Les carcinomes évoluent dans un microenvironnement inflammatoire composé de cellules stromales (fibroblastes, cellules endothéliales et immunitaires) immergées dans une matrice extracellulaire (MEC). Les fibroblastes associés aux carcinomes (FACs) déposent et remodèlent la MEC dans le but de la rendre permissive à la croissance et l’invasion tumorale. Parmi les facteurs pro-inflammatoires responsables de l’activation des fibroblastes résidents, la cytokine Leukemia Inhibitory Factor (LIF) détient un rôle capital. En régulant l’activité de la chaîne légère de la myosine II (MLC-II), LIF induit la contractilité du cytosquelette d’actomyosine, générant des forces de tension et le remodelage de la MEC par les FACs. En revanche, les gènes régulés par LIF impliqués dans le phénotype pro-invasif des FACs ne sont pas connus. A l’aide d’un criblage phénotypique en trois dimensions, nous avons identifiés ICAM-1 comme régulateur majeur du remodelage de la MEC par les FACs. Nous démontrons qu’ICAM-1 est nécessaire et suffisant pour induire la réorganisation de la MEC indispensable à l’invasion collective des cellules de carcinome squameux. En effet, ICAM-1 est un régulateur de la contractilité cellulaire dépendante de la voie de signalisation RhoA-ROCK et de la kinase Src. De plus, la contractilité cellulaire régule l’expression d’ICAM-1, menant ainsi à une boucle de régulation positive. Nous proposons alors qu’ICAM-1 représente une cible thérapeutique afin de lutter contre l’invasion tumorale et la dissémination métastatique. / Acto-myosin contractility in carcinoma-associated fibroblasts leads to the assembly of the tumor extracellular matrix. The pro-inflammatory cytokine LIF governs fibroblast activation in cancer by regulating the myosin light chain 2 activity. So far, however, how LIF mediates cytoskeleton contractility remains unknown. Using phenotypic screening assays based on knock down of LIF-dependent genes in fibroblasts, we identified ICAM1 as a crucial regulator of stroma fibroblast proinvasive matrix remodeling. We demonstrate that ICAM1 is necessary and sufficient to promote inflammation-dependent extracellular matrix organization, which leads to cancer cell invasion. Indeed, ICAM1 mediates generation of acto-myosin contractility downstream of the Src kinases in stromal fibroblasts. Moreover, acto-myosin contractility regulates ICAM1 expression, establishing a positive feedback signaling. Thus, targeting stromal ICAM1 might constitute a possible therapeutic mean to counteract tumor cell invasion and dissemination.

La fusion et l’apport partiel d’actif soumis au régime des scissions sont des opérations fréquentes tant en France que dans les pays membres de l’OHADA. Elles présentent des risques multiples pour les actionnaires et les créanciers et cette thèse s'attache justement à étudier la protection qui s'offre à ces catégories. Cette étude fait apparaître que leur protection est assurée par trois éléments essentiels dans les deux ordres juridiques : l'information, la consultation et le principe de la transmission universelle du patrimoine. Nos analyses révèlent cependant que ces protections sont insuffisantes car elles ne sont pas mises en œuvre de manière optimale et sont fortement limitées par la jurisprudence. Aussi pour améliorer le système actuel, des solutions législatives et contractuelles sont nécessaires pour garantir au mieux la protection des actionnaires et des créanciers. La voie législative permet de renforcer l’efficacité d’un droit, comme par exemple la reconnaissance du droit de retrait aux actionnaires. Quant à la contractualisation, elle permet de renforcer la protection de base instituée par les textes, ainsi que l’illustre la clause de survie de l’obligation de couverture ou de la garantie autonome. / The merger and the partial contribution of assets subjected to the regime of splits are frequent operations both in France and in the member countries of the OHADA. They present multiple risks for shareholders and creditors, and this thesis focuses on the protection afforded to these categories. This study shows that their protection is ensured by three essential elements in the two legal orders: information, consultation and the principle of the universal transmission of the heritage. However, our analyzes reveal that these protections are insufficient because they are not implemented optimally and are strongly limited by case law. To improve the current system, legal and contractual solutions are needed to ensure the best protection of shareholders and creditors. The legislative way makes it possible to reinforce the effectiveness of a right, as for example the recognition of the right of withdrawal to the shareholders. As for the contractualization, it makes it possible to reinforce the basic protection instituted by the texts, as the survival clause of the obligation of cover or of the autonomous guarantee illustrates it.

A la différence d'autres catégories de personnes privées, comme par exemple celle des commerçants qui, s'ils peuvent tirer profit des règles internationales mises en place par les États relatives au libre exercice du commerce, n'ont généralement pas la capacité de se prévaloir à titre individuel des droits leur conférant ces règles dans l'ordre international, l'investisseur est devenu aujourd'hui destinataire direct d'un nombre important d'instruments conventionnels, et dispose grâce aux mécanismes de règlement des différends prévus par ces derniers d'un droit d'action individuel à l'encontre des États étrangers. Par le terme « investisseur», les conventions de protection des investissements étrangers désignent aussi bien les individus que les personnes morales. Traditionnellement, en contentieux interétatique, un État ne peut exercer sa protection diplomatique qu'en faveur de ses nationaux, à condition cependant que l'individu ne possède pas en outre la nationalité de l’État destinataire d'une telle réclamation. Le droit conventionnel des investissements a apporté une certaine évolution en la matière. D'une part, de plus en plus de traités étendent leur application non seulement aux nationaux des États contractants, mais également aux individus ayant établi leur résidence sur le territoire de ces derniers. D'autre part, certaines conventions prévoient expressément que lorsqu'un individu-investisseur dispose à la fois de la nationalité de l'un des États contractants d'un traité et de celle d'un autre État contractant, contre lequel il entend adresser une réclamation, c'est la nationalité la plus effective de la personne physique qui doit conditionner la recevabilité de sa demande au niveau international. Concernant le régime de protection des personnes morales, en contentieux de la protection diplomatique la Cour internationale de Justice accorde uniquement à l’État où est constituée la société, le titre pour agir en sa faveur à l'encontre d'un autre État. Cette règle a été très critiquée au motif que souvent l’État d'incorporation d'une société, contrôlée par des ressortissants d'un autre État, n'a pas toujours un intérêt suffisant pour défendre les droits de celle-ci vis-à-vis d'un troisième État auteur d'une mesure préjudiciable pour cette société. L’État réellement intéressé par un recours serait plutôt celui de nationalité des associés de la personne morale lésée. En tenant compte de ce dernier constat, le droit conventionnel des investissements a conféré la capacité aux associés d'une société lésée pour agir en protection des actifs de cette dernière, sans pour autant remettre en cause la qualité à agir de la société pour la protection de ces mêmes biens et avoirs. Lorsque le titulaire d'un investissement est une personne morale, celle-ci n'est alors plus perçue comme un seul investisseur, mais comme une pluralité d'investisseurs potentiels. La société peut être traitée soit comme une personne juridique unique, soit comme une addition des personnalités de tous ses associés, détenant directement ou indirectement son capital, et disposant le cas échéant de nationalités différentes, et donc de titres juridiques multiples leur permettant d'agir à l'encontre de l’État ayant porté atteinte à l'investissement réalisé par une telle personne morale. / No English summary available

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une détérioration progressive et continue des fonctions cognitives. Un des objectifs de la prise en charge d’un patient atteint de MA est le maintien d’une bonne qualité de vie liée à la santé (QDVLS) pour lui et son entourage. Les objectifs de l’étude étaient de rechercher les facteurs associés à la QDVLS des patients atteints de MA et d’identifier les facteurs associés au déclin cognitif rapide (DCR) des patients atteints de MA. Le Dementia Quality of Life (DQoL) et le Quality of life in Alzheimer Disease (QoL-AD) ont été administrés à 123 patients atteints de MA de stade léger à modéré. Des données sociodémographiques et cliniques (notamment les capacités cognitives, les troubles du comportement, les capacités fonctionnelles, la thymie, l’état nutritionnel et les comorbidités) ont été recueillies. La dépression et la polymédication étaient des facteurs influençant la QDVLS du patient, qu’elle soit évaluée par le DQoL ou par le QoL-AD. Concernant le questionnaire « aidant » du QoL-AD, le fardeau de l’aidant influençait l’évaluation de la QDVLS du patient faite par l’aidant. Le type de relation entre le patient et son aidant principal, la polymédication et l’existence d’un fardeau de l’aidant étaient des facteurs associés au DCR. L’importance de l’évaluation de la QDVLS chez les patients atteints de MA n’est plus à démontrer. Cette étude montre la nécessité de prendre en compte le couple patient/aidant pour définir au mieux les stratégies à mettre en place. Un suivi médical et psychologique régulier est nécessaire pour les aidants de patients atteints de MA, en plus d’une formation spécifique à ce rôle. / Alzheimer’s disease (AD) is characterised by progressive cognitive decline. Management of patients with AD is based on a multidisciplinary approach (medical, cognitive, psychological, social and functional), with the primary aim of maintaining the health related quality of life (HRQoL) of patient and his/her familyStudy’s aims were to identify factors associated with HRQoL in patients with AD and to determine predictive factors associated with rapid cognitive decline (RCD) in patients with AD.HRQoL was evaluated using Dementia Quality of Life (DQoL) and using Quality of life in Alzheimer Disease (QoL-AD) for 123 patients with AD. Sociodemographic and clinical (notably cognitive functions, behavioural troubles, level of patient dependence, depression, nutritional status and comorbidities) were recorded.Depression and polymedication were associated with HRQoL, whether assessed by DQoL or QoL-AD. Regarding to the QoL-AD caregiver score, presence of caregiver burden was factor associated with HRQoL. Type of relationship between the patient and the primary caregiver, polymedication and existence of a caregiver burden were factors associated with the RCD.The importance of HRQoL’s evaluation in patients with AD is no longer to be demonstrated. This study showed the need to take into account the couple patient/caregiver to define the strategies to be put in place. Regular medical and psychological follow-up is required for caregivers of patients with AD, in addition to training specific to this role.

La membrane basale (BM) constitue une barrière physiologique entre les tissus et leur microenvironnement. Dans le cas des cancers épithéliaux, au stade de carcinome invasif, la membrane basale est compromise et les cellules cancéreuses envahissent le stroma. Dans cette thèse de doctorat, j’ai proposé d’étudier l’invasion de la membrane basale par les cellules cancéreuses et comment une population de cellules stromales, les fibroblastes, affectent cette invasion. Dans le cadre de cette étude, nous avons utilisé le modèle du cancer colorectal. En collaboration avec l’hôpital Curie, nous avons isolé des fibroblastes à partir de tumeurs de patients opérés. On a nommé les fibroblastes isolés de la partie tumorale « CAF » et ceux venant de la partie du tissu normal, à proximité de la tumeur, « NAF ». Comme modèle de BM nous avons utilisé le mésentère de souris. Afin étudier l’invasion des cellules cancéreuses à travers le mésentère et l’effet des fibroblastes, nous avons mis en place une construction en 3D in vitro. Nous avons montré que les CAFs, et rarement les NAFs, induisent l’invasion des cellules cancéreuse et que cet effet est prononcé quand les CAFs sont physiquement présents sur la membrane. En faisant une étude protéomique comparative entre CAFs et NAFs, on a montré que les CAF expriment plus de protéines composantes de la membrane basale, des protéines impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire, et des protéines impliquées dans la contraction des cellules. Nous avons ensuite voulu comprendre par quel mécanisme les CAFs induisent l’invasion. Nous avons montré qu’en présence des CAFs, l’invasion ce fait de façon indépendante des métaloprotéinases mais que l’effet contractif des CAFs est nécessaire. En conclusion, l’ensemble de ces résultats mets en évidence l’effet promoteur des CAFs sur l’invasion des cellules cancéreuses et souligne l’importance de leur contractilité dans ce mécanisme. / Basement membrane represents a physiological barrier between epithelial tissues and their microenvironment. In invasive carcinomas, the membrane is breached and cancer cells disseminate in the stroma. In this PhD thesis, I investigated how cancer cells breach the BM and whether a stromal cell population, fibroblasts, assist them in that process. I used colorectal cancer as a model. In collaboration with the Institut Curie Hospital, we isolated human primary fibroblasts from human colorectal cancers, called CAFs and the adjacent normal tissue, NAFs. To study BM invasion, I developed a 3D in vitro assay based on the mouse mesentery. We showed that CAFs, and rarely NAFs, induce cancer cell invasion. This pro-invasive effect is mainly mediated when CAFs are physically present on the membrane, rather than through paracrine ways. To understand how CAFs facilitate invasion, we performed a proteomic comparison between cancer cell-stimulated CAFs and NAFs. Results showed that CAFs produced more proteins-components of the ECM, matrix remodelers and they were more contractile compared to NAFs. Further, we wished to understand the mechanism by which CAFs mediate their effect. We showed that CAFs can induce invasion in a MMP independent way. However, Inhibition of contractility abolished CAFs capacity to induce invasion. Dynamic analysis of cancer cells-fibroblasts co-cultures showed that CAFs could pull on the BM fibers. To directly test this possibility, we created holes in the BM using laser ablations. While in the presence of cancer cells alone, holes remained the same size, in the presence of CAFs, holes widen over time. We further showed that this mechanism is MMP independent but depends on contractility. Altogether, these results demonstrate that CAFs stimulate cancer cell invasion through BM by acting directly on the BM, possibly by depositing ECM components and proteins that remodel ECM and by exerting physical forces on the membrane by contraction.

Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l’agrégation de protéine Tau. Mis à part ce marqueur pathologique commun, les tauo-pathies présentent une grande diversité, tant sur le plan clinique qu’anatomo-pathologique, qui pourrait résulter de mécanismes pathologiques différents. Un mécanisme commun pourrait impliquer de petits agrégats de type oligomériques comme étant l’espèce toxique dans les tauopathies.L’objectif de ce projet est de déveloper plusieurs modèles de tauopathies, génétiques ou sporadiques, par transfer de gène de la protéine Tau humaine à l’aide de vecteurs adéno-associés. Trois vecteurs sont utilisés, chacun induisant un phénotype spécifique. Tout d’abord, la surexpression de hTAUWT induit une hyperphosphorylation de la protéine associée à une forte mort neuronale, mais en absence d’agrégation.Sa co-expression avec le peptide pro-agrégant TauRD-ΔK280 dans le groupe hTAUProAggr promeut son agrégation, ce qui est associé à des effets neuroprotecteurs. La construction hTAUP301L induit à la fois la formation d’agrégats solubles et matures, associée à un niveau intermédiaire de toxicité. Ces résultats supportent l’idée que les formes solubles oligomériques jouent un rôle crucial dans la pathologie associée à Tau.Ces modèles rapides, obtenus après expression de Tau à des niveaux similaires, récapitulent donc la variabilité phénotypique observée dans les tauopathies humaines. Ils devraient servir dans le futur pour étudier les mécanismes sous-tendant la toxicité des différentes espèces de Tau. Ils pourraient aussi être utiles pour étudier la spécificité et la sélectivité de composés développés pour l’imagerie de Tau par tomographie par émission de positon. / Tauopathies are neurodegenerative diseases characterized by the aggregation of Tau protein. Despite this common hallmark, tauopathies exhibit a wide variety of clinical and anatomo-pathological presentations, which may possibly result from different pathological mechanisms. One hypothesized common mechanism, however, implicates small oligomeric aggregates as drivers of Tau-induced toxicity.The aim of this project was to develop models of sporadic and genetic tauopathies, using adeno-associated viruses to mediate gene transfer of human Tau to the rat brain. Three different constructs were used, each giving rise to a specific phenotype. First, hTAUWT overexpression led to a strong hyperphosphorylation of the protein which was associated with neurotoxicity in absence of any significant aggregation. Its co-expression with the pro-aggregation peptide TauRD-ΔK280 in the hTAUProAggr group strongly promoted its aggregation, with neuroprotective effects. hTAUP301L construct led to aggregation into soluble species as well as mature aggregates accompanied with an intermediate toxicity. Those results support the hypothesis that soluble oligomeric species are key players of Tau-induced neurodegeneration.Those fast developing models, obtained through similar overexpression of human Tau, thus recapitulated the phenotypic variability observed in human tauopathies. Those should prove useful in the future to study mechanisms underlying the toxicity of various Tau species. Those could also serve to study the specificity and selectivity of Tau-directed tracers for positon emission tomography (PET) imaging.

Les Tauopathies sont un ensemble de maladies neurodégénératives caractérisées par l’agrégation de la protéine Tau dans les neurones, astrocytes et autres types cellulaires. Toutefois, les mécanismes sous-tendant la présence de Tau dans les astrocytes et les conséquences de Tau sur les astrocytes restent peu connus. L’objectif de ce projet a été d’étudier l’interaction entre les neurones porteurs de Tau soluble et/ou agrégée et les astrocytes avoisinants. Nous avons généré trois modèles de Tauopathie par transfert de gènes et avons caractérisé la pathologie Tau neuronale et astrocytaire par histologie et biologie moléculaire. Dans l’hippocampe, la surexpression de l’isoforme mutante hTAUP301L ou d’une forme pro-agrégeante hTAUProAggr, mais pas celle de la protéine sauvage hTAUWT, a entraîné la formation progressive d’agrégats aussi bien dans les neurones que dans les astrocytes. Nous avons montré que les inclusions astrocytaires de Tau étaient secondaires à une pathologie neuronale par différents schémas expérimentaux. En utilisant des vecteurs spécifiques de types cellulaires, nous avons également démontré le transfert bi-directionnel d’espèces de Tau entre neurones et astrocytes. Curieusement, nous avons observé une perte astrocytaire uniquement dans le subiculum du groupe hTAUWT qui ne présente pas d’inclusions astrocytaires de Tau. Nos données ont montré que, dans nos modèles, la tauopathie astrocytaire est secondaire à la présence de dégénérescences neurofibrillaires et ne résulte pas d’une agrégation liée à une surexpression réactionnelle de Tau endogène dans l’astrocyte. De plus, des amorces de Tau neuronales peuvent promouvoir l’agrégation de Tau astrocytaire et la Tau astrocytaire peut être transférée aux neurones. Par ailleurs, si les agrégats de Tau paraissent plutôt bénins pour les astrocytes, les conséquences fonctionnelles d’une telle astrogliopathie restent encore à évaluer. / Tauopathies are neurodegenerative diseases characterized by the aggregation of Tau protein in neurons, astrocytes and other cell types. However, the mechanisms leading to the presence of Tau aggregates in astrocytes and the consequences of Tau on astrocytes are poorly understood. The aim of this project was to study the relationship between neurons bearing soluble and/or aggregated Tau species and their neighboring astrocytes.We thus generated three gene transfer-based Tauopathy models and used immunohistological and molecular biology methods to characterize Tau pathology in neurons and astrocytes.In the hippocampus, overexpression of mutant hTAUP301L or that of a pro-aggregating variant hTAUProAggr, but not that of wild-type Tau hTAUWT, led to a gradual increase in the formation of aggregates not only in neurons but also in astrocytes. Using different experimental paradigms, we showed that astrocytic Tau was secondary to neuronal pathology. Using cell type-specific AAV- Tau vectors, we further demonstrated the bi-directional transfer of Tau species between neurons and astrocytes. Interestingly, we observed astrocyte loss in the subiculum only in the hTauWT group in the absence of any astrocytic Tau inclusions.Our data show that astroglial tauopathy is secondary to the presence of neurofibrillary tangles in our models and does not result from aggregation of overexpressed endogenous Tau in astrocytes. In addition, neuronal Tau seeds can promote the aggregation of astrocytic Tau and astrocytic Tau can be transferred to neurons. Furthermore, if Tau aggregates appear fairly innocuous for astrocytes, the functional consequences of such astroglial tauopathy still remain to be further assessed.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les avancées récentes dans la technique de transgénèse utilisant l’approche AAV ont permis de générer de nouveaux modèles animaux. Depuis quelques années, le développement des modèles de la maladie de Parkinson (MP) a amélioré la compréhension des mécanismes physiopathologiques de ce trouble dégénératif. Cependant, aucun modèle mammifère ne reproduit à ce jour la neurodégénérescence liée à l’âge associée à la pathologie synucléine et la symptomatologie motrice et non motrice. L’objectif de mon travail de thèse fut de développer de nouvelles stratégies de transgénèse chez le rat en utilisant ces vecteurs viraux pour la modélisation de la MP. Le challenge est de parvenir à une infection virale la plus précoce possible afin de transduire un maximum de neurones dopaminergiques. Pour cela, différentes voies d’approche ont été testées pour améliorer le processus de transgénèse : 1) l’injection de vecteurs viraux dans le rete testis de jeunes mâles pour transduire les cellules de la lignée germinale, 2) l’injection dans les embryons pré-implantatoires, 3) l’injection in utero intracérébroventriculaire et enfin 4) l’injection intracardiaque au premier jour de vie des animaux. Parmi elles, les injections in utero et intracardiaques ont permis d’aboutir à une transduction importante d’un grand nombre de structures cérébrales avec un tropisme neuronal. Ces techniques ouvrent la voie à la génération de nouveaux modèles animaux de maladies à composante génétique et à la thérapie génique. / Recent advances in the transgenesis technique using the AAV approach have led to the generation of new animal models. In recent years, the development of models of Parkinson's disease (PD) has improved understanding of the pathophysiological mechanisms of this degenerative pathology. However, no mammalian model recapitulates the required age-dependant parkinsonian degeneration, the α-synuclein inclusion pathology and motor and non-motor symptoms. The objective of my Ph.D work was to develop new transgenesis strategies in rats using these viral vectors for modeling PD. The challenge is to achieve a viral infection as early as possible in order to transduce as many dopaminergic neurons as possible. To this end, different strategies have been tested to improve transgenesis efficacy : i) injection in rete testis in young male to transduce germinal cells, ii) injection into early stage embryos, iii) in utero intracerebroventricular injection and iv) intracardiac injection in one day-old animals. Among them, in utero and intracardiac injections led to neuronal transgene expression in most regions of the brain. These techniques pave the way for the generation of new animal models of genetic diseases and offer unique opportunities for gene therapy.

L'analyse de l'Information Scientifique et Technique (IST) stockée dans les bases de données bibliographiques requiert l'exploitation coordonnée de différentes techniques. Deux méthodes permettant de classer et représenter sur une carte thématique un ensemble de documents en se basant sur les mots-clés qui les indexent sont étudiées en profondeur. Ces études montrent que l'analyse et l'interprétation des résultats obtenus par de tels outils supposent un mélange d'exploration informelle intuitive et d'exploitation méthodique de l'information élaborée par ces outils d'analyse. En partant d'une métaphore, la navigation dans un océan d'informations, il est établi la nécessité de construire automatiquement des hypertextes à partir des données à analyser, en leur incorporant une carte de navigation et des indicateurs de positionnement thématique. L'exploration de cette voie débouche sur la conception et le développement d'un système informatique basé sur SGML (Standard Generalized MarkUp Language), HENOCH, qui permet de rassembler et d'organiser dans un SGBD (Système de Gestion de Bases de Données) des données bibliographiques normalisées et traitées par diverses techniques (linguistiques, classificatoires, cartographiques), puis de distribuer ces informations sur INTERNET via une interface de navigation générée automatiquement et adaptée à l'analyse de l'information. Il est montré expérimentalement que le couplage d'un hypertexte et d'un SGBD permet de modéliser et de mettre en place concrètement des mécanismes d'exploration de différentes représentations de l'information qui assistent l'utilisateur dans son interprétation des résultats des méthodes d'analyse. Les hypertextes générés par ce système sont évalué positivement par les utilisateurs de l'INIST-CNRS, où s'est effectué cette recherche. Ils en ont apprécié notamment l'ergonomie de navigation. Ses points faibles se situent au niveau du suivi des évolutions thématiques d'un corpus dans le temps. En guise de conclusion, quelques pistes d'améliorations sont ébauchées.