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Bibliographische Beschreibung Krupnik, Viktoria Koordination zwischen Atmung und rhythmischen Unterarm-Trackingbewegungen bei unterschiedlichen mentalen Bedingungen der Trackingaufgabe Universität Leipzig, Dissertation 55 Seiten, 49 Lit., 9 Abb., 2 Tab., 1 Artikel Referat: Präzisionsbewegungen kommt eine steigende Rolle im täglichen Leben zu, z.B. bei der Bedienung von Smartphones und Computern. Sie unterliegen, wie alle motorischen Aktionen, der Koordination. Koordination bezeichnet die gegenseitige Beeinflussung des zeitlichen Ablaufs gleichzeitig ablaufender motorischer Prozesse, welche die Verschmelzung zu einem gemeinsamen Rhythmus oder die Einstellung stabiler Frequenz- bzw. Phasenbeziehungen zur Folge hat. Von besonderem Interesse ist die Koordination intendierter Bewegungen mit der stetig ablaufenden Atmung, die die Funktionsziele beider Prozesse beeinträchtigen kann. Wir untersuchten Atmungs-Bewegungs-Koordination (MRC) bei visuell geführten Folgebewegungen des Unterarms unter zwei hauptsächlichen Fragestellungen: a) Beeinträchtigt MRC die Genauigkeit der Folgebewegung? b) Wie beeinflussen erhöhte Genauigkeitsanforderung, Üben und aufgabenbezogene Belastung die Stärke der MRC? Ausgangshypothese war, dass die Folgegenauigkeit durch MRC verschlechtert wird. Außerdem vermuteten wir, dass die Stärke der MRC durch erhöhte Aufmerksamkeit und wiederholtes Üben verstärkt, durch höhere aufgabenspezifische Belastung (höhere Komplexität der Bewegung) dagegen verringert wird. 35 Probanden führten 8 Versuche unter verschiedenen Bedingungen durch: positive (gleichsinnige) Signal- Response-Beziehung (SRR), negative (gegensinnige) SRR als aufgabenbezogene Belastung, strenge (Leistungsanforderung) und weniger strenge (lockere) Instruktion. Die Versuche mit positiver und negativer SRR wurden zur Untersuchung von Übungseffekten je dreimal vorgenommen. Während die Stärke der MRC unter allen Bedingungen gleich blieb, variierte das Phasenkopplungsmuster. Unter positiver SRR und weniger strenger Instruktion wurde eine bestimmte Phasenbeziehung zur Atemperiode bevorzugt. Bei negativer SRR und strenger Instruktion zeigte sich ein engeres Kopplungsmuster mit zwei bevorzugten Phasenbeziehungen zur Atemperiode. MRC verbesserte die Folgegenauigkeit unter allen Versuchsbedingungen mit Ausnahme derjenigen mit lockerer Instruktion. Zur Verbesserung der Folgegenauigkeit trug vor allem ein geringerer Amplitudenfehler bei. Die Ergebnisse zeigen, dass erhöhte Konzentration die Phasenkopplung zwischen Folgebewegungen und Atmung verstärkt und die MRC-bedingte Verbesserung der Folgegenauigkeit weiter steigert.:I. INHALTSVERZEICHNIS Seite I. Inhaltsverzeichnis …………………………………………………………………. 3 II. Abkürzungsverzeichnis …………………………………………………………… 5 1. Einleitung ……………………………………………………………………………. 6 1.1. Einführung in die Thematik: Koordination in der Motorik ………………………… 6 1.1.1. Kennzeichen stabiler Koordination ………………………………………………… 8 1.1.2. Koordination der Atmung mit nichtrhythmischen Bewegungen ………………… 9 1.1.3. Wechselseitigkeit der MRC …………………………………………………………. 9 1.1.4. Worin könnte die biologische Funktion der Atmungs-Bewegungs-Koordination bestehen? ……………………………………………………………………………. 10 1.1.5. Einflüsse auf die Stärke bzw. Stabilität der Atmungs-Bewegungs-Koordination.. 11 1.2. Methodische Betrachtungen: Visuell geführte Folgebewegungen (Tracking-Tests) ……………………………………………………………………… 13 2. Zielstellungen der Arbeit …………………………………………………………. 15 3. Publikation …………………………………………………………………………. 16 4. Zusätzliches Material ………………………………………………………………. 31 4.1. Zusätzliche Probandendaten ………………………………………………………. 31 4.1.1. Charakterisierung der Probanden …………………………………………………. 31 4.1.2. Befindlichkeitsbezogene Auskünfte der Probanden ……………………………… 33 4.1.3. Zusammenfassende Bewertung der zusätzlichen Probandendaten ……………. 34 4.2. Versuchsplanung …………………………………………….……………………….. 34 4.3. Ergänzungen zum Versuchsaufbau ………………………………………………… 35 4.4. Beurteilung der Koordinationsstärke ………………………………………………. 37 4.4.1. Bestimmung des MRC-Grades ……………………………………………………. 37 4.4.2. Analyse der Verteilung der relativen Phase ………………………………………. 39 4.5. Zusätzliche graphische Darstellungen von Ergebnissen ………………………… 39 4.5.1. Verteilung der relativen Phasen ……………………………………………………. 39 4.5.2. Vergleich der Amplitudenabweichungen in koordinierten und nicht- koordinierten Abschnitten …………………………………………………………… 42 5. Zusammenfassung ………………………………………………………………… 44 6. Literaturverzeichnis ......................................................................................... 48 Anhang III. Publikationsverzeichnis …………………………………………………………… 52 IV. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit …………………… 53 V. Beitrag der Autoren zur Publikation ……………………………………………. 54 VI. Danksagung …………………………………………………………………………. 55

Die Schwimmer des Deutschen Schwimmverbands verlieren zunehmend den Anschluss an die Weltspitze, was sich in einer sinkenden Anzahl von Medaillen bei internationalen Großereignissen äußert. Als Ursache wurden Mängel im langfristigen Leistungsaufbau identifiziert; in Folge dessen wurden spezifischere Inhalte für das Grundlagenausdauertraining gefordert, um die wettkampfspezifischen Kraftvoraussetzungen besser vorzubereiten. Da gezeigt werden konnte, dass die Atmung im Freistilschwimmen leistungsbegrenzend wirkt, sollte untersucht werden, wie sich durch ein gezieltes Training der Atemmuskulatur bislang ungenutzte Leistungsreserven erschließen lassen. Darüber hinaus sollte die Reaktion auf Hypoventilation unter Belastung getestet werden, da eine Analyse der Atemrhythmen international erfolgreicher Schwimmer ergeben hatte, dass sich niederfrequente Atmung im Wettkampf vorteilhaft auf die Leistung auswirkt. Dazu wurde eine Interventionsstudie mit 15 Nachwuchsschwimmern im Crossover-Design durchgeführt. Während des ersten und des zweiten Makrozyklus des Trainings- und Wettkampfjahres (TWJ) führten je sechs Sportler ein achtwöchiges Atemtraining mit einem POWERbreathe-Gerät durch. Zur Quantifizierung der Leistungsfähigkeit und der Veränderung physiologischer Parameter durch Training wurden vor und nach jeder Intervention Stufentests im Strömungskanal durchgeführt, wobei drei verschiedene Intensitäten und zwei Atemfrequenzen ausgewertet wurden. Das Hauptergebnis der Studie bestand in einer verbesserten Kraftfähigkeit und Ökonomie der Atemmuskulatur, was sich bei isolierter Belastung in Form einer Vergrößerung des maximalen Minutenvolumens zeigte und beim Schwimmen zu verringerten Laktatwerten und niedrigerer Zyklusfrequenz bei gleichbleibender Belastung führte. Die Trainingswirkung wird dabei auf eine weniger starke Ausprägung des inspiratorischen Metaboreflexes und eine Optimierung der Vortriebsphasen in Folge einer schnelleren Inspiration zurückgeführt. Durch das Atemtraining konnte die respiratorische Muskulatur in Trainingsphasen niedrigerer Intensität auf die höheren Belastungen im späteren Verlauf des TWJ vorbereitet werden. Der Einsatz eines solchen Trainings hat daher das Potential, die Leistungsfähigkeit von Freistilschwimmern zu steigern.:Einleitung Theoriepositionen: Anforderungen an die Atmung im Schwimmen Bewegungsstruktur und Atemverhalten im Wettkampf Atemphysiologie unter Belastung Atemtraining Forschungsdefizit Fragestellung Methoden: Arbeitsschwerpunkte und Lösungsweg Pilotstudie im Strömungskanal Hauptuntersuchung Methodenkritik Ergebnisse: Ergebnisse der Voruntersuchungen Auswertung des Atemtrainings Leistungsphysiologische Veränderungen durch Training Einfluss der Intensität auf leistungsphysiologische Parameter Einfluss der Atemfrequenz auf leistungsphysiologische Parameter Zusammenhänge zwischen leistungsphysiologischen Parametern und den Ergebnissen des POWERbreathe-Trainings Diskussion: Wirkung eines lokalen Krafttrainingsreizes auf die Atemmuskulatur und auf pulmonale Parameter Systemische Effekte eines Atemtrainings auf leistungsphysiologische Parameter Konsequenzen einer Atmungseinschränkung für die Energiebereitstellung Wirkung des Atemtrainings auf die Bewegungsstruktur Trainingswissenschaftliche Aspekte Fazit: Empfehlungen für die Durchführung eines Atemtrainings Zukünftige Fragestellungen Zusammenfassung und Ausblick / At present the athletes of the German swimming association are unable to keep up with the performance of the world’s leading swimmers. Thus, the number of medals achieved within international competitions decreases. Analyses could trace back this trend to deficits regarding the long-term athlete development. As a result, there are growing demands on increasing the specificity of the basic endurance training in terms of a more adequate preparation of race-specific strength capacities. Since studies showed that the efficiency of the respiratory system can limit exercise performance, the aim of this dissertation was to analyze the potential of a specific training of the breathing muscles to access reserve capacities in freestyle swimming. An evaluation of the breathing patterns of successful athletes showed that a low-frequency breathing pattern has a positive impact on freestyle performance, hence another goal of this study was to investigate the effect of hypoventilation during high intensity swimming. A crossover intervention study was conducted with 15 adolescent swimmers. During the first and the second macro cycle of the swimming season an eight week POWERbreathe training was performed by six swimmers each. Before and after each intervention incremental tests were conducted in a swimming flume to assess exercise capacity and the change of exercise physiological parameters in response to the training stimulus. Within this test protocol three graded exercise intensities and two different breathing frequencies were taken into account. The main result of the study was an improved strength and enhanced economy of the breathing muscles which resulted in an increased maximum voluntary ventilation (MVV), decreasing levels of lactate and lower cycle frequencies during freestyle swimming at a given velocity. The training effect is based on the attenuation of the inspiratory metaboreflex and optimization of the propulsion phases due to a more rapid inspiration. Because of the breathing training the respiratory muscles were exposed to a high training stimulus within low-intensity swimming training periods which resulted in an improved preparation of higher swimming intensities in the later stages of the swimming season. Thus, the POWERbreathe training has the potential to enhance exercise performance of freestyle swimmers.:Einleitung Theoriepositionen: Anforderungen an die Atmung im Schwimmen Bewegungsstruktur und Atemverhalten im Wettkampf Atemphysiologie unter Belastung Atemtraining Forschungsdefizit Fragestellung Methoden: Arbeitsschwerpunkte und Lösungsweg Pilotstudie im Strömungskanal Hauptuntersuchung Methodenkritik Ergebnisse: Ergebnisse der Voruntersuchungen Auswertung des Atemtrainings Leistungsphysiologische Veränderungen durch Training Einfluss der Intensität auf leistungsphysiologische Parameter Einfluss der Atemfrequenz auf leistungsphysiologische Parameter Zusammenhänge zwischen leistungsphysiologischen Parametern und den Ergebnissen des POWERbreathe-Trainings Diskussion: Wirkung eines lokalen Krafttrainingsreizes auf die Atemmuskulatur und auf pulmonale Parameter Systemische Effekte eines Atemtrainings auf leistungsphysiologische Parameter Konsequenzen einer Atmungseinschränkung für die Energiebereitstellung Wirkung des Atemtrainings auf die Bewegungsstruktur Trainingswissenschaftliche Aspekte Fazit: Empfehlungen für die Durchführung eines Atemtrainings Zukünftige Fragestellungen Zusammenfassung und Ausblick

The energy supplies of modern society seem to be necessarily associated with risks. In this paper, we address the question as to whether the efficient utilisation of energy in biological systems is also coupled to hazards. Most organisms oxidise highly reduced substrates with molecular oxygen in order to gain energy. In eukaryotes, this process takes place at the inner membrane of specialised organelles, the mitochondria. Interestingly, about 1% of the consumed oxygen molecules are reduced not to water, but to ROS (reactive oxygen species), which are deleterious to many macromolecules, including mitochondrial DNA. As a result, mitochondrial DNA mutations accumulate, in turn affecting the energy supply and inducing degeneration and ageing. / Nach dem heutigen Stand der Technik scheint eine ausreichende Energieversorgung der Gesellschaft stets mit Risiken verbunden zu sein. Wir gehen in dem Artikel der Frage nach, ob auch biologische Systeme bei der Nutzung von Energie Risiken in Kauf nehmen. Zur effizienten Energiegewinnung nutzen Organismen meist Sauerstoff zur Oxidation energiereicher Substrate. In Eukaryonten erfolgt die Energiegewinnung vor allem an der inneren Membran von Mitochondrien. Etwa 1 % des verbrauchten Sauerstoffs wird dabei nicht zu Wasser, sondern zu ROS (reactive oxygen species, reaktive Sauerstoffspezies) reduziert, die unter anderem die mitochondriale DNA schädigen und Mutationen hervorrufen. Diese akkumulieren auf Dauer und führen zu einer Störung der Energiegewinnung, in deren Folge Degenerations- und Alterungsphänomene auftreten.

Ökosystem-Ingenieure sind Organismen, deren Auswirkung auf die Funktion von Ökosystemen im Vergleich zu ihrer Anzahl und Biomasse überproportional groß ist. Ein klassisches Beispiel für Ökosystem-Ingenieure sind grabende Organismen, deren Aktivitäten (Bioturbation) sowohl die Sedimentmatrix als auch das Porenwasser in aquatischen Sedimenten beeinflussen. Solche Tiere wirken auf eine große Anzahl von biogeochemischen Prozessen in benthischen Ökosystemen ein, unter anderem auf die aerobe Atmung (Respiration). Die Respiration aquatischer Sedimente umfasst häufig über 50 % der gesamten Respiration von aquatischen Systemen und spielt eine große Rolle im globalen Kohlenstoffkreislauf. Die vorliegende Doktorarbeit beschäftigt sich mit den Auswirkungen der physikalischen Umwelt (Sedimenteigenschaften, am meistens hydraulischer Leitfähigkeit) auf die mikrobielle Respiration von Sedimenten, in denen Bioturbation durch Chironomidenlarven stattfindet. Um die Auswirkungen von Bioturbation auf Respiration zu messen und zu identifizieren, wurde eine neue Messmethode entwickelt (Kapitel 4.1). Kapitel 4.2 zeigt, dass der Einfluss von Bioturbation auf die Respiration des Sediments mit zunehmender Temperatur ansteigt. Kapitel 4.3 belegt, dass Resazurin auch für die Messung der Respiration in marinen Sedimenten geeignet ist. Kapitel 4.4 vergleicht und begutachtet die große Anzahl und Vielfalt hydrologischer, biogeochemischer und ökologischer Tracer einschließlich Resazurin. Die physikalische Umwelt (Sedimentmatrix) kontrolliert wie stark die Auswirkungen der Bioturbation auf die Respiration des Sedimentes sind. Dementsprechend liefert diese Doktorarbeit die Basis für das Verständnis der Auswirkungen benthischer Bioturbation auf Respiration und Kohlenstoffumsatz in limnischen und marinen Sedimenten. / Ecosystem engineers are organisms, whose impact on ecosystem functioning is disproportionally large compared to their abundance and biomass. A classic example of ecosystem engineers are burrowing organisms whose activities (bioturbation) affect the sediment matrix and pore solutes in aquatic sediments. Bioturbating animals are impacting on a number of biogeochemical processes in benthic ecosystems, including, among others, aerobic respiration. Respiration of aquatic sediments often comprises over 50% of the total respiration of aquatic systems, and plays a tremendous role in the global carbon cycle. The present thesis deals with the impacts of the physical environment (sediment characteristics, mainly hydraulic conductivity and grain fractions) on the (microbial) respiration of bioturbated sediments. In order to disentangle the effects of bioturbation on respiration, a novel measurement method has been developed (Chapter 4.1). Chapter 4.2 reveals that the impact of bioturbation on sediment respiration increases with increasing temperature. Chapter 4.3 shows that resazurin can also be used for the measurement of respiration in bioirrigated marine sediments. Chapter 4.4 reviews the large number and diversity of hydrological, biogeochemical and ecological tracers including resazurin. The present thesis shows that in sediments with low hydraulic conductivity (diffusion-dominated sediments) (Chapters 4.1,4.2) bioturbation is altering sediment respiration to a larger extent than in sediments with high hydraulic conductivity (advection-dominated sediment) (Chapter 4.3). The physical environment (sediment matrix) controls the intensity of the impacts of bioturbation on sediment respiration. Thus, this thesis provides a basis for understanding the impact of benthic bioturbators on respiration and carbon sequestering in freshwater and marine sediments.

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Ion beam therapy (IBT) is a promising treatment option in radiotherapy. The characteristic physical and biological properties of light ion beams allow for the delivery of highly tumour conformal dose distributions. Related to the sparing of surrounding healthy tissue and nearby organs at risk, it is feasible to escalate the dose in the tumour volume to reach higher tumour control and survival rates. Remarkable clinical outcome was achieved with IBT for radio-resistant, deep-seated, static and well fixated tumour entities. Presumably, more patients could benefit from the advantages of IBT if it would be available for more frequent tumour sites. Those located in the thorax and upper abdominal region are commonly subjected to intra-fractional, respiration related motion. Different motion compensated dose delivery techniques have been developed for active field shaping with scanned pencil beams and are at least available under experimental conditions at the GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt, Germany. High standards for quality assurance are required in IBT to ensure a safe and precise dose application. Both underdosage in the tumour and overdosage in the normal tissue might endanger the treatment success. Since minor unexpected anatomical changes e.g. related to patient mispositioning, tumour shrinkage or tissue swelling could already lead to remarkable deviations between planned and delivered dose distribution, a valuable dose monitoring system is desired for IBT. So far, positron emission tomography (PET) is the only in vivo, in situ and non-invasive qualitative dose monitoring method applied under clinical conditions. It makes use of the tissue autoactivation by nuclear fragmentation reactions occurring along the beam path. Among others, β+-emitting nuclides are generated and decay according to their half-life under the emission of a positron. The subsequent positron-electron annihilation creates two 511 keV photons which are emitted in opposite direction and can be detected as coincidence event by a dedicated PET scanner. The induced three-dimensional (3D) β+-activity distribution in the patient can be reconstructed from the measured coincidences. Conclusions about the delivered dose distribution can be drawn indirectly from a comparison between two β+-activity distributions: the measured one and an expected one generated by a Monte-Carlo simulation. This workflow has been proven to be valuable for the dose monitoring in IBT when it was applied for about 440 patients, mainly suffering from deep-seated head and neck tumours that have been treated with 12C ions at GSI. In the presence of intra-fractional target motion, the conventional 3D PET data processing will result in an inaccurate representation of the β+-activity distribution in the patient. Four-dimensional, time-resolved (4D) reconstruction algorithms adapted to the special geometry of in-beam PET scanners allow to compensate for the motion related blurring artefacts. Within this thesis, a 4D maximum likelihood expectation maximization (MLEM) reconstruction algorithm has been implemented for the double-head scanner Bastei installed at GSI. The proper functionality of the algorithm and its superior performance in terms of suppressing motion related blurring artefacts compared to an already applied co-registration approach has been demonstrated by a comparative simulation study and by dedicated measurements with moving radioactive sources and irradiated targets. Dedicated phantoms mainly made up of polymethyl methacrylate (PMMA) and a motion table for regular one-dimensional (1D) motion patterns have been designed and manufactured for the experiments. Furthermore, the general applicability of the 4D MLEM algorithm for more complex motion patterns has been demonstrated by the successful reduction of motion artefacts from a measurement with rotating (two-dimensional moving) radioactive sources. For 1D cos^2 and cos^4 motion, it has been clearly illustrated by systematic point source measurements that the motion influence can be better compensated with the same number of motion phases if amplitude-sorted instead of time-sorted phases are utilized. In any case, with an appropriate parameter selection to obtain a mean residual motion per phase of about half of the size of a PET crystal size, acceptable results have been achieved. Additionally, it has been validated that the 4D MLEM algorithm allows to reliably access the relevant parameters (particle range and lateral field position and gradients) for a dose verification in intra-fractionally moving targets even from the intrinsically low counting statistics of IBT-PET data. To evaluate the measured β+-activity distribution, it should be compared to a simulated one that is expected from the moving target irradiation. Thus, a 4D version of the simulation software is required. It has to emulate the generation of β+-emitters under consideration of the intra-fractional motion, their decay at motion state dependent coordinates and to create listmode data streams from the simulated coincidences. Such a revised and extended version that has been compiled for the special geometry of the Bastei PET scanner is presented within this thesis. The therapy control system provides information about the exact progress of the motion compensated dose delivery. This information and the intra-fractional target motion needs to be taken into account for simulating realistic β+-activity distributions. A dedicated preclinical phantom simulation study has been performed to demonstrate the correct functionality of the 4D simulation program and the necessity of the additional, motion-related input parameters. Different to the data evaluation for static targets, additional effort is required to avoid a potential misleading interpretation of the 4D measured and simulated β+-activity distribu- tions in the presence of deficient motion mitigation or data processing. It is presented that in the presence of treatment errors the results from the simulation might be in accordance to the measurement although the planned and delivered dose distribution are different. In contrast to that, deviations may occur between both distributions which are not related to anatomical changes but to deficient 4D data processing. Recommendations are given in this thesis to optimize the 4D IBT-PET workflow and to prevent the observer from a mis-interpretation of the dose monitoring data. In summary, the thesis contributes on a large scale to a potential future application of the IBT-PET monitoring for intra-fractionally moving target volumes by providing the required reconstruction and simulation algorithms. Systematic examinations with more realistic, multi-directional and irregular motion patterns are required for further improvements. For a final rating of the expectable benefit from a 4D IBT-PET dose monitoring, future investigations should include real treatment plans, breathing curves and 4D patient CT images. / Die Ionenstrahltherapie (englisch: ion beam therapy, IBT) ist eine vielversprechende Behandlungsoption im Bereich der Strahlentherapie. Die charakteristischen physikalischen und biologischen Eigenschaften der Ionenstrahlen werden genutzt, um tumorkonformale Dosisverteilungen zu erzeugen. Die verbesserte Schonung des an den Tumor angrenzenden Normalgewebes und eventuell naheliegender Risikoorgane ermöglicht eine Dosissteigerung im Zielgebiet und somit potentiell höhere Tumorkontroll- und Überlebensraten. Für tiefliegende, gegenüber konventioneller Strahlung resistente, statische und gut fixierte Tumore wurden bereits beachtliche klinische Resultate erzielt. Wahrscheinlich könnten noch mehr Patienten von den Vorteilen der IBT profitieren, wenn diese auch für häufiger auftretende und intrafraktionell bewegliche Tumore uneingeschränkt nutzbar wäre. Verschiedene bewegungskompensierte Bestrahlungsmethoden wurden entwickelt und stehen zumindest unter experimentellen Bedingungen für weitere Untersuchungen am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt zur Verfügung. Um eine sichere und präzise Dosisapplikation in der IBT zu ermöglichen, werden hohe Anforderungen an die Qualitätssicherung gesetzt. Sowohl auftretende Überdosierungen im Normalgewebe als auch Unterdosierungen im Tumor können den Therapieerfolg gefährden. Da bereits kleine, unerwartete anatomische Veränderungen, zum Beispiel durch Fehlpositionierung des Patienten, Schrumpfung des Tumors oder Schwellungen, zu erheblichen Abweichungen zwischen geplanter und applizierter Dosisverteilung führen können, gibt es Bestrebungen, die applizierte Dosis zumindest qualitativ zu verifizieren. Die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) ist derzeit die einzige, bereits klinisch erprobte Methode für ein in vivo, in situ und nicht-invasives qualitatives Dosismonitoring. Diese Methode ist im Stande, die Autoaktivierung des bestrahlten Gewebes zu erfassen, welche aufgrund von Kernfragmentierungsprozessen entlang des Strahlweges erzeugt wird. Unter anderem werden in diesen Reaktionen instabile Nuklide erzeugt, die entsprechend ihrer Halbwertszeit unter Emission eines Positrons zerfallen. Bei der anschließenden Positron-Elektron-Annihilation werden zwei 511keV Photonen in entgegengesetzter Richtung emittiert und können mittels eines geeigneten PET-Scanners als Koinzidenzereignis detektiert werden. Die im Patienten induzierte dreidimensionale (3D) β+-Aktivitätsverteilung kann aus den gemessenen Koinzidenzen rekonstruiert werden. Ein Vergleich der gemessenen mit einer erwarteten, mittels Monte-Carlo Simulation erzeugten β+-Aktivitätsverteilung erlaubt es, Schlussfolgerungen über die tatsächlich im Patienten deponierte 3D Dosisverteilung zu ziehen. Diese Art der Datenauswertung wurde erfolgreich für die qualitative Dosisverifikation von über 440 Patienten eingesetzt, deren Tumore (vorwiegend im Kopf- und Halsbereich) an der GSI mit 12C-Ionen bestrahlt wurden. Bei der konventionellen 3D IBT-PET-Datenverarbeitung wird eine mögliche intrafraktionelle Bewegung des Zielgebietes nicht berücksichtigt und fehlerhaft rekonstruierte β+-Aktivitätsverteilungen sind die Folge. Daher werden vierdimensionale, zeitaufgelöste (4D) Rekonstruktionsalgorithmen benötigt, die für die spezielle Geometrie eines in-beam PET-Scanner adaptiert wurden und eine Kompensation der bewegungsinduzierten Artefakte ermöglichen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde für den an der GSI installierten Doppelkopf-PET-Scanner Bastei ein 4D Maximum-Likelihood-Expectation-Maximization (MLEM) Algorithmus implementiert. Die Funktionsfähigkeit des Algorithmus sowie dessen verbesserte Reduktion von Bewegungsartefakten im Vergleich zu einem bereits vorhandenen Koregistrierungsansatz wurde anhand verschiedener Messungen mit bewegten radioaktiven Quellen und bestrahlten Phantomen sowie einer vergleichenden Simulationsstudie dargelegt. Für die Experimente wurden entsprechende Phantomgeometrien (zumeist aus Polymethylmethacrylat (PMMA)) sowie ein Bewegungstisch für reguläre eindimensionale (1D) Bewegungsmuster entworfen und gefertigt. Zudem wurde durch die erfolgreiche, quasi-statische und nahezu artefaktfreie Rekonstruktion einer rotierenden und sich damit zweidimensional bewegenden Aktivitätsverteilung die prinzipielle Anwendbarkeit des 4D MLEM Algorithmus für komplexere Bewegungsmuster gezeigt. Systematische Punktquellenmessungen mit 1D cos^2- und cos^4-förmigen Bewegungsmustern haben deutlich gemacht, dass der Bewegungseinfluss mit der gleichen Anzahl an Bewegungsphasen besser kompensiert werden kann, wenn die Bewegungsphasen entsprechend der Bewegungsamplitude anstelle der -phase unterteilt sind. In jedem Fall können aber zufriedenstellende Rekonstruktionsergebnisse erzielt werden, wenn durch geeignete Parameterwahl eine mittlere Restbewegung pro Bewegungsphase von maximal etwa der halben Größe eines Detektorkristalls eingestellt wird. Durch weitere Experimente konnte gezeigt werden, dass nach der Rekonstruktion mit dem 4D MLEM Algorithmus die relevanten Parameter für die qualitative Dosisverifikation (Teilchenreichweite, laterale Feldposition und -gradienten) zuverlässig erfasst werden können. Dies ist auch dann der Fall, wenn nur eine verminderte Anzahl an Koinzidenzereignissen, so wie sie unter klinischen Bedingungen zu erwarten ist, für die Auswertung verwendet wird. Um die gemessene β+-Aktivitätsverteilung besser zu beurteilen, sollte sie mit einer simulierten, für die bewegungskompensierte Bestrahlung erwarteten Verteilung verglichen werden und es bedarf deshalb einer 4D Version der Simulationssoftware. Diese muss die Erzeugung sowie den Zerfall der Positronenemitter unter Berücksichtigung der intrafraktionellen Bewegung simulieren und aus den gültigen Koinzidenzereignissen Listmode-Datensätze erstellen. Eine derart überarbeitet Version des Simulationsprogramms wurde für den Bastei PET-Scanner erstellt und wird in dieser Arbeit vorgestellt. Informationen über den exakten Verlauf der bewegungskompensierten Bestrahlung werden durch das Therapiekontrollsystem geliefert. Diese Informationen sowie die intrafraktionelle Bewegung werden in die Simulation realistischer β+-Aktivitätsverteilungen bzw. der zugehörigen Listmode-Datensätze einbezogen. Anhand einer präklinischen Phantom-Simulationsstudie wurde die korrekte Funktionsweise des Simulationsprogramms sowie die Notwendigkeit der zusätzlichen Parameter gezeigt. Im Gegensatz zur Datenauswertung für statische Zielvolumina bedarf es bei intrafraktioneller Bewegung gegebenenfalls zusätzlichen Aufwand, um eine Fehlinterpretation aus dem Vergleich der gemessenen und simulierten β+-Aktivitätsverteilung zu vermeiden. In der vorliegenden Arbeit wird beispielhaft gezeigt, dass sich bei fehlerhafter Bewegungskompensation die gemessene und simulierte β+-Aktivitätsverteilung einander ähneln können, obwohl die applizierte Dosisverteilung deutlich von der geplanten abweicht. Im Gegensatz dazu können auch Abweichungen zwischen Messung und Simulation auftreten, die nicht auf anatomische Veränderungen, sondern auf eine ungenaue 4D Datenverarbeitung zurückzuführen sind. Es werden Vorschläge unterbreitet, um den Prozess der 4D IBT-PET Datenauswertung zu optimieren und somit Fehlinterpretationen zu vermeiden. Die vorliegende Dissertationsschrift enthält durch die Bereitstellung der benötigten 4D Rekonstruktions- und Simulationsprogramme grundlegende Arbeiten für eine mögliche zukünftige Anwendung der 4D IBT-PET als qualitatives Dosismonitoring bei intrafraktionell bewegten Zielvolumina. Für weitere Verbesserungen des Verfahrens sind zusätzliche systematische Betrachtungen mit realistischeren, mehrdimensionalen und unregelmäßigen Bewegungsmustern notwendig. Zukünftige Untersuchungen sollten außerdem echte Bestrahlungspläne, Atemkurven sowie 4D Patienten-CT-Daten einschließen, um den erwartbaren Nutzen eines 4D IBT-PET Dosismonitorings besser abschätzen zu können.

Ion beam therapy (IBT) is a promising treatment option in radiotherapy. The characteristic physical and biological properties of light ion beams allow for the delivery of highly tumour conformal dose distributions. Related to the sparing of surrounding healthy tissue and nearby organs at risk, it is feasible to escalate the dose in the tumour volume to reach higher tumour control and survival rates. Remarkable clinical outcome was achieved with IBT for radio-resistant, deep-seated, static and well fixated tumour entities. Presumably, more patients could benefit from the advantages of IBT if it would be available for more frequent tumour sites. Those located in the thorax and upper abdominal region are commonly subjected to intra-fractional, respiration related motion. Different motion compensated dose delivery techniques have been developed for active field shaping with scanned pencil beams and are at least available under experimental conditions at the GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt, Germany. High standards for quality assurance are required in IBT to ensure a safe and precise dose application. Both underdosage in the tumour and overdosage in the normal tissue might endanger the treatment success. Since minor unexpected anatomical changes e.g. related to patient mispositioning, tumour shrinkage or tissue swelling could already lead to remarkable deviations between planned and delivered dose distribution, a valuable dose monitoring system is desired for IBT. So far, positron emission tomography (PET) is the only in vivo, in situ and non-invasive qualitative dose monitoring method applied under clinical conditions. It makes use of the tissue autoactivation by nuclear fragmentation reactions occurring along the beam path. Among others, β+-emitting nuclides are generated and decay according to their half-life under the emission of a positron. The subsequent positron-electron annihilation creates two 511 keV photons which are emitted in opposite direction and can be detected as coincidence event by a dedicated PET scanner. The induced three-dimensional (3D) β+-activity distribution in the patient can be reconstructed from the measured coincidences. Conclusions about the delivered dose distribution can be drawn indirectly from a comparison between two β+-activity distributions: the measured one and an expected one generated by a Monte-Carlo simulation. This workflow has been proven to be valuable for the dose monitoring in IBT when it was applied for about 440 patients, mainly suffering from deep-seated head and neck tumours that have been treated with 12C ions at GSI. In the presence of intra-fractional target motion, the conventional 3D PET data processing will result in an inaccurate representation of the β+-activity distribution in the patient. Four-dimensional, time-resolved (4D) reconstruction algorithms adapted to the special geometry of in-beam PET scanners allow to compensate for the motion related blurring artefacts. Within this thesis, a 4D maximum likelihood expectation maximization (MLEM) reconstruction algorithm has been implemented for the double-head scanner Bastei installed at GSI. The proper functionality of the algorithm and its superior performance in terms of suppressing motion related blurring artefacts compared to an already applied co-registration approach has been demonstrated by a comparative simulation study and by dedicated measurements with moving radioactive sources and irradiated targets. Dedicated phantoms mainly made up of polymethyl methacrylate (PMMA) and a motion table for regular one-dimensional (1D) motion patterns have been designed and manufactured for the experiments. Furthermore, the general applicability of the 4D MLEM algorithm for more complex motion patterns has been demonstrated by the successful reduction of motion artefacts from a measurement with rotating (two-dimensional moving) radioactive sources. For 1D cos^2 and cos^4 motion, it has been clearly illustrated by systematic point source measurements that the motion influence can be better compensated with the same number of motion phases if amplitude-sorted instead of time-sorted phases are utilized. In any case, with an appropriate parameter selection to obtain a mean residual motion per phase of about half of the size of a PET crystal size, acceptable results have been achieved. Additionally, it has been validated that the 4D MLEM algorithm allows to reliably access the relevant parameters (particle range and lateral field position and gradients) for a dose verification in intra-fractionally moving targets even from the intrinsically low counting statistics of IBT-PET data. To evaluate the measured β+-activity distribution, it should be compared to a simulated one that is expected from the moving target irradiation. Thus, a 4D version of the simulation software is required. It has to emulate the generation of β+-emitters under consideration of the intra-fractional motion, their decay at motion state dependent coordinates and to create listmode data streams from the simulated coincidences. Such a revised and extended version that has been compiled for the special geometry of the Bastei PET scanner is presented within this thesis. The therapy control system provides information about the exact progress of the motion compensated dose delivery. This information and the intra-fractional target motion needs to be taken into account for simulating realistic β+-activity distributions. A dedicated preclinical phantom simulation study has been performed to demonstrate the correct functionality of the 4D simulation program and the necessity of the additional, motion-related input parameters. Different to the data evaluation for static targets, additional effort is required to avoid a potential misleading interpretation of the 4D measured and simulated β+-activity distribu- tions in the presence of deficient motion mitigation or data processing. It is presented that in the presence of treatment errors the results from the simulation might be in accordance to the measurement although the planned and delivered dose distribution are different. In contrast to that, deviations may occur between both distributions which are not related to anatomical changes but to deficient 4D data processing. Recommendations are given in this thesis to optimize the 4D IBT-PET workflow and to prevent the observer from a mis-interpretation of the dose monitoring data. In summary, the thesis contributes on a large scale to a potential future application of the IBT-PET monitoring for intra-fractionally moving target volumes by providing the required reconstruction and simulation algorithms. Systematic examinations with more realistic, multi-directional and irregular motion patterns are required for further improvements. For a final rating of the expectable benefit from a 4D IBT-PET dose monitoring, future investigations should include real treatment plans, breathing curves and 4D patient CT images.:1 Motivation 1.1 Potential and obstacles of ion beam therapy 1.2 Objectives of the thesis 2 Ion beam therapy and moving targets 2.1 Physical and biological properties of ion beams 2.1.1 Dose deposition 2.1.2 Biological effectivity 2.2 Technical aspects of ion beam delivery 2.2.1 Active and passive beam delivery technique 2.2.2 Beam monitoring for pencil beam scanning 2.2.3 Considerations in treatment planning related to patient CT image 2.3 Organ motion in ion beam therapy 2.3.1 Types of organ motion 2.3.2 Detection of intra-fractional motion 2.3.3 Motion compensated ion beam therapy 2.4 Dose monitoring by means of positron emission tomography 2.4.1 Principle of PET imaging in ion beam therapy 2.4.2 In-beam PET at GSI 3 Reconstruction of in-beam PET data taken from moving targets 3.1 Reconstruction algorithm 3.1.1 3D MLEM reconstruction applied at GSI 3.1.2 4D in-beam PET reconstruction methods 3.1.3 Comparison of gated co-registration and 4D MLEM 3.2 Experiments with moving radioactive sources 3.2.1 Rotation of radioactive sources 3.2.2 One-dimensional point source motion 3.3 In-beam PET measurements with moving targets 3.3.1 Verification of lateral field position and gradients 3.3.2 Verification of particle range 3.4 Summary and discussion 4 Simulation of phase-sorted in-beam PET data for moving targets 4.1 Upgrading the IBT-PET simulation from 3D to 4D 4.1.1 General and motion-related simulation demands 4.1.2 Input parameters for the 4D simulation program 4.1.3 Workflow of the 4D simulation program 4.2 Verification of the 4D simulation code by means of a preclinical phantom study 4.2.1 Experiment design 4.2.2 4D in-beam PET data simulation 4.2.3 Comparison with 3D simulation 4.3 Summary and discussion 5 Interpretation of 4D IBT-PET data with respect to deficient motion mitigation or data processing 5.1 Detectability of failed motion mitigation 5.1.1 Failure in gated beam delivery 5.1.2 Failure in lateral target tracking 5.2 Deficient correlation between motion and PET data 5.3 Recommendations for the 4D IBT-PET workflow 6 Summary and outlook 7 Appendix A Transformation matrices A.1 Composition of transformation matrices A.2 Storage of transformation matrices A.3 Transformation matrices for rotation B Noise reduction in analogue signals by FFT-based filtering C Motion tables and corresponding motion patterns C.1 Rotational motion C.2 Motion table with stepping motor for precise 1D motion patterns C.3 Motion table enabling relative target movement D Synchronisation of PET, motion and beam monitoring data E Sorting PET data by time or amplitude and calculating corresponding mean offsets Bibliography / Die Ionenstrahltherapie (englisch: ion beam therapy, IBT) ist eine vielversprechende Behandlungsoption im Bereich der Strahlentherapie. Die charakteristischen physikalischen und biologischen Eigenschaften der Ionenstrahlen werden genutzt, um tumorkonformale Dosisverteilungen zu erzeugen. Die verbesserte Schonung des an den Tumor angrenzenden Normalgewebes und eventuell naheliegender Risikoorgane ermöglicht eine Dosissteigerung im Zielgebiet und somit potentiell höhere Tumorkontroll- und Überlebensraten. Für tiefliegende, gegenüber konventioneller Strahlung resistente, statische und gut fixierte Tumore wurden bereits beachtliche klinische Resultate erzielt. Wahrscheinlich könnten noch mehr Patienten von den Vorteilen der IBT profitieren, wenn diese auch für häufiger auftretende und intrafraktionell bewegliche Tumore uneingeschränkt nutzbar wäre. Verschiedene bewegungskompensierte Bestrahlungsmethoden wurden entwickelt und stehen zumindest unter experimentellen Bedingungen für weitere Untersuchungen am GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt zur Verfügung. Um eine sichere und präzise Dosisapplikation in der IBT zu ermöglichen, werden hohe Anforderungen an die Qualitätssicherung gesetzt. Sowohl auftretende Überdosierungen im Normalgewebe als auch Unterdosierungen im Tumor können den Therapieerfolg gefährden. Da bereits kleine, unerwartete anatomische Veränderungen, zum Beispiel durch Fehlpositionierung des Patienten, Schrumpfung des Tumors oder Schwellungen, zu erheblichen Abweichungen zwischen geplanter und applizierter Dosisverteilung führen können, gibt es Bestrebungen, die applizierte Dosis zumindest qualitativ zu verifizieren. Die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) ist derzeit die einzige, bereits klinisch erprobte Methode für ein in vivo, in situ und nicht-invasives qualitatives Dosismonitoring. Diese Methode ist im Stande, die Autoaktivierung des bestrahlten Gewebes zu erfassen, welche aufgrund von Kernfragmentierungsprozessen entlang des Strahlweges erzeugt wird. Unter anderem werden in diesen Reaktionen instabile Nuklide erzeugt, die entsprechend ihrer Halbwertszeit unter Emission eines Positrons zerfallen. Bei der anschließenden Positron-Elektron-Annihilation werden zwei 511keV Photonen in entgegengesetzter Richtung emittiert und können mittels eines geeigneten PET-Scanners als Koinzidenzereignis detektiert werden. Die im Patienten induzierte dreidimensionale (3D) β+-Aktivitätsverteilung kann aus den gemessenen Koinzidenzen rekonstruiert werden. Ein Vergleich der gemessenen mit einer erwarteten, mittels Monte-Carlo Simulation erzeugten β+-Aktivitätsverteilung erlaubt es, Schlussfolgerungen über die tatsächlich im Patienten deponierte 3D Dosisverteilung zu ziehen. Diese Art der Datenauswertung wurde erfolgreich für die qualitative Dosisverifikation von über 440 Patienten eingesetzt, deren Tumore (vorwiegend im Kopf- und Halsbereich) an der GSI mit 12C-Ionen bestrahlt wurden. Bei der konventionellen 3D IBT-PET-Datenverarbeitung wird eine mögliche intrafraktionelle Bewegung des Zielgebietes nicht berücksichtigt und fehlerhaft rekonstruierte β+-Aktivitätsverteilungen sind die Folge. Daher werden vierdimensionale, zeitaufgelöste (4D) Rekonstruktionsalgorithmen benötigt, die für die spezielle Geometrie eines in-beam PET-Scanner adaptiert wurden und eine Kompensation der bewegungsinduzierten Artefakte ermöglichen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde für den an der GSI installierten Doppelkopf-PET-Scanner Bastei ein 4D Maximum-Likelihood-Expectation-Maximization (MLEM) Algorithmus implementiert. Die Funktionsfähigkeit des Algorithmus sowie dessen verbesserte Reduktion von Bewegungsartefakten im Vergleich zu einem bereits vorhandenen Koregistrierungsansatz wurde anhand verschiedener Messungen mit bewegten radioaktiven Quellen und bestrahlten Phantomen sowie einer vergleichenden Simulationsstudie dargelegt. Für die Experimente wurden entsprechende Phantomgeometrien (zumeist aus Polymethylmethacrylat (PMMA)) sowie ein Bewegungstisch für reguläre eindimensionale (1D) Bewegungsmuster entworfen und gefertigt. Zudem wurde durch die erfolgreiche, quasi-statische und nahezu artefaktfreie Rekonstruktion einer rotierenden und sich damit zweidimensional bewegenden Aktivitätsverteilung die prinzipielle Anwendbarkeit des 4D MLEM Algorithmus für komplexere Bewegungsmuster gezeigt. Systematische Punktquellenmessungen mit 1D cos^2- und cos^4-förmigen Bewegungsmustern haben deutlich gemacht, dass der Bewegungseinfluss mit der gleichen Anzahl an Bewegungsphasen besser kompensiert werden kann, wenn die Bewegungsphasen entsprechend der Bewegungsamplitude anstelle der -phase unterteilt sind. In jedem Fall können aber zufriedenstellende Rekonstruktionsergebnisse erzielt werden, wenn durch geeignete Parameterwahl eine mittlere Restbewegung pro Bewegungsphase von maximal etwa der halben Größe eines Detektorkristalls eingestellt wird. Durch weitere Experimente konnte gezeigt werden, dass nach der Rekonstruktion mit dem 4D MLEM Algorithmus die relevanten Parameter für die qualitative Dosisverifikation (Teilchenreichweite, laterale Feldposition und -gradienten) zuverlässig erfasst werden können. Dies ist auch dann der Fall, wenn nur eine verminderte Anzahl an Koinzidenzereignissen, so wie sie unter klinischen Bedingungen zu erwarten ist, für die Auswertung verwendet wird. Um die gemessene β+-Aktivitätsverteilung besser zu beurteilen, sollte sie mit einer simulierten, für die bewegungskompensierte Bestrahlung erwarteten Verteilung verglichen werden und es bedarf deshalb einer 4D Version der Simulationssoftware. Diese muss die Erzeugung sowie den Zerfall der Positronenemitter unter Berücksichtigung der intrafraktionellen Bewegung simulieren und aus den gültigen Koinzidenzereignissen Listmode-Datensätze erstellen. Eine derart überarbeitet Version des Simulationsprogramms wurde für den Bastei PET-Scanner erstellt und wird in dieser Arbeit vorgestellt. Informationen über den exakten Verlauf der bewegungskompensierten Bestrahlung werden durch das Therapiekontrollsystem geliefert. Diese Informationen sowie die intrafraktionelle Bewegung werden in die Simulation realistischer β+-Aktivitätsverteilungen bzw. der zugehörigen Listmode-Datensätze einbezogen. Anhand einer präklinischen Phantom-Simulationsstudie wurde die korrekte Funktionsweise des Simulationsprogramms sowie die Notwendigkeit der zusätzlichen Parameter gezeigt. Im Gegensatz zur Datenauswertung für statische Zielvolumina bedarf es bei intrafraktioneller Bewegung gegebenenfalls zusätzlichen Aufwand, um eine Fehlinterpretation aus dem Vergleich der gemessenen und simulierten β+-Aktivitätsverteilung zu vermeiden. In der vorliegenden Arbeit wird beispielhaft gezeigt, dass sich bei fehlerhafter Bewegungskompensation die gemessene und simulierte β+-Aktivitätsverteilung einander ähneln können, obwohl die applizierte Dosisverteilung deutlich von der geplanten abweicht. Im Gegensatz dazu können auch Abweichungen zwischen Messung und Simulation auftreten, die nicht auf anatomische Veränderungen, sondern auf eine ungenaue 4D Datenverarbeitung zurückzuführen sind. Es werden Vorschläge unterbreitet, um den Prozess der 4D IBT-PET Datenauswertung zu optimieren und somit Fehlinterpretationen zu vermeiden. Die vorliegende Dissertationsschrift enthält durch die Bereitstellung der benötigten 4D Rekonstruktions- und Simulationsprogramme grundlegende Arbeiten für eine mögliche zukünftige Anwendung der 4D IBT-PET als qualitatives Dosismonitoring bei intrafraktionell bewegten Zielvolumina. Für weitere Verbesserungen des Verfahrens sind zusätzliche systematische Betrachtungen mit realistischeren, mehrdimensionalen und unregelmäßigen Bewegungsmustern notwendig. Zukünftige Untersuchungen sollten außerdem echte Bestrahlungspläne, Atemkurven sowie 4D Patienten-CT-Daten einschließen, um den erwartbaren Nutzen eines 4D IBT-PET Dosismonitorings besser abschätzen zu können.:1 Motivation 1.1 Potential and obstacles of ion beam therapy 1.2 Objectives of the thesis 2 Ion beam therapy and moving targets 2.1 Physical and biological properties of ion beams 2.1.1 Dose deposition 2.1.2 Biological effectivity 2.2 Technical aspects of ion beam delivery 2.2.1 Active and passive beam delivery technique 2.2.2 Beam monitoring for pencil beam scanning 2.2.3 Considerations in treatment planning related to patient CT image 2.3 Organ motion in ion beam therapy 2.3.1 Types of organ motion 2.3.2 Detection of intra-fractional motion 2.3.3 Motion compensated ion beam therapy 2.4 Dose monitoring by means of positron emission tomography 2.4.1 Principle of PET imaging in ion beam therapy 2.4.2 In-beam PET at GSI 3 Reconstruction of in-beam PET data taken from moving targets 3.1 Reconstruction algorithm 3.1.1 3D MLEM reconstruction applied at GSI 3.1.2 4D in-beam PET reconstruction methods 3.1.3 Comparison of gated co-registration and 4D MLEM 3.2 Experiments with moving radioactive sources 3.2.1 Rotation of radioactive sources 3.2.2 One-dimensional point source motion 3.3 In-beam PET measurements with moving targets 3.3.1 Verification of lateral field position and gradients 3.3.2 Verification of particle range 3.4 Summary and discussion 4 Simulation of phase-sorted in-beam PET data for moving targets 4.1 Upgrading the IBT-PET simulation from 3D to 4D 4.1.1 General and motion-related simulation demands 4.1.2 Input parameters for the 4D simulation program 4.1.3 Workflow of the 4D simulation program 4.2 Verification of the 4D simulation code by means of a preclinical phantom study 4.2.1 Experiment design 4.2.2 4D in-beam PET data simulation 4.2.3 Comparison with 3D simulation 4.3 Summary and discussion 5 Interpretation of 4D IBT-PET data with respect to deficient motion mitigation or data processing 5.1 Detectability of failed motion mitigation 5.1.1 Failure in gated beam delivery 5.1.2 Failure in lateral target tracking 5.2 Deficient correlation between motion and PET data 5.3 Recommendations for the 4D IBT-PET workflow 6 Summary and outlook 7 Appendix A Transformation matrices A.1 Composition of transformation matrices A.2 Storage of transformation matrices A.3 Transformation matrices for rotation B Noise reduction in analogue signals by FFT-based filtering C Motion tables and corresponding motion patterns C.1 Rotational motion C.2 Motion table with stepping motor for precise 1D motion patterns C.3 Motion table enabling relative target movement D Synchronisation of PET, motion and beam monitoring data E Sorting PET data by time or amplitude and calculating corresponding mean offsets Bibliography

Objective: Restorative sleep is associated with increased autonomous parasympathetic nervous system activity that might be improved by heart rate variability-biofeedback (HRV-BF) training. Hence the aim of this study was to investigate the effect of a four-week mobile HRV-BF intervention on the sleep quality and HRV of healthy adults. - Methods: In a prospective study, 26 healthy participants (11 females; mean age: 26.04 ± 4.52 years; mean body mass index: 23.76 ± 3.91 kg/m²) performed mobile HRV-BF training with 0.1 Hz breathing over four weeks, while sleep quality, actigraphy and HRV were measured before and after the intervention. - Results: Mobile HRV-BF training with 0.1 Hz breathing improved the subjective sleep quality in healthy adults [t(24) = 4.9127, p ≤ 0.001, d = 0.99] as measured by the Pittsburgh Sleep Quality Index. In addition, mobile HRV-BF training with 0.1 Hz breathing was associated with an increase in the time and frequency domain parameters SDNN, Total Power and LF after four weeks of intervention. No effect was found on actigraphy metrics. - Conclusions: Mobile HRV-BF intervention with 0.1 Hz breathing increased the reported subjective sleep quality and may enhance the vagal activity in healthy young adults. HRV-BF training emerges as a promising tool for improving sleep quality and sleep-related symptom severity by means of normalizing an impaired autonomic imbalance during sleep.

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