La elevada incidencia de la obesidad y las enfermedades relacionadas han convertido en una prioridad el estudio de los mecanismos destinados a controlar la ingesta y el gasto calórico. Ambos procesos están regulados por las interacciones bidireccionales entre el sistema nervioso central y los órganos periféricos, las cuales permiten crear un mapa del estado energético del organismo y responder en consecuencia ajustando tanto el consumo de alimentos como el gasto de energía. El hipotálamo es una parte del sistema nervioso central con un papel protagonista en el control de la homeostasis energética. Es una estructura integradora de señales centrales y periféricas implicada en la regulación de varios procesos, entre otros, el apetito. Durante los últimos años, múltiples estudios han tratado de profundizar en los mecanismos moleculares que, en el hipotálamo, controlan la expresión de los neuropéptidos y neuromoduladores encargados de regular la ingesta. Como resultado se ha demostrado el papel clave que juega el metabolismo de los ácidos grasos en estos procesos. Concretamente, se ha propuesto que moléculas como el malonil-CoA derivado de la glucosa, o los aciles-CoA de cadena larga (LCFA-CoA, long chain fatty acyl-CoA) actúan como señales intracelulares de saciedad regulando el apetito. El enzima carnitina palmitoiltransferasa (CPT) 1, cataliza la entrada de LCFA-CoA al interior de la mitocondria, y es el principal regulador de la oxidación de ácidos grasos. A su vez, su actividad se encuentra inhibida por el primer intermediario de la lipogénesis, el malonil-CoA, lo que permite mantener un equilibrio entre la síntesis y la oxidación de las grasas. En esta Tesis se ha estudiado el efecto que la modulación de CPT1 en el hipotálamo tiene sobre la ingesta de alimentos. Para ello se han utilizado dos aproximaciones experimentales diferentes. En primer lugar se ha sobre expresado una isoforma permanentemente activa del enzima (CPT1AM) en el núcleo ventromedial del hipotálamo. En segundo lugar se ha estudiado el efecto de la administración central del compuesto anorexigénico C75 que, una vez activado a C75-CoA, actúa como potente inhibidor de CPT1. Los resultados obtenidos demuestran que la sobre-expresión de CPT1AM en el hipotálamo causa inicialmente hiperfagia y, en un estado posterior, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa e hiperglucemia. Por otro lado, la inhibición de CPT1 en el hipotálamo tras el tratamiento con C75 produce una disminución de la ingesta y una pérdida de peso aportando nuevas pistas sobre el mecanismo de acción central de C75. Tomados en conjunto, estos resultados confirman el importante papel que el enzima CPT1 juega en la regulación del apetito. Asimismo, aportan nuevos datos sobre los mecanismos centrales que modulan el metabolismo glucídico. Por otro lado demuestran que la inhibición de CPT1 a nivel central se deriva en una disminución de la ingesta resaltando la importancia de este enzima como diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad. / “Role of hypothalamic carnitine palmotoyltransferase 1A in the control of food intake” Neutral energy balance permits body weight stability and prevents the emergence of diseases such as obesity and Type 2 Diabetes. Central nervous system (CNS) and more specifically the hypothalamus, has a key role in the regulation of homeostatic mechanisms that control food consumption. In response to changes in global energy status, hypothalamic neurons alter the expression of neuropeptides in order to adjust energy intake and expenditure. It is unclear how the expression of these molecules is regulated; however recent studies highlight fatty acid metabolism as a key pathway in hypothalamic control of feeding. Several studies have demonstrated that modulation of fatty acid metabolic enzymes can regulate feeding behaviour by altering the hypothalamic pool of malonyl-CoA and/or long chain fatty acid-CoA (LCFA-CoA), suggesting that these metabolites are signals of nutrient status able to adjust not only food intake but also energy expenditure and glucose production. Malonyl-CoA, derived from glucose metabolism, is not only the first intermediate in fatty acid synthesis but also has a role in the maintenance of balance between de novo synthesis of fatty acids and its oxidation. Malonyl-CoA is the physiological inhibitor of carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), enzyme that catalyses the first step in the transport of LCFA-CoA from the cytoplasm into the mitochondria for their b-oxidation. In the present study we analysed the role of hypothalamic CPT1A in the regulation of food intake. To this aim we used two experimental strategies. On the one hand, we over-expressed a permanently active form of CPT1A (CPT1AM: malonyl-CoAinsensitive-CPT1A) in the VMH of rats and studied its effect on food intake, body weight and glucose metabolism. On the other hand we studied the molecular mechanism by which compound C75 produces anorexia and a reduction in body weight, focusing our attention on its effect on hypothalamic CPT1 activity. Our results show that a long-term increase in CPT1AM activity in the VMH of rats leads to central and peripheral responses producing hyperphagia, overweight, insulin resistance and glucose intolerance. On the other hand we demonstrated that only (+)-C75 enantiomer inhibits CPT1 activity and its central administration produces a reduction in food intake and body weight. Altogether these data emphasizes the role of hypothalamic CPT1 in the maintenance of energy homeostasis and highlights its inhibitors as good candidates for the treatment of obesity and related diseases.

El trabajo desarrollado en la presente tesis está encaminado a estudiar los fenómenos de la transmisión de calor y balance térmico en los motores de combustión interna alternativos, tanto en el cilindro como en el sistema de refrigeración. El principal objetivo de la tesis ha sido la utilización y extensión de un programa computacional de predicción de temperaturas de paredes del motor y de dos programas comerciales de modelado de sistemas termohidráulicos para estudiar los flujos de calor dentro y fuera de la estructura del motor, para evaluar el balance térmico de los motores en estado estacionario y en condiciones transitorias y para modelar, simular y validar diseños nuevos de sistemas de refrigeración de motores para locomotoras. Para lograr este objetivo se han realizado varias tareas que se explican a lo largo de este documento, y que se sintetizan en una revisión de los modelos de transferencia de calor utilizados en los cálculos de flujos de calor en las diferentes condiciones de contorno presentes en los motores de combustión; la expansión de las capacidades de un modelo nodal para obtener de él los flujos de calor discriminados entre las partes metálicas del motor y los calores intercambiados entre los fluidos del sistema y las partes metálicas; el estudio experimental de la evolución de las temperaturas del motor durante el calentamiento bajo un ciclo de conducción con el fin de cuantificar el balance térmico en este modo de operación y proponer alternativas de bajo costo para mejorar ese tiempo de calentamiento; el modelado, simulación, validación y evaluación del impacto sobre el calentamiento, el consumo y las emisiones del motor, de alternativas propuestas en el diseño de los sistemas de refrigeración; y finalmente, la elaboración y aplicación de una metodología de prediseño, modelado y simulación de sistemas de refrigeración para aplicaciones especiales. / Romero Piedrahita, CA. (2009). Contribución al conocimiento del comportamiento térmico y la gestión térmica de los motores de combustión interna alternativos [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/4923

Tesis por compendio / [ES] El objetivo principal de esta tesis es establecer una metodología para predecir el consumo de combustible y las emisiones de un motor de encendido por compresión en condiciones transitorias. Además, su objetivo es explorar cómo las diferentes configuraciones del motor y los factores ambientales impactan el comportamiento del motor utilizando un enfoque de modelado 0D/1D. Además, el estudio pretende extender esta metodología a los motores duales, analizando específicamente las características de combustión de metano-diésel e hidrógeno-diésel. Para lograrlo, la herramienta de modelado 0D/1D se ajustó y validó meticulosamente utilizando un motor diésel de cuatro cilindros. Esta alineación entre la simulación y datos experimentales se centró especialmente en factores cruciales como la presión, la liberación de calor, las temperaturas en los fluidos del motor y el par. Se realizó un análisis exhaustivo del Balance Energético Global (GEB) utilizando VEMOD (Virtual Engine Model). Este análisis proporcionó información detallada sobre el consumo del motor y su reacción en diversas condiciones de funcionamiento, particularmente durante el Ciclo de ensayo mundial armonizado de vehículos ligeros (WLTC). La comparación de términos energéticos entre diferentes condiciones ambientales y de motor destacó aspectos como la fricción, la transferencia de calor y la acumulación de calor. Además, el análisis GEB permitió explorar cómo se distribuía la energía con diferentes temperaturas y altitudes ambientes. El estudio también evaluó las emisiones de NOx, revelando patrones influenciados por factores como las tasas de recirculación de gases de escape (EGR) y la temperatura de admisión. En el ámbito de los motores de combustible dual, se elaboró y validó un modelo de combustión utilizando la herramienta de simulación 0D/1D. La atención inicial se centró en la combustión de metano-Diesel, validada con datos experimentales. Posteriormente, el alcance de este modelo se amplió para simular la combustión de hidrógeno-Diesel. Esta tesis ha introducido con éxito una metodología que utiliza VEMOD para predecir el consumo y las emisiones del motor en distintos escenarios. El análisis exhaustivo arrojó luz sobre cómo funcionan los mecanismos de distribución de energía y cómo diferentes factores influyen en el comportamiento del motor. La aplicación de esta metodología a motores de encendido por compresión ha demostrado su versatilidad y capacidad de predicción, lo que la convierte en una herramienta valiosa para investigar escenarios futuros, también con combustiones duales. / [CA] L'objectiu principal d'aquesta tesi és establir una metodologia per predir el consum de combustible i les emissions d'un motor d'encesa per compressió en condicions transitòries. A més, pretén explorar com diferents configuracions de motors i factors ambientals afecten el comportament del motor mitjançant un enfocament de modelització 0D/1D. A més, l'estudi s'esforça a estendre aquesta metodologia als motors de doble combustible (duals), analitzant específicament les característiques de combustió de metà-dièsel i hidrogendièsel. Per aconseguir-ho, l'eina de modelització 0D/1D es va ajustar minuciosament i es va validar mitjançant un motor dièsel de quatre cilindres. Aquesta alineació entre dades de simulació i món real es va centrar especialment en factors crucials com la pressió, l'alliberament de calor, les temperatures dels fluids del motor i el parell. Es va realitzar una anàlisi completa del Balanç Global d'Energia (GEB) mitjançant VEMOD (Virtual Engine Model). Aquesta anàlisi va proporcionar una visió profunda sobre el consum del motor i la seua reacció en diverses condicions de funcionament, especialment durant el Cicle mundial d'assaig de vehicles lleugers harmonitzats (WLTC). La comparació de termes energètics entre diferents condicions ambientals i del motor van posar de manifest aspectes com la fricció, la transferència de calor i l'acumulació de calor. A més, l'anàlisi GEB va explorar com es va distribuir l'energia amb diferents temperatures i altituds ambientals. L'estudi també va valorar les emissions de NOx, revelant patrons influenciats per factors com la recirculació de gasos d'escapament (EGR) i la temperatura d'admissió. En l'àmbit dels motors duals, es va elaborar i validar un model de combustió mitjançant l'eina de simulació 0D/1D. El focus inicial es va centrar en la combustió metà-Diesel, validada amb dades experimentals. Posteriorment, l'abast d'aquest model es va ampliar per simular la combustió hidrogen-Diesel. Aquesta tesi ha introduït amb èxit una metodologia que utilitza VEMOD per predir el consum i les emissions del motor en diferents escenaris. L'anàlisi completa va donar llum a com funcionen els mecanismes de distribució d'energia i com diferents factors influeixen en el comportament del motor. L'aplicació d'aquesta metodologia als motors d'encesa per compressió va demostrar la seva versatilitat i capacitats de predicció, convertint-la en una valuosa eina per investigar els futurs escenaris, fins i tot amb combustions duals. / [EN] The main aim of this thesis is to establish a methodology for predicting fuel consumption and emissions of a compression ignition engine in transient conditions. Additionally, it aims to explore how different engine setups and environmental factors impact the engine's performance using a 0D/1D modelling approach. Moreover, the study strives to extend this methodology to dual fuel engines, specifically analysing methane-Diesel and hydrogen- Diesel combustion characteristics. The 0D/1D modelling tool was meticulously fine-tuned and validated using a four-cylinder Diesel engine to achieve this. This alignment between simulation and experimental data focused on crucial factors such as pressure, heat release, engine fluid temperatures and torque. A comprehensive Global Energy Balance (GEB) analysis was conducted using VEMOD (Virtual Engine Model). This analysis provided insights into the engine consumption and performance under diverse operating conditions, particularly during the Worldwide Harmonized Light Vehicles Test Cycle (WLTC). The comparison of energy terms across different engine and boundary conditions highlighted aspects such as friction, heat rejection, and heat accumulation. Additionally, the GEB analysis allowed exploration of how energy was split across varying ambient temperatures and altitudes. The study also assessed NOx emissions, revealing patterns influenced by factors such as Exhaust Gas Recirculation (EGR) rates and intake temperature. A combustion model was developed and validated using the 0D/1D simulation tool in the scope of dual fuel engines. The initial focus was on methane-Diesel combustion, validated against experimental data. Subsequently, this model scope was expanded to simulate hydrogen-Diesel combustion. This thesis has successfully introduced a methodology based on VEMOD to predict engine consumption and emissions across varying scenarios. The comprehensive analysis illuminated how energy distribution mechanisms operate and how factors influence engine performances. The application of this methodology to compression ignition engines demonstrated its versatility and prediction capabilities, making it a valuable tool for investigating future combustion scenarios, including dual fuel operation. / This research has been partially funded by the European Union’s Horizon 2020 Framework Programme for research, technological development and demonstration under grant agreement 723976 (“DiePeR”) and by the Spanish government under the grant agreement TRA2017-89894-R (”MECOEM”) and I was supported by FPI grant with reference PRE2018-084411. / Artham, S. (2023). Contribution to the simulation of new standard testing cycles by means of a 0D/1D tool [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/201238 / Compendio