Šio mokslinio darbo tikslas buvo įvertinti efektyvumą bei saugumą gydant prieširdžių virpėjimą, naudojant elektrofiziologinius RD abliacijos unipolinius elektrodinius kateterius pacientams, kuriems mitralinio vožtuvo ydą koreguojančios operacijos atliekamos per prieširdžių pertvaros(tarprieširdinės ir viršutinio pertvaros) pjūvius. Atlikus šią operaciją – po 1 metų >80% pacientų neturi prieširdžių virpėjimo/plazdėjimo, iš jų 76% nevartoja antiaritminių vaistų. galutinio sekimo metu fiksuota, kad išliko 71,5% pacientų be prieširdžių virpėjimo ir plazdėjimo. Labirinto procedūra prailgina tik 16 ± 3 min dirbtinės kraujotakos laiką. Išeities ir operacinių parametrų atžvilgiu tarprieširdinės ir viršutinio pertvaros pjūvių grupės nesiskyrė. Mitralinio vožtuvo ydos korekcijos pobūdis – protezavimas ar plastika - statistiškai patikimai neturėjo PV gydymo rezultams. Gydymo efektyvumui įtakos turi: didesnė širdies nepakankamumo funkcinė klasė ir kairiojo prieširdžio išilginis dydis nustatytas echoskopiškai M - režimu. Pooperacinių antrinių prieširdinių tachikardijų ir atipinių prieširdžių plazdėjimo kombinuota (taikant antiaritminius vaistus, perstemplinę stimuliaciją ir perkateterinę radiodažnuminę abliacija) terapija leidžia pagerinti labirinto procedūros rezultatus. Viršutinis pertvaros pjūvis naudotinas sudėtingose operacijose, taip galima lengviau apžiūrėti mitralinį vožtuvą ir koreguoti mitralinę ydą. / The purpose of this scientific work was to evaluate safety and efficacy of treatment of atrial fibrillation using monopolar radiofrequency ablation electrodes in patients who undergo mitral valve surgical correction using incisions of atrial septum (trans-septal and superior septal approaches). More than 80% of the patients are free of atrial fibrillation one year after the operation and 76% of these patients do not use anti-arrhythmic drugs. During the final visit of follow-up it was recorded that 71.5% of the patients remained free of atrial fibrillation and flutter. The maze procedure increases duration of cardiopulmonary by-pas for 16 ± 3 min, only. The baseline and surgical correction data in groups of patients of trans-septal and superior septal approaches did not differ. The method of mitral valve correction (implantation of mitral valve prosthesis or plasty of the valve) had no statistically significant influence on the results of atrial fibrillation treatment. The factors influencing the efficacy of the treatment include higher class of heart failure and larger longitudinal measurement of the left atrium found on echoscopy using M-mode. Combined therapy of secondary atrial tachycardia and atypical atrial flutter (by means of anti-arrhythmic drugs, trans-oesophageal stimulation and per-catheter ablation) enables to improve the results of maze procedure. The superior septal approach should be used in complicated operations as using this incision it is more... [to full text]

The sequencing of the human genome revealed that the number of genes does not explain why humans are different from other organisms like mice and dogs. Instead, it is how genes interact with each other and the environment that separates us from other organisms. This motivates the study of genetic networks and, consequently, my research. My work delves into the roles that simple genetic networks play in a cell and explores the biotechnological aspects of how to uncover such genes and their interactions in experimental models. / Cells must respond to the extracellular environment to contract, migrate, and live. Cells, however, are subject to stochastic fluctuations in protein concentrations. I investigate how cells make important decisions such as gene transcription based on noisy measurements of the extracellular environment. I propose that genetic networks perform Bayesian inference as a way to consider the probabilistic nature of these measurements and make the best decision. With mathematical models, I show that allosteric repressors and activators can correctly infer the state of the environment despite fluctuating concentrations of molecules. Viewing transcriptional networks as inference modules explains previous experimental data. I also discover that the particular inference problem determines whether repressors or activators are better. / Next, I explore the genetic underpinnings of two canine models of atrial fibrillation: atrial tachypacing and ventricular tachypacing. Using Affymetrix microarrays, I find that the genetic signatures of these two models are significantly different both in magnitude and in class of genes expressed. The ventricular tachypacing model has thousands of transcripts differentially expressed with little overlap between 24 hours and 2 weeks, suggesting independent mechanisms. The atrial tachypacing model demonstrates an adaptation as the number of genes found changed decreases with increasing time to the point that no genes are changed at 6 weeks. I use higher level analysis to find that extracellular matrix components are among the most changed in ventricular tachypacing and that genes like connective tissue growth factor may be responsible. / Finally, I generalize the main problem of microarray analysis into an evaluation problem of choosing between two competing options based on the scores of many independent judges. In this context, I rediscover the voting paradox and compare two different solutions to this problem: the sum rule and the majority rule. I find that the accuracy of a decision depends on the distribution of the judges' scores. Narrow distributions are better solved with a sum rule, while broad distributions prefer a majority rule. This finding motivates a new algorithm for microarray analysis which outperforms popular existing algorithms on a sample data set and the canine data set examined earlier. A cost analysis reveals that the optimal number of judges depends on the ratio of the cost of a wrong decision to the cost of a judge.

In der hier vorliegenden Arbeit sollen die Ergebnisse einer endokardialen Kryoablation in Kombination mit einer minimal-invasiven Mitralklappenoperation bezogen auf unterschiedliche Vorhofflimmerformen ausgewertet werden. Hierzu wurden prospektiv gesammelte Daten von 732 Patienten analysiert, die zwischen 2002 und 2009 eine minimal-invasive Mitralklappenoperation mit zusätzlicher Kryoablation zur Behandlung von Vorhofflimmern (VHF) am Herzzentrum Leipzig erhielten. Insgesamt 84% der Patienten erhielten vor der Krankenhausentlassung ein 24-Stunden-Langzeit-EKG. Während jährlicher Telefongespräche wurden die Folgemedikation sowie die klinischen Symptome der Patienten abgefragt und einmalig die Lebensqualität mittels des SF-12 Fragebogens und des AFSS-Fragebogens evaluiert. Zur Beurteilung des Herzrhythmus wurde das letzte vorliegende EKG oder sofern vorhanden, ein 24h-LZ-EKG vom Hausarzt oder zuweisenden Kardiologen ausgewertet. Die Gesamtmortalität im Krankenhaus lag bei 1,5% ohne einen Unterschied zwischen Patienten mit paroxysmalem und lang-persistierendem VHF. Bedeutende Risikofaktoren für Hospitalsterblichkeit waren ein fortgeschrittenes Alter, eine präoperative Ejektionsfraktion von weniger als 50%, ein höherer CHADS2-Score sowie Angina-pectoris-Beschwerden. Das Gesamtüberleben tendierte nach einem, drei sowie fünf Jahren bei Patienten mit lang-persistierendem VHF zu schlechteren Ergebnissen (93,8%/91,4/86,1%) verglichen mit Patienten, welche ein paroxysmales VHF hatten (96,6%/93,6%/90,7%). Nach 12 Monaten waren 90,8±1,1% der gesamten Patientenkohorte frei von einem erneuten VHF, nach drei Jahren 72,5% und nach fünf Jahren 48,9%. Auch hier zeigten die Patienten mit einem lang-persistierenden VHF nach 5 Jahren schlechtere Ergebnisse (60,2% vs. 43%). In der hier präsentierten Studie konnten als bedeutende Risikofaktoren für ein Wiederauftreten von VHF im Langzeitverlauf ein präoperativ erhöhter Kreatininwert und grenzwertig signifikant ein VHF im Langzeit-EKG vor Krankenhausentlassung dargestellt werden. Die Rate an kardialen und zerebralen Komplikationen (MACCE) in der Langzeitbeobachtung war mit 26,3% in beiden Patientengruppen ähnlich und auch vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Zentren bzw. Studien. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem stabilen SR in der Nachbeobachtung eine wesentlich niedrigere MACCE-Rate aufwiesen (38,0% vs. 20,9%). Die Schlaganfallrate insgesamt lag sehr niedrig (1,9%), wobei auch hier die Patienten mit einem stabilen SR deutlich besser abschnitten (3,9% vs. 1,0%). Die Lebensqualität und die subjektiven Beschwerden durch das VHF waren bei beiden Patientengruppen (paroxysmal vs. lang persistierend) vergleichbar. Auch hier zeigte sich, dass Patienten mit erfolgreicher Wiederherstellung des SR einen deutlichen Gewinn an Lebensqualität aufwiesen. Insgesamt waren die Morbidität und Mortalität nach einem minimal-invasiven Mitralklappeneingriff niedrig. Diese Studie unterstützt die Hypothese, dass die Kryoablation eine sichere und effektive Methode ist, VHF bei Patienten während einer Mitralklappenoperation simultan zu abladieren. Da die Mitralklappenchirurgie allein mit nur einer geringen Rate an Konversionen in den SR verbunden ist und die endokardiale Kryoablation ein sicheres Verfahren darstellt, sollte diese Option bei jedem VHF-Patienten, der sich einer Mitralklappenoperation unterzieht, erwogen werden.

Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung bei Erwachsenen und kann zu schwerwiegenden kardiovaskulären Komplikationen bei den betroffenen Patienten führen. Neben einer Einschränkung der Lebensqualität durch symptomatische Episoden u.a. mit Palpitationen, Schwindel, Dyspnoe und Synkopen kommt es zu einer deutlichen Steigerung des Schlaganfallrisikos. Oftmals liegen zusätzlich strukturelle Herzerkrankungen wie Klappenvitien, eine koronare Herzerkrankung oder eine linksventrikuläre Hypertrophie vor, die das Krankheitsbild weiter verschlechtern. Therapeutisch bieten sich neben der pharmakologischen antiarrhythmischen Behandlung auch invasive Methoden wie die Pulmonalvenenablation an. In dieser Arbeit wurden die Erfolge der unterschiedlichen Therapieoptionen bei Patienten mit Vorhofflimmern und der Indikation zur Pulmonalvenenablation anhand von zwei Patientengruppen verglichen. Während die erste Gruppe mit fünf von den ESC-Leitlinien für die Behandlung von Vorhofflimmern zugelassenen Medikamenten rein konservativ behandelt wurde, erhielten die Patienten in der zweiten Gruppe eine kombinierte Therapie aus Medikamenten und Pulmonalvenenablation. Die untersuchten Medikamente waren Betablocker, Klasse IC-Antiarrythmika, Sotalol, Amiodaron und Dronedaron.Insgesamt konnte ein hochsignifikanter Vorteil der kombinierten Therapie gegenüber der rein pharmakologischen Therapie festgestellt werden. Die besten Langzeitergebnisse zeigten sich bei Patienten, die im Falle eines Rezidivs weitere Ablationen erhielten. Beim Vergleich der Wirkung der unterschiedlichen Medikamente miteinander blieb die Überlegenheit eines der Medikamente über einen langfristigen Therapiezeitraum von zwölf Monaten im überwiegenden Teil der Untersuchungen aus. Signifikante Effektivitätsunterschiede konnten lediglich in der Untergruppe „vor Ablation“ festgestellt werden. Dabei war die Amiodarontherapie effektiver als Betablocker, Klasse IC-Antiarrhythmika und Dronedaron. Sotalol war zudem erfolgreicher als Dronedaron.Trotz des teils zufriedenstellenden Ansprechens der Patienten auf die pharmakologische Therapie ist diese durch das Auftreten von Nebenwirkungen beschränkt. Besonders Amiodaron und Dronedaron sind mit einer nicht zu vernachlässigenden Rate an Nebenwirkungen assoziiert. Mit der Pulmonalvenenablation steht eine effektive alternative Therapieoption zur Verfügung, die insbesondere im Rahmen eines kombinierten Therapieansatzes aus Medikamenten und invasiver Therapie inklusive Reablationen einen hochsignifikanten Vorteil gegenüber der rein konservativen Rhythmuskontrolle bietet.

Atrial fibrillation and atrial flutter are the most common sustained arrhythmias, however their underlying mechanisms are yet to be fully characterised. This thesis evaluates the electrophysiological and electroanatomical substrate of the atria in patients with these arrhythmias. Experimental studies of atrial fibrillation have demonstrated effective refractory period shortening and conduction slowing as a result of atrial fibrillation giving rise to the concept that "atrial fibrillation begets atrial fibrillation". However, cardioversion to prevent electrical remodelling does not prevent progression of disease, suggesting a "second factor" drives this process. Chapters 2 and 3 evaluate the atrial substrate in patients with "lone" atrial fibrillation. These studies demonstrate such patients, remote from an arrhythmic event, have prolongation of atrial refractoriness, conduction slowing, impairment of sinus node function, site-specific conduction delay, lower voltage and a greater proportion of complex electrograms compared to reference patients. These abnormalities constitute the "second factor" critical to the development and progression of atrial fibrillation. Atrial flutter has a close inter-relationship with atrial fibrillation and these rhythms frequently co-exist. Atrial fibrillation often occurs in patients with heart disease known to demonstrate abnormal atrial substrate; whether similar substrate exists in patients with atrial flutter to account for the co-existence of both arrhythmias is unknown. Chapters 4 and 5 evaluate the atrial substrate in patients with atrial flutter, remote from arrhythmia, demonstrating structural abnormalities characterised by loss of myocardial voltage, conduction slowing and impaired sinus node function, without reduction in atrial refractoriness. These findings implicate a common substrate as the cause of the close inter-relationship between these arrhythmias. There is a frequent association between atrial arrhythmia and sinus node disease for which several mechanisms have been postulated. In addition, there is a size discrepancy between the anatomical sinus node and the much larger functional sinus node complex. little is known about normal sinus node function or the effects of remodelling due to arrhythmia. Chapter 6 characterises sinus node activation to determine the nature and extent of the functional sinus node complex in patients with and without chronic atrial flutter. The functional sinus node complex demonstrates dynamic shifts in activation with preferential pathways of conduction to atrial myocardium. Patients with atrial flutter demonstrate lesser voltage, longer conduction times along preferential pathways and a smaller functional sinus node complex. These findings provide insights into the function of the human sinus node in health and disease. Sites of complex fractionated atrial electrograms and highest dominant frequency are implicated in maintaining atrial fibrillation. Chapter 7 determines the minimum recording duration that accurately characterises electrogram complexity and activation frequency. An electrogram duration of 5 seconds is required to accurately identify these sites. Chapter 8 evaluates the relationship between sites of fractionation and high frequency activation during atrial fibrillation. Greater fractionation and higher dominant frequency are seen in persistent atrial fibrillation and left atria. Preferential areas of high dominant frequency are observed in paroxysmal but not persistent atrial fibrillation. Areas of complex fractionated atrial electrograms are found adjacent to sites of high dominant frequency. / Thesis (Ph.D.) -- University of Adelaide, School of Medicine, 2009

Thesis (Ph. D.)--Ohio State University, 2007. / Full text release at OhioLINK's ETD Center delayed at author's request

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2006. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph.D.)--Bioengineering, Georgia Institute of Technology, 2007. / Committee Co-Chair: Litt, Brian; Committee Co-Chair: Vachtsevanos, George; Committee Member: Butera, Robert; Committee Member: Frazier, Bruno; Committee Member: Gerstenfeld, Edward; Committee Member: Hunt, William.

Diss. (sammanfattning) Göteborg : Göteborgs universitet, 2010. / Härtill 5 uppsatser.

Atrial arrhythmias are the most prevalent sustained cardiac arrhythmias. Rates of hospitalisation and costs incurred to healthcare organisations are increasing in epidemic proportions. Despite this, the mechanisms of the transition from sinus rhythm to arrhythmic states are not well understood. The high level of regional electrical heterogeneity observed in the atria is thought to contribute towards the high prevalence of atrial arrhythmias. However, current computer models of the intact human atria only account for a small degree of this regional electrical heterogeneity, and do not include descriptions of the pacemaker regions of the sinoatrial node and the atrioventricular node. In this project, a new computational model of the intact 3D human atria is developed. First, a new single cell model to simulate the electrical action potential of the human atrial myocyte is developed. This model more accurately simulated the experimentally observed properties of human atrial action potentials than previous models. A family of electrically heterogeneous models describing the major regions within the atria is then developed, including those of the sinoatrial- and atrioventricular- nodes. This set of regional cell models represents the most expansive and complete set currently available. It is demonstrated that the large range of different electrical properties results in a large range of action potential morphology and duration within the atria. Models of the effect of sympathetic and parasympathetic regulation on the electrical AP of the models of the atrial working myocardium and the pacemaker regions were also incorporated. This demonstrated that sympathetic regulation can increase the pacing rate of the sinoatrial node and the atrio-ventricular node, and has a complex dose dependent effect on the atrial working myocardium. Four distinct models of the effects of atrial fibrillation induced remodelling on the atrial working myocardium are developed. These characterised the effect of remodelling of IKur on the overall changes in action potential morphology and duration observed. It is shown that the presence or absence of remodelling of this channel accounts for two distinct observed morphologies. A previous 3D anatomical model of the human atria is improved. First, detailed anatomical models for the sinoatrial node and the atrioventricular node are incorporated into the model. Second, it is further segmented to include regions for the pulmonary veins, atrio-ventricular ring, atrial septum and sinoatrial node block zone. This model is used to investigate the effects of sympathetic and parasympathetic regulation in the 3D atria. Finally, a detailed investigation of the underlying mechanisms of atrial fibrillation in the 3D atria, and the effect of electrical remodelling on the behaviour of atrial fibrillation, is performed using the detailed 3D model. This work represents a significant advance in 3D human atrial modelling. The anatomical model incorporates a greater level of complexity than previous models, and for the first time allowed investigation of the pacemaking mechanisms in the 3D intact human atria. The atrial fibrillation protocols are more physiologically relevant than previous models and have elucidated the roles that electrophysiological remodelling, electrical heterogeneity and structural anisotropy play in the development and maintenance of atrial fibrillation.