Beaucoup de personnes consomment des drogues d’abus de façon récréative ou expérimentale dans leur vie, mais peu d’entre elles développent une toxicomanie. Nous avons exploré, chez le rat, deux facteurs impliqués dans la transition vers la toxicomanie, soit la vitesse à laquelle la drogue parvient au cerveau et le fait d’être sous traitement antipsychotique. Dans une première étude, notre objectif était de déterminer si augmenter la vitesse de livraison de la cocaïne (0.5 mg/kg) par auto-administration intraveineuse (i.v.; livrée en 5 secondes dans un groupe versus 90 secondes dans l’autre) mènerait à une plus grande consommation de celle-ci lors d’un accès prolongé (6 h/j versus 1 h/j), et à une plus grande motivation à obtenir la drogue telle que mesurée sous un ratio de renforcement progressif à une vitesse différente (10 secondes). Nous avons trouvé que le groupe 5 s consommait plus de cocaïne que le groupe 90 s en accès prolongé, mais aussi en accès limité. Cependant, la motivation des deux groupes était la même à la vitesse de 10 s, ainsi qu’à leurs vitesses initiales. Nous pensons que ceci peut être dû à une forme de plasticité du système méso-cortico-limbique survenue suite à l’auto-administration en accès prolongé en conjonction avec l’augmentation de consommation, chez les deux groupes, rendant impossible une distinction de leur motivation. Dans une deuxième série d’études nous avons émis l’hypothèse que l’antipsychotique typique, halopéridol (HAL, 0.5 mg/kg/j), et non l’atypique, aripiprazole (ARI, 1 mg/kg/j), un modulateur dopaminergique, induirait une augmentation de la poursuite de récompense conditionnée (RC) et de la locomotion (LOCO) en réponse à l’amphétamine (AMPH). Cependant, nous avons trouvé une augmentation chez le groupe HAL, mais non ARI, de la réponse RC, trois semaines, mais non une semaine post traitement, ainsi qu’une augmentation de la LOCO, chez le groupe HAL, mais non ARI, une semaine mais non trois semaines post traitement. L’incohérence des résultats entre les deux tests (RC et LOCO) rend leur interprétation difficile. Ces études restent à être explorées d’avantage afin de pouvoir en tirer des conclusions plus éclairées quant à l’impact de la vitesse d’administration de la cocaïne et du traitement antipsychotique sur le développement d’une toxicomanie. / Many people take drugs of abuse on a recreational or experimental basis in their lifetime, but few develop an addiction. We explored, in the rat, two factors involved in the transition to addiction: the speed at which the drug reaches the brain, and antipsychotic treatment. In the first study, our objective was to determine if increasing the speed of intra-venous (i.v.) delivery of cocaine (0.5 mg/kg) through i.v. self administration (delivered in 5 seconds in one group versus 90 seconds in the other) would lead to greater consumption with long access to the drug (6 hours/ day versus 1hr/day) and if the motivation to obtain the drug, as measured by a progressive ratio schedule would also be greater at a different speed (10 seconds). We have found that the 5 s group had a greater consumption than the 90 s group, in long access, but also in short access. However, the motivation of the two groups did not differ at the speed of 10 s, nor at their initial speeds. We suggest that this might be due to a form of plasticity of the mesocorticolimbic system, following the extended self-administration access, in both groups, in conjunction with the escalation in consumption, thus making it impossible to distinguish their motivation. In a second study series, we hypothesised that the typical antipsychotic, haloperidol (HAL, 0.5mg/kg/d), but not the atypical, aripiprazole (ARI, 1mg/kg/d), would increase the pursuit of conditioned reward (CR; here sound and tone) and locomotion (LOCO) in response to amphetamine (AMPH). We found an increase in the CR response, in the HAL group, but not the ARI group, three weeks, but not one week, post treatment, as well as an increase in the LOCO, in the HAL group, but not in the ARI group, one week but not three weeks post treatment. The incoherence of the results from the two tests (CR and LOCO) renders their interpretation difficult. These studies remain to be explored more thoroughly so as to obtain more enlightened conclusions as to the influence of speed of administration and antipsychotic treatment on addiction development.

Nombreux individus vont expérimenter avec les drogues d’abus, mais peu vont devenir toxicomanes. Plusieurs facteurs sont impliqués dans la transition d’un usage récréatif à l’addiction. Les drogues, les conditionnements et les voies d’administration qui mènent à l’augmentation rapide du taux drogue dans le cerveau favorisent cette évolution. La raison est méconnue. Nous avons émis l’hypothèse que l’injection rapide de drogue promeut des changements dans le cerveau qui mènent à l’augmentation de la consommation et de la motivation à obtenir la drogue. Nous avons comparé la consommation lors de conditions à ratio fixe (FR) et à ratio progressif (PR) chez des rats s’auto-administrant la cocaïne administrée par voie intraveineuse (i.v.) en 5 ou 90 secondes (s). Tous les rats ont été entrainés à peser sur un levier afin de s’auto administrer des injections de cocaïne de 0.25 ou 0.5 mg/kg par voie intraveineuse injectée en 5 s sous FR avant d’être divisés en groupes s’auto administrant la cocaïne injectée en 5 ou 90 s pendant 1 heure (h)/session. Pour étudier les différences potentielles en consommation, l’accès à la cocaïne à été augmenté à 6 h/session. Les différences en motivation ont été détectées par l’auto administration de la cocaïne sous PR en fonction de la dose et de la vitesse d’infusion. L’accès à la drogue pendant 1 h/session n’a pas influencé la consommation. Lorsque l’accès a été prolongé à 6 h, tous les animaux ont augmenté leur consommation, mais l’augmentation était plus prononcée chez les rats s’injectant la cocaïne en 5 s. De plus, la vitesse d’injection a influencé la motivation pour obtenir la drogue. Lors de conditions à PR, la courbe dose-réponse pour le nombre d’infusions prises a été déplacée vers le haut pour les rats s’auto administrant des injections de cocaïne en 5 s versus 90 s. De plus, des différences qualitatives on été observées en PR. La consommation de cocaïne des rats s’injectant des infusions en 5 s était dépendante de la dose, tandis que les rats s’auto administrant la drogue en 90 s ont pris la même quantité de drogue, peu importe la dose. Finalement, les rats s’auto administrant des infusions de cocaïne 0.5 mg/kg en 5 s ont consommé plus de cocaïne que les rats prenant des infusions en 90 s, peu importe si elle était injectée en 5 ou 90 s le jour du test. Ainsi, nos résultats montrent que l’injection rapide de drogue dans le cerveau mène à l’augmentation de la consommation et de la motivation pour obtenir la cocaïne, deux symptômes qui caractérisent la toxicomanie. / While many people will experiment with drugs of abuse, few will become addicts. Many factors have been implicated in the transition from recreational drug use to addiction. Drugs, formulations and routes of administration that lead to the rapid rise of drug levels in the brain are thought to facilitate this evolution. The reason for this remains unknown. We hypothesized that the rapid delivery of drugs might promote certain changes in the brain leading to increased drug intake and greater motivation to obtain the drug. In order to assess the effects of the speed of administration, we compared drug intake under fixed (FR) and progressive (PR) ratio conditions in rats self-administering intravenous (i.v.) cocaine injections delivered over either 5 or 90 seconds (s). Rats were trained to press a lever for 0.25 or 0.5 mg/kg cocaine injections delivered over 5 s under a FR schedule of reinforcement, before being divided into groups self-administering cocaine delivered over either 5 or 90 s for 1 hour (h)/session. To assess potential differences in drug consumption, access to cocaine was increased to 6 h/session. To assess differences in motivation for cocaine, drug self-administration was determined under a PR schedule of reinforcement both as a function of dose and infusion rate. When animals were given access to i.v. cocaine for 1 h/session, the infusion speed did not influence drug consumption. However, when access to the drug was prolonged to 6 h/session, all animals augmented their drug intake, though the increase was greater in animals self-administering the drug delivered more rapidly (over 5 vs. 90 s). The speed of drug delivery also influenced the motivation for cocaine. Under PR conditions, the dose response curve for the number of self-administered infusions was shifted upward in the 5-s animals relative to those in the 90-s group. Moreover, qualitative differences were observed in cocaine intake under PR conditions. Whereas the intake of rats self-administering cocaine delivered over 5 s was dose-dependent, drug consumption in rats injecting the drug over 90 s did not vary with the dose. Finally, rats self-administering 0.5 mg/kg cocaine infusions delivered over 5 s took more cocaine than the rats receiving it over 90 s, regardless of whether cocaine was delivered over 5 or 90 s during PR testing. Thus, our results show that increasing the speed at which cocaine is delivered to the brain leads to greater drug intake and increased willingness to expend effort to obtain the drug, two important symptoms of addiction.

Nombreux individus vont expérimenter avec les drogues d’abus, mais peu vont devenir toxicomanes. Plusieurs facteurs sont impliqués dans la transition d’un usage récréatif à l’addiction. Les drogues, les conditionnements et les voies d’administration qui mènent à l’augmentation rapide du taux drogue dans le cerveau favorisent cette évolution. La raison est méconnue. Nous avons émis l’hypothèse que l’injection rapide de drogue promeut des changements dans le cerveau qui mènent à l’augmentation de la consommation et de la motivation à obtenir la drogue. Nous avons comparé la consommation lors de conditions à ratio fixe (FR) et à ratio progressif (PR) chez des rats s’auto-administrant la cocaïne administrée par voie intraveineuse (i.v.) en 5 ou 90 secondes (s). Tous les rats ont été entrainés à peser sur un levier afin de s’auto administrer des injections de cocaïne de 0.25 ou 0.5 mg/kg par voie intraveineuse injectée en 5 s sous FR avant d’être divisés en groupes s’auto administrant la cocaïne injectée en 5 ou 90 s pendant 1 heure (h)/session. Pour étudier les différences potentielles en consommation, l’accès à la cocaïne à été augmenté à 6 h/session. Les différences en motivation ont été détectées par l’auto administration de la cocaïne sous PR en fonction de la dose et de la vitesse d’infusion. L’accès à la drogue pendant 1 h/session n’a pas influencé la consommation. Lorsque l’accès a été prolongé à 6 h, tous les animaux ont augmenté leur consommation, mais l’augmentation était plus prononcée chez les rats s’injectant la cocaïne en 5 s. De plus, la vitesse d’injection a influencé la motivation pour obtenir la drogue. Lors de conditions à PR, la courbe dose-réponse pour le nombre d’infusions prises a été déplacée vers le haut pour les rats s’auto administrant des injections de cocaïne en 5 s versus 90 s. De plus, des différences qualitatives on été observées en PR. La consommation de cocaïne des rats s’injectant des infusions en 5 s était dépendante de la dose, tandis que les rats s’auto administrant la drogue en 90 s ont pris la même quantité de drogue, peu importe la dose. Finalement, les rats s’auto administrant des infusions de cocaïne 0.5 mg/kg en 5 s ont consommé plus de cocaïne que les rats prenant des infusions en 90 s, peu importe si elle était injectée en 5 ou 90 s le jour du test. Ainsi, nos résultats montrent que l’injection rapide de drogue dans le cerveau mène à l’augmentation de la consommation et de la motivation pour obtenir la cocaïne, deux symptômes qui caractérisent la toxicomanie. / While many people will experiment with drugs of abuse, few will become addicts. Many factors have been implicated in the transition from recreational drug use to addiction. Drugs, formulations and routes of administration that lead to the rapid rise of drug levels in the brain are thought to facilitate this evolution. The reason for this remains unknown. We hypothesized that the rapid delivery of drugs might promote certain changes in the brain leading to increased drug intake and greater motivation to obtain the drug. In order to assess the effects of the speed of administration, we compared drug intake under fixed (FR) and progressive (PR) ratio conditions in rats self-administering intravenous (i.v.) cocaine injections delivered over either 5 or 90 seconds (s). Rats were trained to press a lever for 0.25 or 0.5 mg/kg cocaine injections delivered over 5 s under a FR schedule of reinforcement, before being divided into groups self-administering cocaine delivered over either 5 or 90 s for 1 hour (h)/session. To assess potential differences in drug consumption, access to cocaine was increased to 6 h/session. To assess differences in motivation for cocaine, drug self-administration was determined under a PR schedule of reinforcement both as a function of dose and infusion rate. When animals were given access to i.v. cocaine for 1 h/session, the infusion speed did not influence drug consumption. However, when access to the drug was prolonged to 6 h/session, all animals augmented their drug intake, though the increase was greater in animals self-administering the drug delivered more rapidly (over 5 vs. 90 s). The speed of drug delivery also influenced the motivation for cocaine. Under PR conditions, the dose response curve for the number of self-administered infusions was shifted upward in the 5-s animals relative to those in the 90-s group. Moreover, qualitative differences were observed in cocaine intake under PR conditions. Whereas the intake of rats self-administering cocaine delivered over 5 s was dose-dependent, drug consumption in rats injecting the drug over 90 s did not vary with the dose. Finally, rats self-administering 0.5 mg/kg cocaine infusions delivered over 5 s took more cocaine than the rats receiving it over 90 s, regardless of whether cocaine was delivered over 5 or 90 s during PR testing. Thus, our results show that increasing the speed at which cocaine is delivered to the brain leads to greater drug intake and increased willingness to expend effort to obtain the drug, two important symptoms of addiction.

Beaucoup de personnes consomment des drogues d’abus de façon récréative ou expérimentale dans leur vie, mais peu d’entre elles développent une toxicomanie. Nous avons exploré, chez le rat, deux facteurs impliqués dans la transition vers la toxicomanie, soit la vitesse à laquelle la drogue parvient au cerveau et le fait d’être sous traitement antipsychotique. Dans une première étude, notre objectif était de déterminer si augmenter la vitesse de livraison de la cocaïne (0.5 mg/kg) par auto-administration intraveineuse (i.v.; livrée en 5 secondes dans un groupe versus 90 secondes dans l’autre) mènerait à une plus grande consommation de celle-ci lors d’un accès prolongé (6 h/j versus 1 h/j), et à une plus grande motivation à obtenir la drogue telle que mesurée sous un ratio de renforcement progressif à une vitesse différente (10 secondes). Nous avons trouvé que le groupe 5 s consommait plus de cocaïne que le groupe 90 s en accès prolongé, mais aussi en accès limité. Cependant, la motivation des deux groupes était la même à la vitesse de 10 s, ainsi qu’à leurs vitesses initiales. Nous pensons que ceci peut être dû à une forme de plasticité du système méso-cortico-limbique survenue suite à l’auto-administration en accès prolongé en conjonction avec l’augmentation de consommation, chez les deux groupes, rendant impossible une distinction de leur motivation. Dans une deuxième série d’études nous avons émis l’hypothèse que l’antipsychotique typique, halopéridol (HAL, 0.5 mg/kg/j), et non l’atypique, aripiprazole (ARI, 1 mg/kg/j), un modulateur dopaminergique, induirait une augmentation de la poursuite de récompense conditionnée (RC) et de la locomotion (LOCO) en réponse à l’amphétamine (AMPH). Cependant, nous avons trouvé une augmentation chez le groupe HAL, mais non ARI, de la réponse RC, trois semaines, mais non une semaine post traitement, ainsi qu’une augmentation de la LOCO, chez le groupe HAL, mais non ARI, une semaine mais non trois semaines post traitement. L’incohérence des résultats entre les deux tests (RC et LOCO) rend leur interprétation difficile. Ces études restent à être explorées d’avantage afin de pouvoir en tirer des conclusions plus éclairées quant à l’impact de la vitesse d’administration de la cocaïne et du traitement antipsychotique sur le développement d’une toxicomanie. / Many people take drugs of abuse on a recreational or experimental basis in their lifetime, but few develop an addiction. We explored, in the rat, two factors involved in the transition to addiction: the speed at which the drug reaches the brain, and antipsychotic treatment. In the first study, our objective was to determine if increasing the speed of intra-venous (i.v.) delivery of cocaine (0.5 mg/kg) through i.v. self administration (delivered in 5 seconds in one group versus 90 seconds in the other) would lead to greater consumption with long access to the drug (6 hours/ day versus 1hr/day) and if the motivation to obtain the drug, as measured by a progressive ratio schedule would also be greater at a different speed (10 seconds). We have found that the 5 s group had a greater consumption than the 90 s group, in long access, but also in short access. However, the motivation of the two groups did not differ at the speed of 10 s, nor at their initial speeds. We suggest that this might be due to a form of plasticity of the mesocorticolimbic system, following the extended self-administration access, in both groups, in conjunction with the escalation in consumption, thus making it impossible to distinguish their motivation. In a second study series, we hypothesised that the typical antipsychotic, haloperidol (HAL, 0.5mg/kg/d), but not the atypical, aripiprazole (ARI, 1mg/kg/d), would increase the pursuit of conditioned reward (CR; here sound and tone) and locomotion (LOCO) in response to amphetamine (AMPH). We found an increase in the CR response, in the HAL group, but not the ARI group, three weeks, but not one week, post treatment, as well as an increase in the LOCO, in the HAL group, but not in the ARI group, one week but not three weeks post treatment. The incoherence of the results from the two tests (CR and LOCO) renders their interpretation difficult. These studies remain to be explored more thoroughly so as to obtain more enlightened conclusions as to the influence of speed of administration and antipsychotic treatment on addiction development.

La consommation répétée de drogues induit une plasticité cérébrale, qui pourrait sous-tendre le développement de la dépendance. La protéine phosphatase de type 1 (PP1) étant un acteur majeur de ces processus, nous nous sommes intéressés à sa régulation par la cocaïne. Nous avons montré qu'un traitement chronique par la cocaïne induit la répression du gène codant la sous-unitécatalytique β de PP1 (PP1Cβ), via l'hyperméthylation de sa région promotrice et le recrutement de la protéine de liaison à l'ADN méthylé, Mecp2. Cette répression, observée dans les principales structures du système de récompense du Rat, pourrait favoriser l'état phosphorylé des récepteurs NMDA et AMPA du glutamate et du facteur de transcription CREB, potentialisant ainsi les effets de la cocaïne. PP1 étant souvent considérée comme un régulateur négatif de la mémoire, sa répression pourrait également favoriser la 'mémorisation' du contexte et des habitudes liés à la drogue. L'expression de PP1Cβ a ensuite été analysée en réponse à des injections passives ou volontaires de cocaïne dans un test de conditionnement opérant, l'auto-administration intraveineuse. Étonnamment, une répression similaire de PP1Cβ est observée quel que soit le mode d'administration de la cocaïne. Son expression est par contre différente lorsque la cocaïne est remplacée par de la nourriture : elle est induite par le conditionnement opérant, sans être affectée par une distribution passive de nourriture. Le gène PP1Cβ participe donc sans doute aux neuroadaptations différentielles induites par les drogues et les récompenses naturelles, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives dans la compréhension des effets à long terme des drogues.

Le travail présenté dans cette thèse porte sur les réseaux MANets sans centralisation ni administration dans lesquels les utilisateurs sont mobiles et non nécessairement liés entre eux par une organisation humaine. Notre contribution consiste en une architecture totalement décentralisée permettant de sécuriser les échanges au sein de tels réseaux. Sa concrétisation, l'application SManet, repose sur un module administrateur embarqué sur carte à puce chargé de tâches habituellement réalisées par une entité centralisée. Chaque dispositif utilisateur possède une carte équipée de ce module qui procède à toutes les opérations de contrôle assurant le bon comportement de son hôte et la sécurité des communications avec les autres possesseurs d'une carte. Cette solution permet de mettre en place des échanges sûrs, n'importe où, n'importe quand, sans aucune planification et donc sans aucune oraganisation humaine préalable sous-jacente.

La plasticité cérébrale pathologique qui se met en place en réponse à l'administration répétée de drogue nécessite des modifications de l’expression des gènes, au moyen,entre autres, de mécanismes épigénétiques tels que la méthylation de l’ADN. Dans ces travaux, nous avons montré que l’inhibition des ADN méthyl transférases par la 5-aza-2’-désoxycytidine augmentait les propriétés renforçantes de la cocaïne dans un protocole d’auto-administration intraveineuse, et ce, sans affecter la motivation des rats pour la cocaïne, ni la réactivation du comportement de recherche après une période de sevrage.L’analyse du méthylome dans le cortex préfrontal médian nous a permis de caractériser près de 190000 régions génomiques différentiellement méthylées suite au traitement par la cocaïne, en association ou non avec la 5-aza-2’-désoxycytidine. Nous avons sélectionné une vingtaine de régions situées soit dans les promoteurs soit au sein de gènes participant à la plasticité neuronale. L’analyse de la transcription de ces gènes a permis, pour certains d’entre eux, de corréler les variations de méthylation avec celles d’expression, comme dans le cas du gène Hdac2. / Repeated drug administration lead to pathological brain plasticity that requires modifications of gene expression through, among others, epigenetic mechanisms such DNA methylation. Here, we showed that DNA methyltransferases inhibitors such 5-aza-2’-deoxycytidine increase reinforcing properties of cocaine in an intravenous self administration paradigm without affecting the motivation of rats for the drug, nor drug seeking after withdrawal. The analysis of the methylome in the medial prefrontal cortex allowed us to identify approximatively 190000 differentially methylated genomic regions in response to cocaine treatment, in association or not with 5-aza-2’-deoxycytidine. We selected around twenty regions within promoters or body of genes known to participate in neuronal plasticity. The study of the transcription of these genes permitted for some of them to correlate the modifications of the DNA methylation with the modifications of the expression, like, for example, in the case of the gene Hdac2.

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Il n’existe aucun traitement médicamenteux approuvé contre l’addiction à la cocaïne. La cocaïne est l’une des drogues les plus consommées dans le monde, mais peu de consommateurs développent une addiction. Le traitement continu à la d-amphétamine est considéré comme l’une des stratégies pharmacologiques les plus prometteuses pour réduire la consommation et la recherche de cocaïne chez les personnes souffrant d’un trouble lié à l’usage de la cocaïne. Les stimuli associés à la cocaïne déclenchent l’envie de consommer et la rechute, un obstacle majeur à la guérison de l’addiction. Ceci inclut les stimuli conditionnés (SCs) et les stimuli discriminatifs (SDs). Les SCs apparaissent simultanément aux effets de la drogue et y sont associés. Les SDs informent de la disponibilité (SD+) ou la non-disponibilité (SD-) de la drogue. La réexposition à ces stimuli environnementaux associés à la prise de drogues peut déclencher un état de manque et la rechute. L’accès intermittent (IntA) à l’auto-administration de cocaïne est un modèle animal proposé il y a plusieurs années pour mieux refléter le patron de consommation de drogue chez l’homme. En effet, les niveaux intracérébraux de cocaïne fluctuent au cours de la session d’auto-administration. Pendant mon doctorat, j'ai utilisé ce modèle animal pour évaluer l'effet du traitement à la d-amphétamine et l'implication des SDs et des SCs dans la rechute vers la consommation de cocaïne chez des rats femelles. La plupart des études cliniques et précliniques dans le domaine ont porté sur des mâles, même si l’addiction touche à la fois les femmes et les hommes, les femmes pouvant être plus vulnérables. Aujourd’hui, des recherches croissantes s’intéressent aux deux sexes afin de mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques associés. Dans la première partie de ma thèse, j'ai évalué les effets d'un traitement continu à la d-amphétamine sur le développement et l'expression des modes de consommation de cocaïne liés à l’addiction chez des rats femelles. Dans l’expérience 1, des rats femelles ont reçu 14 séances d'auto-administration de cocaïne (1/jour). Un groupe a été traité avec de la d-amphétamine, et le groupe témoin n’a pas été traité. Après l'arrêt du traitement, la motivation pour la cocaïne sous un ratio progressif, le comportement de recherche de cocaïne sous extinction et la réinstallation du comportement éteint de recherche de cocaïne, induite par la cocaïne, ont été évalués. Dans l’expérience 2, des rats femelles ont reçu 14 séances d'auto-administration de cocaïne (1/jour). Ensuite, des niveaux de référence de motivation pour la cocaïne sous ratio progressif ont été établis. Les rates ont ensuite été réparties en 2 groupes et autorisées à s'auto-administrer quotidiennement de la cocaïne pendant 14 nouvelles séances. Ensuite, un groupe a reçu de la d-amphétamine, le groupe témoin n’en a pas reçu. Dans les deux expériences, le traitement à la d-amphétamine n’a pas influencé la consommation de cocaïne lors des séances d’auto-administration et de rechute. Il est important de noter que la d-amphétamine a diminué la motivation pour la cocaïne sous ratio progressif et la recherche de cocaïne sous extinction. Dans la deuxième et dernière partie de ma thèse, j'ai comparé les effets des SC et SDs sur la recherche de cocaïne (expérience 1 et 3) et de sucrose (expérience 2). Le SD+ est représenté par une lumière, le SD- par une lumière distincte du SD+ (ou l’absence de lumière) et le SC par une 3ième lumière associée à un son. J’ai aussi étudié les effets de la présentation du SD- pendant le SD+ après abstinence. J'ai également comparé la capacité du SC et du SD+ à renforcer la réponse comportementale de recherche de cocaïne (comme des renforçateurs conditionnés). Au cours de 15 à 20 séances d’accès intermittent, les rats se sont auto-administrés de la cocaïne. La livraison de la cocaïne ou du sucrose est associée à un son couplé à une lumière (SC). Au cours de chaque séance, la cocaïne/sucrose était disponible pendant des périodes ON de 5 minutes avec un environnement lumineux associé au SD+ et indisponible pendant des périodes OFF de 25 minutes avec environnement lumineux associé au SD-. Après la dernière session, nous avons mesuré la recherche de cocaïne/sucrose déclenchée par des signaux ainsi que la recherche de cocaïne renforcée uniquement par les signaux aux jours 2 et 21 d'abstinence. Nous avons aussi évalué les effets de renforcement conditionné des signaux uniquement au jour 22 après l'abstinence. Le SD+ associé à la cocaïne déclenche, plus efficacement que le SC, une augmentation du comportement de recherche de cocaïne/sucrose. Les SC et SD+ ont montré des propriétés de renforcement conditionné similaires. Enfin, l’introduction du SD- lors de la présentation du SD+ a supprimé le comportement accru de recherche de cocaïne. Dans l’ensemble, ces études suggèrent que l’auto-administration de cocaïne par accès intermittent constitue un modèle intéressant pour étudier et comprendre les mécanismes neurobiologiques associés à l’addiction à la cocaïne. Nonobstant les similarités globalement observés ici dans les deux sexes, la présence des femelles dans les études sur l’addiction reste essentielle. / There are no approved medications to treat cocaine addiction. Cocaine is one of the most consumed drugs worldwide, but few users develop addiction. Continuous d-amphetamine treatment is one of the most promising pharmacological strategies to reduce cocaine taking and seeking in human users. Stimuli associated with drug use trigger the urge to use and relapse, a major obstacle to recovery from addiction. These include conditioned stimuli (SCs) and discriminative stimuli (SDs). CSs appear simultaneously with the effects of the drug and become associated with them. SDs inform about the availability (SD+) or non-availability (SD-) of the drug. Re-exposure to these environmental stimuli associated with drug-taking can trigger drug craving and relapse. Intermittent access to cocaine self-administration is an animal model proposed several years ago to better reflect human pattern of drug use. Indeed, brain cocaine levels fluctuate over self-administration sessions. During my Ph.D. I used this animal model to assess the effect of d-amphetamine treatment and the involvement of SDs and SCs in relapse to cocaine use of female rats. Most clinical and preclinical studies in the field have used males, even though addiction afflicts both women and men, and women can be more vulnerable to this disorder. Today, researchers are increasingly interested in both sexes to better understand neurobiological mechanisms of addiction. In the first part of my thesis, I assessed the effects of chronic continuous d-amphetamine treatment on the development and expression of addiction-relevant patterns of cocaine use in female rats. In experiment 1, female rats received 14 cocaine self-administration sessions (1/day). One group was treated with d-amphetamine, and the control group was not. After cessation of treatment, motivation under progressive ratio, cocaine-seeking behaviour under extinction and cocaine-primed reinstatement of the extinguished cocaine-seeking behaviour was assessed. In experiment 2, female rats received 14 cocaine self-administration sessions (1/day). Then, baseline levels of responding for cocaine under a progressive ratio schedule were established. The rats were allocated to 2 groups and allowed to self-administer cocaine daily for 14 sessions again. Next, one group received d-amphetamine treatment, the control group did not. In both experiments, d-amphetamine treatment did not influence cocaine use during self-administration sessions and cocaine seeking in reinstatement. Interestingly, d-amphetamine decreased responding for cocaine under progressive ratio and cocaine-seeking under extinction. In the second and last part of my thesis, I compared the effects of reward-associated cues SC and SDs on cocaine (Exps. 1 and 3) and sucrose (Exp. 2) seeking. The SD+ is represented by a light, the SD- another light (or the absence of light) and the SC by a 3rd light paired with a sound. I also studied the effect of including SD- during SD+ presentation after abstinence. I also compared the ability of the SC and SD+ to reinforce instrumental responding (acting as conditioned reinforcers). During 15-20 intermittent-access sessions, rats self-administered cocaine or sucrose paired with a light-tone SC. During each session, cocaine/sucrose was available for 5-min ON periods with the SD+ light condition and unavailable for 25-min OFF periods with the SD- light condition. Following the last session we measured cue-triggered cocaine/sucrose seeking (days 2 and 21 of abstinence) as well as reinforced responding for cocaine solely by the cues on day 22 after abstinence. The cocaine-associated SD+ more effectively triggered cocaine/sucrose seeking behaviour than SC, and Both SC and SD+ showed similar conditioned reinforcing properties for cocaine. Finally, the introducing of SD- during SD+ suppressed the increased cocaine-seeking behaviour. Overall, these studies suggest that intermittent access of cocaine self administration is an interesting model to understand neurobiological mechanisms associated to cocaine addiction. Notwithstanding the overall similarities in both sexes, the presence of females in drug addiction studies remain essential.