for both captopril and propranolol hydrochloride. Even though captopril would fulfill the requirements of the National Health Surveillance Agency to be considered equivalent, it was not approved on the dissolution efficiency test. Therefore, the assessed tablets originated from the Popular Pharmacy Program in Brazil were not considered pharmaceutical equivalents when compared to their respective reference and generic drugs.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-10T15:29:51Z No. of bitstreams: 1 marciacristinadesouza.pdf: 5817419 bytes, checksum: f2988fc2506cba252525c3a3ae135c3b (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-11T13:31:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 marciacristinadesouza.pdf: 5817419 bytes, checksum: f2988fc2506cba252525c3a3ae135c3b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-11T13:31:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 marciacristinadesouza.pdf: 5817419 bytes, checksum: f2988fc2506cba252525c3a3ae135c3b (MD5) Previous issue date: 2011-07-22 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A busca pelo entendimento do mecanismo de ação de medicamentos tem sido realizada constantemente no intuito de elucidar a estrutura molecular bem como os grupos funcionais de interesse, importantes para que haja uma atividade farmacológica adequada. Tendo em vista que o mecanismo de ação do fármaco anti-hipertensivo maleato de enalapril esteja vinculado à formação de um complexo in vivo com o íon Zn2+ presente no sítio ativo da enzima carboxipeptidase (ECA), este trabalho consistiu na síntese e caracterização estrutural de cinco complexos metálicos de Zn2+ com os fármacos maleato de enalapril, hidroclorotiazida e clortalidona, além da obtenção de um novo derivado do fármaco clortalidona. A técnica mais utilizada para caracterização estrutural é a difração de raios X, desta forma este trabalho descreve a caracterização por meio dessa técnica aplicada a monocristais, de três compostos inéditos. Além da difração de raios X, outras técnicas como espectroscopia vibracional na região do infravermelho e Raman, análises termogravimétricas, análise elementar de carbono, hidrogênio, nitrogênio e cloro (CHNCl) foram utilizadas. Dentre os complexos formados, apenas aqueles que contêm o fármaco maleato de enalapril foram caracterizados por difração de raios X. Na formação dos complexos envolvendo o fármaco maleato de enalapril, percebeu-se que a síntese por difusão dá origem a um complexo metálico em que apenas o íon maleato está presente na estrutura. Com intuito de se obter um complexo em que o princípio ativo do fármaco, o enalapril, estivesse presente, foi proposta uma nova rota sintética. Nesta síntese o primeiro passo foi a retirada do íon maleato da solução, seguida da adição do íon metálico Zn2+. O novo complexo formado apresentou o fármaco enalapril coordenado ao zinco pelo átomo de oxigênio do grupo carboxilato de modo monodentado. Desta maneira o íon metálico adotou uma geometria tetraédrica indicando que in vitro a complexação do enalapril ao íon Zn2+ é semelhante ao que é sugerido in vivo. Este complexo apresentou grupo espacial C222 e é estabilizado por ligações de hidrogênio. A estrutura cristalina obtida revelou ainda a presença de desordem ocupacional em um átomo de oxigênio do contra-íon perclorato. A fim de amenizar esta desordem fez-se a medida deste monocristal a baixa temperatura. Ao final desta medida percebeu-se a ocorrência de uma transição de fase ordem-desordem, uma vez que a estrutura cristalina do complexo enalaprilZn (ENAZn) é ordenada a baixa temperatura e desordenada em temperatura ambiente. Estes complexos são polimorfos conformacionais apresentando como principal diferença em suas estruturas os ângulos de torção. A partir da análise espectroscópica pôde-se inferir que os fármacos clortalidona e hidroclorotiazida tenham se coordenado ao íon Zn2+, ambos de modo quelato, pelo grupo γ-lactama e pelo anel heterocíclico, respectivamente. Além disso, foi obtido um novo derivado do fármaco clortalidona utilizando uma síntese com estufa para aquecimento controlado. Um mecanismo para formação deste novo derivado da clortalidona foi proposto no qual o Zn(ClO4)2 atua como ácido de Lewis. Este composto foi caracterizado por difração de raios X e apresentou sistema cristalino ortorrômbico com grupo espacial Pca21. Ainda foram obtidos monocristais dos fármacos hidroclorotiazida e clortalidona puros que também foram analisados por difração de raios X. / The research of drugs mechanism of action has been held continuously in order to elucidate the molecular structure and functional groups of interest. It is important for the suitable pharmacological activity. Since the mechanism of action of the enalapril maleate antihypertensive drug is related to the formation of a in vivo complex with the Zn2+ present in the active site of carboxypeptidase enzyme (ECA), this work consisted of synthesis and structural characterization of five metal complexes of Zn2+ with the enalapril maleate, hydrochlorothiazide and chlorthalidone drugs, in addition to obtaining a new derivate of the chlorthalidone drug. The most used technique for structural characterization is the X-ray diffraction, thus this work describes the characterization using this technique applied to single crystals, in three novel compounds. In addition to X-ray diffraction, other techniques such as vibrational spectroscopy in the infrared and Raman, thermogravimetric analysis, elementar analysis of carbon, hydrogen, nitrogen and chlorine (CHNCl) were used. Among the complexes formed, only those that contain the drug enalapril were characterized by X-ray diffraction. In the formation of complexes involving the enalapril drug, was noted that the synthesis by slowing addition gives rise to a metal complex in which only the maleate ion is present in the structure. In order to obtain a complex in which the drug active principle, the enalapril, was present, was proposed a new synthetic route. In this synthesis the first step was the removal of the maleate ion of the solution, followed by addition of the Zn2+ metal ion. The new complex formed showed the enalapril drug coordinated to the zinc by oxygen atom of the carboxylate group in monodentate mode. Thus the metal ion has a tetrahedral geometry indicating that in vitro the enalapril complexation with the Zn2+ ion is similar to what is suggested in vivo. This complex crystallizes in C222 space group and is stabilized by hydrogen bonds. The structure crystal obtained also revealed the presence occupational disorder in the oxygen atom of the perchlorate counter ion. In order to alleviate this disorder, it made a new measure of this single crystal at low temperature. At the end of this measure was perceived the occurrence of an order-disorder phase transition, since the crystal structure of the complex enalapril-Zn (ENAZn) is ordened at low temperature and disordened at room temperature. These complexes are conformational polymorphs presenting the main difference in their structures the torsion angles. From the spectroscopic analysis could be inferred that the hydrochlorothiazide and chlorthalidone drugs coordinated Zn2+ ion in a chelate mode by γ-lactam group and the heterocyclic ring, respectively. In addition a new derivative of the chlorthalidone drug was obtained using a synthesis with a stove for heating. A mechanism for the formation of this new derivate of chlorthalidone was proposed in which the Zn(ClO4)2 acts a Lewis acid. This compound was characterized by X-ray diffraction and showed orthorhombic crystal system with Pca21 space group. Were also to obtained single crystals of pure hydrochlorothiazide and chlorthalidone drugs that were also analyzed by X-ray diffraction.

O presente estudo teve como objetivos avaliar os efeitos ecotoxicológicos das ações individual e combinada dos fármacos cloridrato de propranolol e losartana potássica, por meio do ensaio de inibição do crescimento da macrófita aquática Lemna minor e comparar esses efeitos com os preditos por meio dos modelos de adição de concentração e ação independente. Buscou-se também calcular critérios de qualidade da água para a proteção da vida aquática para esses dois fármacos. Os testes de sensibilidade foram realizados empregando-se o cloreto de sódio como substância de referência. Os testes ecotoxicológicos foram conduzidos de acordo com Protocolo da OECD, com a modificação do uso de fotoperíodo ao invés de luz contínua para simular condições ambientais mais realísticas. As bases de dados Ecotox Database e da National Centers for Coastal Ocean Science foram consultadas, respectivamente, para a obtenção de dados ecotoxicológicos para a derivação dos critérios de qualidade da água e para a obtenção de dados previstos por meio de relações quantitativas estrutura-atividade (RQEA). Com relação aos testes de sensibilidade, todos os resultados estiveram dentro da faixa de aceitabilidade ao nível de confiança de 95%, com um valor médio de concentração efetiva mediana (CE50) de 4042,6 mg.L-1. Os testes com o fármaco cloridrato de propranolol para os parâmetros número de frondes, área foliar total e peso fresco resultaram nos valores médios de CE50 respectivos de 101,4 mg.L-1; 76,2 mg.L-1 e 84,0 mg.L-1, enquanto que nos testes com a losartana potássica esses valores foram, respectivamente, de 63,9 mg.L-1; 61,3 mg.L-1 e de 76,9 mg.L-1. Os valores de CENO e de CEO obtidos nos testes com o cloridrato de propranolol foram de 1,56 mg.L-1 e 3,1 mg.L-1, respectivamente, enquanto que nos testes com a losartana potássica, esses valores foram de 0,78 mg.L-1 e de 1,56 mg.L-1. O teste de ação combinada com os fármacos mostrou que ambos os modelos preditivos superestimaram, em todos os níveis de concentração testados, os efeitos de toxicidade da mistura nos testes com a L. minor. Portanto, observaram-se interações antagonísticas na ação combinada desses dois fármacos em relação aos efeitos preditos pelos modelos de referência. Com relação aos critérios de qualidade da água, calcularam-se os valores de 0,9 e 0,18 µg.L-1 de cloridrato de propranolol para a proteção das espécies pelágicas de água doce e salina, respectivamente, enquanto que para a losartana potássica, os valores preliminares calculados para a proteção das espécies de água doce e marinhas foram, respectivamente, de 0,055 e de 0,0055 µg.L-1. Os resultados obtidos permitiram observar que a losartana potássica mostrou-se mais tóxica para L. minor do que o cloridrato de propranolol. Além disso, a macrófita mostrou-se mais sensível aos efeitos de toxicidade da losartana potássica do que outras espécies relatadas na literatura. O teste de mistura mostrou que a capacidade dos dois modelos avaliados em predizer a toxicidade de misturas é limitada. As concentrações do cloridrato de propranolol em ambientes aquáticos não ultrapassam os critérios de qualidade da água. Testes crônicos adicionais com a losartana são necessários para a derivação de critérios definitivos. / This study aimed to evaluate the single and joint ecotoxicological effects of the drugs propranolol hydrochloride and losartan potassium, using the Lemna minor growth inhibition test and to compare the observed effects with those predicted by the models of concentration addition and independent action. In addition, water quality criteria were derivated for the protection of aquatic life against the possible adverse effects caused by these antihypertensive drugs. The sensitivity tests were carried out employing sodium chloride as a reference substance. Ecotoxicological tests were carried out according to OECD protocol, with the modification of using photoperiod instead of continuous lighting, in order to provide conditions closer to the environmental ones. The Ecotox Database and the database of the National Centers for Coastal Ocean Science were consulted for derivation of the water quality criteria and for the data predicted by quantitative structure-activity relationships (QSARs), respectively. With regard to the sensitivity tests, all results were within the range of acceptability at a 95% confidence level, with a mean value of median effective concentration (EC50) of 4042.6 mg.L-1. The tests with propranolol hydrochloride for the parameters frond number, total frond area and fresh weight resulted in mean EC50 values of 101.4 mg.L-1; 76.2 mg.L-1 and 84.0 mg.L-1, respectively, whereas in the tests with losartan potassium, those EC50 values were 63.9 mg.L-1, 61.3 mg.L-1 and 76.9 mg.L-1, respectively. The NOEC and LOEC values obtained in the tests with propranolol hydrochloride were 1.56 mg.L-1 and 3.1 mg.L-1, respectively, whereas in the tests with losartan potassium, these values were 0.78 mg.L-1 and 1.56 mg.L-1, respectively. Both the reference predictive models overestimated the mixture toxicity of the pharmaceuticals at all the effect concentration levels evaluated in the L. minor test. Therefore, the mixture of propranolol hydrochloride and losartan potassium showed an antagonistic interaction in the L. minor test in comparison to the predicted effects. Regarding to the water quality criteria, the values of 0.9 and 0.18 µg.L-1 of propranolol hydrochloride were calculated for the protection of pelagic organisms living in freshwater and marine ecosystems, respectively, whereas for losartan potassium, the calculated preliminary criteria for protection of pelagic organisms living in freshwater and saltwater ecosystems were 0.055 and 0.0055 µg.L-1, respectively. The results showed that losartan potassium proved to be more toxic to L. minor than propranolol hydrochloride. Furthermore, this macrophyte seemed to be more sensitive to losartan toxicity than other organisms reported in the literature. The mixture test showed that the capability of the two reference models in accurately predicting the mixture toxicity is limited. The concentrations reported of propranolol hydrochloride in aquatic environment are not usually higher than the water quality criteria values. More data on chronic test to losartan are necessary in order to derive definitive criteria.

Nós investigamos em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) jovens (28 semanas) e velhos (52 semanas) os efeitos hemodinâmicos e autonômicos cardiovasculares promovidos por diferentes terapias anti-hipertensivas farmacológicas associadas ao treinamento físico aeróbio. Para tanto, ratos SHR de 18 semanas de idade (N=128) foram alocados em quatro grandes grupos (N=32): tratado com água (Grupo Veículo); tratado com Enalapril; tratado com Losartan; e tratado com Amlodipina. Cada grupo foi subdivido em dois menores grupos (N=16) tratados durante 10 ou 34 semanas, sendo que metade de cada grupo (N=08) era também submetido ao treinamento físico aeróbio por meio da natação pelo mesmo período de tempo (10 ou 34 semanas). No penúltimo dia de tratamento todos os animais tiveram canuladas a artéria e veia femorais para registro da pressão arterial (PA) e injeção de drogas, respectivamente. 24 horas após a avaliação autonômica cardiovascular foi realizada por meio de diferentes abordagens; avaliação do balanço simpato/vagal por meio do duplo bloqueio autonômico cardíaco com atropina e propranolol; análise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e pressão arterial sistólica (VPAS) por meio da análise espectral; e análise da sensibilidade barorreflexa (SBR) espontânea. Todos os tratamentos promoveram redução da PA, entretanto, nos grupos jovens, o tratamento com Enalapril promoveu as maiores reduções, independentemente do treinamento físico, enquanto que nos grupos velhos, a associação do treinamento físico ao Enalapril promoveu efeito adicional na redução da PA. Em relação ao controle autonômico cardiovascular, o tratamento com Amlodipina promoveu maiores adaptações benéficas no grupo de SHR sedentários jovens quando comparado às demais drogas, caracterizados pelo predomínio do tônus autonômico vagal, aumento da variância na VFC, além de aumento na SBR. Embora o treinamento físico tenha promovido algumas adaptações benéficas quando aplicado sozinho, não foi capaz de potencializar os achados observados para a Amlodipina. O tratamento com Enalapril ou Losartan promoveu menores adaptações autonômicas cardiovasculares quando administrado em SHR sedentários em comparação à Amlodipina, entretanto quando o Enalapril foi associado ao treinamento físico observamos sensível melhora no controle autonômico cardiovascular nos diferentes parâmetros avaliados, inclusive a redução das oscilações de baixa frequência (LF; 0,75-2.5Hz) na VPAS, além de aumento na SBR. Contrariamente, a Amlodipina sozinha não modificou os parâmetros autonômicos cardiovasculares nos SHR velhos, cabendo ao Enalapril e ao Losartan promoverem melhores efeitos quando aplicados sozinhos nesses animais. O treinamento físico também promoveu adaptações autonômicas benéficas nos SHR velhos, e em alguns parâmetros, como a VFC, as adaptações foram ainda melhores. Surpreendentemente, quando associado à Amlodipina, as adaptações foram ainda mais expressivas, com significativa atenuação do tônus autonômico simpático, redução da modulação simpática e aumento da modulação vagal na VFC, além de redução nas oscilações de LF na VPAS e aumento da SBR. Em conclusão, nos animais jovens, a Amlodipina foi mais eficaz na promoção de adaptações autonômicas cardiovasculares benéficas, enquanto que o Enalapril apresentou resultados autonômicos semelhantes somente quando associado ao treinamento físico aeróbio. Por sua vez, nos animais velhos, a Amlodipina teve pouco efeito sobre o controle autonômico cardiovascular, enquanto que o Enalapril e o Losartan foram mais eficazes. Nesse caso, nossos achados indicam que o envelhecimento representa um fator determinante que interfere no controle autonômico cardíaco e atenua os efeitos dos diferentes tratamentos farmacológicos. Por fim, o treinamento físico apresenta um papel fundamental no tratamento da hipertensão arterial, participando desse processo como um catalizador dos efeitos autonômicos cardiovasculares promovidos pelo tratamento farmacológico, tanto em SHR jovens, quando associado ao Enalapril, quanto em SHR velhos, quando associado à Amlodipina. / We investigated in spontaneously hypertensive rats (SHR) young (28 weeks) and old (52 weeks) hemodynamic and autonomic cardiovascular effects caused by different pharmacological antihypertensive therapy associated with aerobic exercise. For that purpose, 18-weeks-old SHR (N = 128) were divided into four groups (N = 32): Water treated (Vehicle Group); treated with Enalapril; treated with Losartan; and treated with Amlodipine. Each group was subdivided into two smaller groups (N = 16) treated for 10 or 34 weeks, with half of each group (N = 08) was also subjected to physical training through swimming the same period of time (10 or 34 weeks). On the last day of treatment all animals were cannulated the femoral artery and vein to record blood pressure (AP) and injection of drugs, respectively. 24 hours after cardiovascular autonomic assessment was performed by means of different approaches; evaluation of sympathetic / vagal balance through double cardiac autonomic blockade with atropine and propranolol; analysis of heart rate variability (HRV) and systolic blood pressure (SAPV) by means of spectral analysis; and analysis of spontaneous baroreflex sensitivity (BRS). All treatments promoted AP reduction, however, in youth groups, treatment with Enalapril promoted the greatest reductions, regardless of physical training, while in the older groups, the association of physical training to Enalapril promoted additionally reduce AP. Regarding the cardiovascular autonomic control, treatment with Amlodipine produced greater beneficial adaptations in sedentary young group compared to other drugs, characterized by the predominance of vagal autonomic tone, increased variance in HRV, and increase in BRS. While physical training has promoted some beneficial adjustments when used alone, it was unable to potentiate the findings observed for Amlodipine. Treatment with Enalapril and Losartan promoted lower cardiovascular autonomic adaptations when administered in sedentary SHR compared to Amlodipine, however when Enalapril was associated with physical training we observed significant improvement in cardiovascular autonomic control in the different evaluated parameters, including the reduction of low-frequency oscillations (LF; 0,75-2.5Hz) in SAPV, besides an increase in the BRS. In contrast, Amlodipine alone did not modify the cardiovascular autonomic parameters in the old SHR, leaving the Enalapril and Losartan promote better effects when applied alone in these animals. Physical training also promoted beneficial autonomic adaptations in old SHR, and in some parameters, such as HRV, adjustments were even better. Surprisingly, when combined with Amlodipine, adaptations have been even more significant, with significant attenuation of the sympathetic autonomic tone, decreased sympathetic modulation and increased vagal modulation on HRV as well as reduction in the LF oscillations in SAPV and increased BRS. In conclusion, in young animals Amlodipine was more effective in promoting beneficial cardiovascular autonomic adaptations, while Enalapril showed similar autonomic results only when combined with aerobic exercise. In turn, in old animals Amlodipine had little effect on the cardiovascular autonomic control, while Losartan and Enalapril were more effective. In this case, our findings indicate that aging is a factor that interferes with cardiac autonomic control and mitigate the effects of different pharmacological treatments. Finally, physical training has a key role in the treatment of hypertension, participating in this process as a catalyst of cardiovascular autonomic effects caused by drug treatment in both, young SHR, when combined with Enalapril, as in old SHR, when associated with Amlodipine.

Nós investigamos em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) jovens (28 semanas) e velhos (52 semanas) os efeitos hemodinâmicos e autonômicos cardiovasculares promovidos por diferentes terapias anti-hipertensivas farmacológicas associadas ao treinamento físico aeróbio. Para tanto, ratos SHR de 18 semanas de idade (N=128) foram alocados em quatro grandes grupos (N=32): tratado com água (Grupo Veículo); tratado com Enalapril; tratado com Losartan; e tratado com Amlodipina. Cada grupo foi subdivido em dois menores grupos (N=16) tratados durante 10 ou 34 semanas, sendo que metade de cada grupo (N=08) era também submetido ao treinamento físico aeróbio por meio da natação pelo mesmo período de tempo (10 ou 34 semanas). No penúltimo dia de tratamento todos os animais tiveram canuladas a artéria e veia femorais para registro da pressão arterial (PA) e injeção de drogas, respectivamente. 24 horas após a avaliação autonômica cardiovascular foi realizada por meio de diferentes abordagens; avaliação do balanço simpato/vagal por meio do duplo bloqueio autonômico cardíaco com atropina e propranolol; análise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e pressão arterial sistólica (VPAS) por meio da análise espectral; e análise da sensibilidade barorreflexa (SBR) espontânea. Todos os tratamentos promoveram redução da PA, entretanto, nos grupos jovens, o tratamento com Enalapril promoveu as maiores reduções, independentemente do treinamento físico, enquanto que nos grupos velhos, a associação do treinamento físico ao Enalapril promoveu efeito adicional na redução da PA. Em relação ao controle autonômico cardiovascular, o tratamento com Amlodipina promoveu maiores adaptações benéficas no grupo de SHR sedentários jovens quando comparado às demais drogas, caracterizados pelo predomínio do tônus autonômico vagal, aumento da variância na VFC, além de aumento na SBR. Embora o treinamento físico tenha promovido algumas adaptações benéficas quando aplicado sozinho, não foi capaz de potencializar os achados observados para a Amlodipina. O tratamento com Enalapril ou Losartan promoveu menores adaptações autonômicas cardiovasculares quando administrado em SHR sedentários em comparação à Amlodipina, entretanto quando o Enalapril foi associado ao treinamento físico observamos sensível melhora no controle autonômico cardiovascular nos diferentes parâmetros avaliados, inclusive a redução das oscilações de baixa frequência (LF; 0,75-2.5Hz) na VPAS, além de aumento na SBR. Contrariamente, a Amlodipina sozinha não modificou os parâmetros autonômicos cardiovasculares nos SHR velhos, cabendo ao Enalapril e ao Losartan promoverem melhores efeitos quando aplicados sozinhos nesses animais. O treinamento físico também promoveu adaptações autonômicas benéficas nos SHR velhos, e em alguns parâmetros, como a VFC, as adaptações foram ainda melhores. Surpreendentemente, quando associado à Amlodipina, as adaptações foram ainda mais expressivas, com significativa atenuação do tônus autonômico simpático, redução da modulação simpática e aumento da modulação vagal na VFC, além de redução nas oscilações de LF na VPAS e aumento da SBR. Em conclusão, nos animais jovens, a Amlodipina foi mais eficaz na promoção de adaptações autonômicas cardiovasculares benéficas, enquanto que o Enalapril apresentou resultados autonômicos semelhantes somente quando associado ao treinamento físico aeróbio. Por sua vez, nos animais velhos, a Amlodipina teve pouco efeito sobre o controle autonômico cardiovascular, enquanto que o Enalapril e o Losartan foram mais eficazes. Nesse caso, nossos achados indicam que o envelhecimento representa um fator determinante que interfere no controle autonômico cardíaco e atenua os efeitos dos diferentes tratamentos farmacológicos. Por fim, o treinamento físico apresenta um papel fundamental no tratamento da hipertensão arterial, participando desse processo como um catalizador dos efeitos autonômicos cardiovasculares promovidos pelo tratamento farmacológico, tanto em SHR jovens, quando associado ao Enalapril, quanto em SHR velhos, quando associado à Amlodipina. / We investigated in spontaneously hypertensive rats (SHR) young (28 weeks) and old (52 weeks) hemodynamic and autonomic cardiovascular effects caused by different pharmacological antihypertensive therapy associated with aerobic exercise. For that purpose, 18-weeks-old SHR (N = 128) were divided into four groups (N = 32): Water treated (Vehicle Group); treated with Enalapril; treated with Losartan; and treated with Amlodipine. Each group was subdivided into two smaller groups (N = 16) treated for 10 or 34 weeks, with half of each group (N = 08) was also subjected to physical training through swimming the same period of time (10 or 34 weeks). On the last day of treatment all animals were cannulated the femoral artery and vein to record blood pressure (AP) and injection of drugs, respectively. 24 hours after cardiovascular autonomic assessment was performed by means of different approaches; evaluation of sympathetic / vagal balance through double cardiac autonomic blockade with atropine and propranolol; analysis of heart rate variability (HRV) and systolic blood pressure (SAPV) by means of spectral analysis; and analysis of spontaneous baroreflex sensitivity (BRS). All treatments promoted AP reduction, however, in youth groups, treatment with Enalapril promoted the greatest reductions, regardless of physical training, while in the older groups, the association of physical training to Enalapril promoted additionally reduce AP. Regarding the cardiovascular autonomic control, treatment with Amlodipine produced greater beneficial adaptations in sedentary young group compared to other drugs, characterized by the predominance of vagal autonomic tone, increased variance in HRV, and increase in BRS. While physical training has promoted some beneficial adjustments when used alone, it was unable to potentiate the findings observed for Amlodipine. Treatment with Enalapril and Losartan promoted lower cardiovascular autonomic adaptations when administered in sedentary SHR compared to Amlodipine, however when Enalapril was associated with physical training we observed significant improvement in cardiovascular autonomic control in the different evaluated parameters, including the reduction of low-frequency oscillations (LF; 0,75-2.5Hz) in SAPV, besides an increase in the BRS. In contrast, Amlodipine alone did not modify the cardiovascular autonomic parameters in the old SHR, leaving the Enalapril and Losartan promote better effects when applied alone in these animals. Physical training also promoted beneficial autonomic adaptations in old SHR, and in some parameters, such as HRV, adjustments were even better. Surprisingly, when combined with Amlodipine, adaptations have been even more significant, with significant attenuation of the sympathetic autonomic tone, decreased sympathetic modulation and increased vagal modulation on HRV as well as reduction in the LF oscillations in SAPV and increased BRS. In conclusion, in young animals Amlodipine was more effective in promoting beneficial cardiovascular autonomic adaptations, while Enalapril showed similar autonomic results only when combined with aerobic exercise. In turn, in old animals Amlodipine had little effect on the cardiovascular autonomic control, while Losartan and Enalapril were more effective. In this case, our findings indicate that aging is a factor that interferes with cardiac autonomic control and mitigate the effects of different pharmacological treatments. Finally, physical training has a key role in the treatment of hypertension, participating in this process as a catalyst of cardiovascular autonomic effects caused by drug treatment in both, young SHR, when combined with Enalapril, as in old SHR, when associated with Amlodipine.

Objetivo: A hipertensão arterial constitui o principal fator de risco modificável para as doenças cardiovasculares e a maioria dos hipertensos necessitará de medicamento para controlar a pressão. Este estudo analisa a prevalência da hipertensão arterial referida e a utilização de anti-hipertensivos por adultos do município de São Paulo de acordo com variáveis socioeconômicas e demográficas. Métodos: Análise de dados do Inquérito de Saúde no Município de São Paulo – ISA Capital, estudo transversal, de base populacional conduzido em 2003 que possui 1668 adultos com 20 anos ou mais. Para investigar a distribuição das principais classes de anti-hipertensivos, utilização de genérico, forma de obtenção e custeio utilizou-se de um recordatório de três dias. Resultados: A prevalência de hipertensão referida foi de 16,9%, sendo maior nos indivíduos com idade mais avançada, menor escolaridade e sem ocupação. Entre os que referiam hipertensão, a prevalência do consumo de anti-hipertensivo nos três dias que antecederam a entrevista foi de 73,1%. Dos indivíduos que consumiram anti-hipertensivos 38,3% obtiveram o medicamento através do SUS e 35,3% utilizaram genéricos. As principais classes consumidas em monoterapia foram: inibidores da enzima conversora de angiotensina – IECA (41,9%) e diuréticos (24,6%). As principais associações foram: IECA + diurético (36,0%) e diurético + betabloqueador (22,3%). Conclusões: A hipertensão arterial referida se distribui de maneira desigual entre diferentes subgrupos da população. No acesso a medicamento anti-hipertensivo o SUS consegue promover equidade no fornecimento dessas drogas para a população mais desfavorecida. As classes consumidas não estão totalmente de acordo com as diretrizes de hipertensão. / Objective: Hypertension is the major modifiable risk factor for cardiovascular diseases and most of hypertensive patients will require medication for the control of blood pressure. This study analyses the prevalence of self-reported hypertension and the utilization of antihypertensive agents by adults in São Paulo City, Brazil, according to socioeconomic and demographic variables. Methods: Analysis of data from the Health Survey of São Paulo City – ISA Capital, a cross-sectional, population-based survey conducted in 2003 with 1668 adults aged 20 years or over. To investigate the distribution of the main antihypertensive drug classes, utilization of generic drugs and information about how the drugs were obtained, individuals who self-reported hypertension were asked about any drug use for high blood pressure in the previous three days. Results: The prevalence of self-reported hypertension was 16.9%. Advanced age, lower education and not having a job were independently associated with hypertension. The consumption of antihypertensive drugs was 73.1%. Among those who took antihypertensive drugs 38.3% and 35.3%, respectively, obtained the medication from the Brazilian Public Health System (SUS) and used generics. Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) (41.9%) and diuretics (24.6%) were the most used drugs utilized as monotherapy and the most used combinations were ACEi + diuretics (36.0%) and diuretics + beta-blockers (22.3%). Conclusions: The distribution of self-reported hypertension is not equal among different subgroups of the population. The equity in the delivery of antihypertensive drugs is an important component of treatment and control of hypertension and the SUS could perform it to the less advantaged people. The classes consumed do not agree fully with the hypertension guidelines.

Objetivo: A hipertensão arterial constitui o principal fator de risco modificável para as doenças cardiovasculares e a maioria dos hipertensos necessitará de medicamento para controlar a pressão. Este estudo analisa a prevalência da hipertensão arterial referida e a utilização de anti-hipertensivos por adultos do município de São Paulo de acordo com variáveis socioeconômicas e demográficas. Métodos: Análise de dados do Inquérito de Saúde no Município de São Paulo – ISA Capital, estudo transversal, de base populacional conduzido em 2003 que possui 1668 adultos com 20 anos ou mais. Para investigar a distribuição das principais classes de anti-hipertensivos, utilização de genérico, forma de obtenção e custeio utilizou-se de um recordatório de três dias. Resultados: A prevalência de hipertensão referida foi de 16,9%, sendo maior nos indivíduos com idade mais avançada, menor escolaridade e sem ocupação. Entre os que referiam hipertensão, a prevalência do consumo de anti-hipertensivo nos três dias que antecederam a entrevista foi de 73,1%. Dos indivíduos que consumiram anti-hipertensivos 38,3% obtiveram o medicamento através do SUS e 35,3% utilizaram genéricos. As principais classes consumidas em monoterapia foram: inibidores da enzima conversora de angiotensina – IECA (41,9%) e diuréticos (24,6%). As principais associações foram: IECA + diurético (36,0%) e diurético + betabloqueador (22,3%). Conclusões: A hipertensão arterial referida se distribui de maneira desigual entre diferentes subgrupos da população. No acesso a medicamento anti-hipertensivo o SUS consegue promover equidade no fornecimento dessas drogas para a população mais desfavorecida. As classes consumidas não estão totalmente de acordo com as diretrizes de hipertensão. / Objective: Hypertension is the major modifiable risk factor for cardiovascular diseases and most of hypertensive patients will require medication for the control of blood pressure. This study analyses the prevalence of self-reported hypertension and the utilization of antihypertensive agents by adults in São Paulo City, Brazil, according to socioeconomic and demographic variables. Methods: Analysis of data from the Health Survey of São Paulo City – ISA Capital, a cross-sectional, population-based survey conducted in 2003 with 1668 adults aged 20 years or over. To investigate the distribution of the main antihypertensive drug classes, utilization of generic drugs and information about how the drugs were obtained, individuals who self-reported hypertension were asked about any drug use for high blood pressure in the previous three days. Results: The prevalence of self-reported hypertension was 16.9%. Advanced age, lower education and not having a job were independently associated with hypertension. The consumption of antihypertensive drugs was 73.1%. Among those who took antihypertensive drugs 38.3% and 35.3%, respectively, obtained the medication from the Brazilian Public Health System (SUS) and used generics. Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) (41.9%) and diuretics (24.6%) were the most used drugs utilized as monotherapy and the most used combinations were ACEi + diuretics (36.0%) and diuretics + beta-blockers (22.3%). Conclusions: The distribution of self-reported hypertension is not equal among different subgroups of the population. The equity in the delivery of antihypertensive drugs is an important component of treatment and control of hypertension and the SUS could perform it to the less advantaged people. The classes consumed do not agree fully with the hypertension guidelines.