Stuttgart, Univ., Diss., 2002.

Neuro-computational models allow to study the brain mechanisms involved in intelligent behavior and extract essential computational principles which can be implemented in cognitive systems. They are a promising solution to achieve a brain-like artificial intelligence that can compete with natural intelligence on realistic behaviors. A crucial property of intelligent behavior is motivation, defined as the incentive to interact with the world in order to achieve specific goals, either extrinsic (obtaining rewards such as food or money, or avoiding pain) or intrinsic (satisfying one’s curiosity, fun). In the human brain, motivated or goal-directed behavior depends on a network of different structures, including the prefrontal cortex, the basal ganglia and the limbic system. Dopamine, a neurotransmitter associated with reward processing, plays a central role in coordinating the activity of this network. It structures processing in high-level cognitive areas along a limbic-associative-motor gradient and impacts the learning capabilities of the whole system. In this habilitation thesis, I present biologically-constrained neuro-computational models which investigate the role of dopamine in visual object categorization and memory retrieval (Vitay and Hamker, 2008), reinforcement learning and action selection (Vitay and Hamker, 2010), the updating, learning and maintenance of working memory (Schroll et al., 2012) and timing processes (Vitay and Hamker, 2014). These models outline the many mechanisms by which the dopaminergic system regulates cognitive and emotional behavior: bistable processing modes in the cerebral cortex, modulation of synaptic transmission and plasticity, allocation of cognitive resources and signaling of relevant events. Finally, I present a neural simulator able to simulate a variety of neuro-computational models efficiently on parallel architectures (Vitay et al., 2015). / Neuronale Modelle nach dem Vorbild des Gehirns bieten die Möglichkeit intelligente, kognitive Prozesse nicht nur besser zu verstehen, sondern sie stellen auch eine vielversprechende Lösung dar, um eine Gehirn-ähnliche künstliche Intelligenz für Wahrnehmung und Verhaltensweisen zu erreichen, die mit natürlicher Intelligenz konkurrieren kann. Eine entscheidende Eigenschaft von intelligentem Verhalten ist Motivation, definiert als der Anreiz mit der Welt zu interagieren, um bestimmte Ziele zu erreichen, sei es extrinsisch (Belohnungen wie Nahrung oder Geld zu erhalten oder die Vermeidung von Schmerzen) oder intrinsisch (die Neugier zu befriedigen, Spaß zu haben). Im menschlichen Gehirn basiert motiviertes oder zielgerichtetes Verhalten auf einem Netzwerk von verschiedenen Strukturen, einschließlich des präfrontalen Cortex, der Basalganglien und des limbischen Systems. Dopamin, ein Neurotransmitter, welcher der Belohnungsverarbeitung zugeordnet wird, spielt eine zentrale Rolle bei der Koordination der Aktivität in diesem Netzwerk. Es strukturiert die Verarbeitung in High-Level-kognitiven Bereichen entlang eines limbischen-assoziativ-motor Gradienten und beinflusst die Lernfähigkeit des gesamten Systems. In dieser Habilitation, präsentiere ich biologisch motivierte neuronale Modelle, die die Rolle von Dopamin in der visuellen Objektkategorisierung und Gedächtnisabruf (Vitay and Hamker, 2008), Reinforcement Lernen und Aktionsauswahl (Vitay and Hamker, 2010), Aktualisierung, Lernen und Aufrechterhaltung von Arbeitsgedächtnis (Schroll et al., 2012) und Timing Prozessen (Vitay and Hamker, 2014) untersuchen. Diese Modelle beschreiben Mechanismen, durch die das dopaminerge System kognitives und emotionales Verhalten reguliert: bistabile Verarbeitungsmodi in der Hirnrinde, Plastizität und Modulation der synaptischen Übertragung, Zuweisung von kognitiven Ressourcen und Signalisierung von relevanten Ereignissen. Schließlich beschreibe ich einen neuronalen Simulator, der in in der Lage ist, eine Vielzahl von neuronalen Modellen effizient auf parallelen Architekturen zu simulieren (Vitay et al., 2015).

Darmstadt, Techn. Univ., Diss., 2002. / Dateien im PDF-Format

Neuro-computational models allow to study the brain mechanisms involved in intelligent behavior and extract essential computational principles which can be implemented in cognitive systems. They are a promising solution to achieve a brain-like artificial intelligence that can compete with natural intelligence on realistic behaviors. A crucial property of intelligent behavior is motivation, defined as the incentive to interact with the world in order to achieve specific goals, either extrinsic (obtaining rewards such as food or money, or avoiding pain) or intrinsic (satisfying one’s curiosity, fun). In the human brain, motivated or goal-directed behavior depends on a network of different structures, including the prefrontal cortex, the basal ganglia and the limbic system. Dopamine, a neurotransmitter associated with reward processing, plays a central role in coordinating the activity of this network. It structures processing in high-level cognitive areas along a limbic-associative-motor gradient and impacts the learning capabilities of the whole system. In this habilitation thesis, I present biologically-constrained neuro-computational models which investigate the role of dopamine in visual object categorization and memory retrieval (Vitay and Hamker, 2008), reinforcement learning and action selection (Vitay and Hamker, 2010), the updating, learning and maintenance of working memory (Schroll et al., 2012) and timing processes (Vitay and Hamker, 2014). These models outline the many mechanisms by which the dopaminergic system regulates cognitive and emotional behavior: bistable processing modes in the cerebral cortex, modulation of synaptic transmission and plasticity, allocation of cognitive resources and signaling of relevant events. Finally, I present a neural simulator able to simulate a variety of neuro-computational models efficiently on parallel architectures (Vitay et al., 2015). / Neuronale Modelle nach dem Vorbild des Gehirns bieten die Möglichkeit intelligente, kognitive Prozesse nicht nur besser zu verstehen, sondern sie stellen auch eine vielversprechende Lösung dar, um eine Gehirn-ähnliche künstliche Intelligenz für Wahrnehmung und Verhaltensweisen zu erreichen, die mit natürlicher Intelligenz konkurrieren kann. Eine entscheidende Eigenschaft von intelligentem Verhalten ist Motivation, definiert als der Anreiz mit der Welt zu interagieren, um bestimmte Ziele zu erreichen, sei es extrinsisch (Belohnungen wie Nahrung oder Geld zu erhalten oder die Vermeidung von Schmerzen) oder intrinsisch (die Neugier zu befriedigen, Spaß zu haben). Im menschlichen Gehirn basiert motiviertes oder zielgerichtetes Verhalten auf einem Netzwerk von verschiedenen Strukturen, einschließlich des präfrontalen Cortex, der Basalganglien und des limbischen Systems. Dopamin, ein Neurotransmitter, welcher der Belohnungsverarbeitung zugeordnet wird, spielt eine zentrale Rolle bei der Koordination der Aktivität in diesem Netzwerk. Es strukturiert die Verarbeitung in High-Level-kognitiven Bereichen entlang eines limbischen-assoziativ-motor Gradienten und beinflusst die Lernfähigkeit des gesamten Systems. In dieser Habilitation, präsentiere ich biologisch motivierte neuronale Modelle, die die Rolle von Dopamin in der visuellen Objektkategorisierung und Gedächtnisabruf (Vitay and Hamker, 2008), Reinforcement Lernen und Aktionsauswahl (Vitay and Hamker, 2010), Aktualisierung, Lernen und Aufrechterhaltung von Arbeitsgedächtnis (Schroll et al., 2012) und Timing Prozessen (Vitay and Hamker, 2014) untersuchen. Diese Modelle beschreiben Mechanismen, durch die das dopaminerge System kognitives und emotionales Verhalten reguliert: bistabile Verarbeitungsmodi in der Hirnrinde, Plastizität und Modulation der synaptischen Übertragung, Zuweisung von kognitiven Ressourcen und Signalisierung von relevanten Ereignissen. Schließlich beschreibe ich einen neuronalen Simulator, der in in der Lage ist, eine Vielzahl von neuronalen Modellen effizient auf parallelen Architekturen zu simulieren (Vitay et al., 2015).

Physical activity, especially cardiovascular fitness training, has been shown to enhance cognitive performance and to counteract age-related cognitive decline1-5. Furthermore, regular physical activity has been demonstrated to diminish age-related volume-shrinkage in several brain regions particularly in the prefrontal cortex and hippocampus6-10. In the same vein, physical activity and high levels of cardiovascular fitness seem to enhance neurocognition during childhood11-13. In this context, the basal ganglia and its components, the caudate nucleus, the putamen and the globus pallidus, are of special interest as animal research indicates that exercise also seems to influence the molecular architecture and the metabolic capacity of the basal ganglia14,15. Besides their fundamental role in motor execution16, the basal ganglia are also involved in many cognitive functions like mental flexibility17, task-switching ability18 and cognitive control19. Furthermore, age-related disorders like Parkinson’s disease are related to a decline in the dopamine circuits of the basal ganglia20,21. The striatum is the input nucleus of the basal ganglia and is composed of caudate nucleus and putamen. The pars interna of the globus pallidus is (together with the substantia nigra pars reticulata) the output region of the basal ganglia and conveys information from the striatum to the thalamus and back to the frontal areas22. The striatum, which is essential for cognitive flexibility and attentional control, shows an increase during childhood and adolescence23,24 and a particularly rapid and early age-related change9,25 in older adults. Furthermore, the described cognitive functions are essential for academic success of children and young adults. Thus, it is of particular interest to find appropriate interventions that could mitigate both the volume-shrinkage and the (presumably) related cognitive decline in older adults and/or that could support academic success in children. In this review, we will summarize research that investigated whether physical activity has the potential to be such an intervention. First, we will show that neuroplasticity in the basal ganglia is possible in principle. Second, we will report studies where the relationship between physical fitness level and volume of the basal ganglia and its relation to cognitive performance were investigated. Besides cross-sectional studies, we will report studies that investigated exercise-induced changes in the volume of the basal ganglia and related changes in cognitive performance after long-term fitness interventions.

Die NADPHd-Färbung stellt bekanntermaßen Neurone dar, die die neuronale NOS exprimieren. Die Anfärbung der Neurone ist in ihrer Qualität dabei mit Golgi-basierten Versilberungstechniken vergleichbar. Aufgrund dieser Eigenschaften ermöglicht diese Methode morphologische und funktionelle Untersuchungen. Somit ist sie geradezu zur Bearbeitung neuropathologischer Fragestellungen prädestiniert. Im Putamen werden durch diese Technik vorwiegend Interneurone angefärbt. Anhand morphologischer Kriterien wurden die nitrinergen Neurone klassifiziert. Im menschlichen Putamen konnten dabei 12 Neuronentypen (NADPHd I bis XII) unterschieden werden, die nur zum Teil in bereits bestehende Klassifikationssysteme eingeordnet werden konnten. Ausgehend von dieser Klassifikation ist es möglich, in vergleichenden Studien Veränderungen NADPHd-positiver Neurone im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen festzustellen. Im Falle der vorliegenden Arbeit wurde dabei das Putamen schizophrener Patienten untersucht. Aufgrund der geringen Anzahl von drei untersuchten schizophrenen Gehirnen ließen sich nur vorläufige Aussagen in Bezug auf Unterschiede NADPHd-positiver Neurone im Putamen Gesunder und Schizophrener treffen. Solche Unterschiede wurden in der Morphologie dieser Neurone gefunden, aber auch in deren Dichte: Im Putamen Schizophrener lag die Dichte NADPHd-positiver Neurone signifikant unter der bei der gesunden Kontrollgruppe ermittelten Dichte. Neben diesem numerischen Unterschied konnten auch morphologisch auffällige Neurone gefunden werden, die in der gesunden Kontrollgruppe nicht vorhanden waren. Sowohl im Claustrum als auch in der das Claustrum umgebenden weißen Substanz der Capsulae externa et extrema konnten NADPHd-positive Neurone nachgewiesen werden. Die NADPHd-positiven Neurone des Claustrums ließen sich zum Teil nach bereits bestehenden Einteilungen klassifizieren. In den äußeren Kapseln lagen sie zumeist parallel zur Richtung der Fasermassen angeordnet und zählten zu den interstitiellen Zellen der weißen Substanz. / The NADPHd-staining is known to stain selectively neurons expressing the neuronal NOS. The staining results are comparable to Golgi impregnation techniques because not only the cell soma is stained but also the dendrites. Thus, morphological and functional aspects can be examined using that techniqe. This method was used to stain, characterize and classify nNOS-positive neurons of the human putamen. Predominantly, interneurons were stained. They displayed a homogenous staining of the cell soma and the dendrites showing clear morphological differences. The interneurons could be classified into 12 different types (NADPHd I to XII) which only partially corresponded to previously described neuron types. Based on this classification system of a healthy brain, it is possible to find abnormalities of NADPHd-positive interneurons in neurodegenerative diseases. In this study, the putamen of three schizophrenic subjects was examined. Differences could not only be found for the morphology of NADPHd-positive interneurons but also for their frequency: The number of NADPHd-positive interneurons was significantly reduced in the putamen of schizophrenics. However, since only three brains of schizophrenics were examined these results can only be judged preleminary. In the claustrum and in the white matter surrounding the claustrum NADPHd-positive neurons were found as well. Regarding the claustrum, the NADPHd-positive neurons fit partially in previous classification systems. The NADPHd-positive neurons of the external capsules were part of the interstitial cells of the white matter.

Seit den Anfängen empirisch-neurowissenschaftlicher Forschung gilt Sprachkompetenz zuvorderst als eine Leistung der Hirnrinde (Kortex), jedoch wurden v. a. im Zuge sich verbessernder bildgebender Verfahren aphasische Syndrome auch nach Läsionen subkortikaler Hirnregionen, insbesondere der Basalganglien und des Thalamus nachgewiesen. Diese Strukturen liegen in der Tiefe des Gehirns und kommunizieren über weit gefächerte Faserverbindungen mit dem Kortex. In erster Linie werden den Basalganglien senso-motorische Kontrollfunktionen zugewiesen. Dementsprechend werden diverse Erkrankungen, die durch Störungen physiologischer Bewegungsabläufe gekennzeichnet sind (z. B. Morbus Parkinson, Chorea Huntington), auf Funktionsdefekte dieser Strukturen zurückgeführt. Der Thalamus wird häufig als Relaisstation des Informationsaustauschs zwischen anatomisch entfernten Arealen des Nervensystems aufgefasst. Basalganglien und Thalamus werden jedoch auch darüber hinausgehende Funktionen, z. B. zur Bereitstellung, Aufrechterhaltung und Auslenkung von Aufmerksamkeit bei der Bearbeitung kognitiver Aufgaben zugesprochen. In der vorliegenden Arbeit wurde mit elektrophysiologischen Methoden untersucht, ob auf der Ebene von Thalamus und Basalganglien kognitive Sprachleistungen, spezifisch der syntaktischen und semantischen Verarbeitung nachgewiesen werden können und inwieweit sich eventuell subkortikale von kortikaler Sprachverarbeitung unterscheidet. Die Untersuchung spezieller Sprachfunktionen der Basalganglien und des Thalamus ist im Rahmen der operativen Behandlung bewegungsgestörter Patienten mit der sog. Tiefenhirnstimulation (DBS = engl. Deep Brain Stimulation) möglich. Hierbei werden Patienten mit Morbus Parkinson Stimulationselektroden in den Nucleus subthalamicus (STN) implantiert. Bei Patienten mit generalisierten Dystonien erfolgt die Implantation in den Globus pallidus internus (GPI) und bei Patienten mit essentiellem Tremor in den Nucleus ventralis intermedius (VIM). STN und GPI sind Kernareale der Basalganglien, der VIM ist Teil des motorischen Systems. Nach der Implantation besteht die Möglichkeit, direkt von diesen Elektroden elektroenzephalographische (EEG)-Signale abzuleiten und diese mit simultan abgeleiteten Oberflächen-EEG zu vergleichen. In dieser Arbeit wurden DBS-Patienten aus allen genannten Gruppen in Bezug auf Sprachverständnisleistungen untersucht. Neben der Präsentation korrekter Sätze hörten die Patienten Sätze mit syntaktischen oder semantischen Fehlern. In verschiedenen Studien wurden an der Skalp-Oberfläche EKP-Komponenten (EKP = ereigniskorrelierte Potentiale) beschrieben, welche mit der Verarbeitung solcher Fehler in Verbindung gebracht werden. So verursachen syntaktische Phrasenstrukturverletzungen eine frühe links-anteriore Negativierung (ELAN). Dieser Komponente folgt eine späte Positivierung (P600), die mit Reanalyse und Reparaturmechanismen in Verbindung gebracht wird. Semantische Verletzungen evozieren eine breite Negativierung um 400ms (N400). In den thalamischen Ableitungen wurden zwei zusätzliche syntaktische fehlerbezogene Komponenten gefunden, die (i) ~ 80ms nach der Skalp-ELAN und (ii) ~ 70ms vor der Skalp-P600 auftraten. Bei semantischen Verletzungen wurde im Thalamus ein fehlerbezogenes Potential nachgewiesen, welches weitgehend parallel mit dem am Skalp gefundenen Muster verläuft. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Studie folgt, dass der Thalamus spezifische Sprachfunktionen erfüllt. Komponenten, die Sprachverarbeitungsprozesse reflektieren, konnten in den Basalganglienstrukturen STN und GPI nicht identifiziert werden. Aufgrund der erhobenen Daten werden zwei getrennte Netzwerke für die Verarbeitung syntaktischer bzw. semantischer Fehler angenommen. In diesen Netzwerken scheint der Thalamus spezifische Aufgaben zu übernehmen. In einem ‚Syntaxnetzwerk’ kommunizieren frontale Hirnstrukturen unter Einbeziehung des Thalamus mit parietalen Hirnstrukturen. Dem Thalamus wurde eine Mediationsfunktion in der syntaktischen Reanalyse zugesprochen. In einem ‚Semantiknetzwerk’ waren keine eindeutig zuordenbaren Prozesse auf thalamischer Ebene nachweisbar. Es wurde eine unscharfe, jedoch aber spezifische Aktivierung des Thalamus über den gesamten Zeitraum der kortikalen semantischen Analyse gezeigt, welche als Integration verschiedener Analysemechanismen gewertet wurde. / Since the beginning of empirical neuroscientific research language competence has been primary localized at the brain cortex. Improved functional neuroimaging techniques were able to localize lesions in structures which caused aphasic syndromes. These syndromes were particularly found after lesions of the basal ganglia and the thalamus These structures are located in the depth of the brain and communicate over widespread fiber connections with the cortex. Sensori-motor control functions are primarily assigned to the basal ganglia. Various diseases, which are characterized by disturbances of physiological courses of motion (e.g. Parkinson’s disease, Chorea Huntington) are attributed to function defects of these structures. The thalamus was originally understood as a simple relay station of information exchange between various cortical areas of the nervous system. However, additional functions were assigned to the basal ganglia and thalamus, e.g. maintenance and deflection of attention while processing of cognitive tasks. Within the present investigation thalamic and basal ganglia achievements in language processing were studied with electro-physiological methods to investigate differences between cortical and subcortical processes. The investigation of special language functions of the basal ganglia and the thalamus is possible in the context of the surgical treatment of movement-disordered patients with "Deep Brain Stimulation (DBS)". Stimulation electrodes have been implanted to patients with Parkinson’s disease into the subthalamic nucleus (STN), patients with generalized dystonia into the globus pallidus internus (GPi), and patients suffering from essential tremor into the ventral intermediate nucleus of the thalamus (VIM). STN and GPi are core areas of the basal ganglia, the VIM is part of the motor system. EEG-signals may be derived directly from these implanted electrodes and be compared to the simultaneously derived signals of a surface EEG. In this thesis DBS patients from all groups mentioned above were examined regarding language understanding achievements. The patients listened to sentences, which were either correct or syntactical or semantical incorrect. Different studies described scalp ERP components (ERP = event related potentials) which occurred after different types of errors in sentences. Thus, syntactic phrase structure violations cause an early left anterior negativity (ELAN). A late positivity (P600) follows this component and was hypothesized as a reflection of syntactical reanalysis and/or repair. Semantic violations evoke a broad negativity around 400ms (N400). In the thalamic EEG two additional syntactic components were identified, which were seen (i) ~ 80ms after the scalp ELAN and (ii) ~ 70ms before the scalp-P600. At thalamic level semantic violations caused a negativity, which parallels largely with the negativity found at the scalp. The results of this study suggest, that the thalamus fulfills specific language functions. In the basal ganglia structures (GPI and STN) no language specific components were found. Due to the collected data two separate networks are suggested for the processing of syntactic and/or semantic errors. In these networks the thalamus seems to fulfill specific tasks. In a "syntax network” frontal brain structures communicate with parietale brain structures via the thalamus. The function of the thalamus in this network is the mediation of the syntactic reanalysis. In a "semantic network” no clearly classified processes were proved at thalamic level, because of a similarity of thalamic and scalp signals. However, during the entire period of the cortical analysis activation of the thalamus was apparent. This activation was rated as integration of different analysis mechanisms.

Dystonien sind neurologisch bedingte Bewegungsstörungen, bei denen es zu unwillkürlichen Muskelkontraktionen kommt, die zu abnormen Körperhaltungen und Bewegungsabläufen führen. Auf Grund unzureichender Kenntnisse zur Pathophysiologie sind die therapeutischen Möglichkeiten stark limitiert, was die Erforschung neuer Zielstrukturen und Pharmaka in Tiermodellen unerlässlich macht. Da anhand bisheriger Studienergebnisse eine gestörte corticostriatale Plastizität und veränderte Netzwerkaktivitäten im Bereich der Basalganglien als wahrscheinlichste Hauptursachen für die Entstehung von Dystonien diskutiert werden, werden strukturelle und funktionelle Veränderungen sowie mögliche Ansatzstellen neuer Therapeutika vor allem in diesem Gehirnareal untersucht. Als eine mögliche neue Zielstruktur für Pharmaka zur Behandlung von Dystonien sollte der metabotrope Glutamatrezeptor 5 (mGluR5) in zwei verschiedenen Tiermodellen der Dystonie untersucht werden. Der mGluR5 ist besonders im Bereich des Striatums, der Eingangsstruktur der Basalganglien, stark exprimiert und zudem maßgeblich an der Regulierung der synaptischen Plastizität beteiligt.Weiterhin konnten in der Behandlung einer symptomatisch verwandten Bewegungsstörung, der Levodopa-induzierten Dyskinesie, mit antagonisierenden Substanzen am mGluR5 bereits erste Erfolge erzielt werden. Zunächst erfolgten pharmakologische Untersuchungen mit dem negativen allosterischen Modulator Fenobam (20-50 mg/kg intraperitoneal, i.p.) und dem positiven allosterischen Modulator CDPPB (10-20 mg/kg i.p.) am mGluR5 im dtsz Hamstermodell, einem phänotypischen Modell der paroxysmalen Dystonie. Dabei wurden die akuten Effekte der Substanzen auf die Dystonieschwere der Tiere sowie auftretende Nebenwirkungen aufgezeichnet (n=8-10 pro Testdosis). Der Vergleich des Dystoniescores erfolgte jeweils zu einer Vehikelvor- und -nachkontrolle im selben Tier und wurde mittels Varianzanalyse (ANOVA) mit wiederholten Messungen für nicht parametrische Daten analysiert. Zusätzlich wurde an Gehirnen von dtsz Hamstern (n=7) im Vergleich zu nicht-dystonen Kontrolltieren (n=7) die Expression des mGluR5 im Striatum und Cortex untersucht.Dazu wurde zunächst eine immunhistochemische (IHC) Fluoreszenzfärbung in zwei Altersstufen der Tiere durchgeführt. Die Quantifizierung der Proteinexpression erfolgte weiterhin mittels Western Blot (WB), während die mGluR5-mRNA-Expression durch quantitative Echtzeit-PCR (RT qPCR) ermittelt wurde. Im zweiten Teil der Arbeit wurden oben genannte Untersuchungen zur Protein- und mRNA-Expression des mGluR5 im DYT1 knock-in (KI) Mausmodell durchgeführt, einem Tiermodell der häufigsten erblichen, persistenten Dystonieform des Menschen. Die Analysen der Gehirne erfolgten an männlichen 6-Monate alten DYT1 KI-Mäusen (n=6) im Vergleich zu Wildtyp-Wurfgeschwistern (n=6). Die Ergebnisse von IHC und WB wurden jeweils mittels Zwei-Wege-ANOVA und anschließendem Holm-Sidak-Test statistisch ausgewertet, während die Rohdaten der RT qPCR mittels Mann Whitney U-Test analysiert wurden. Die Signifikanz wurde für alle statistischen Tests auf p<0,05 festgelegt. Weiterhin wurden auch in diesem Modell pharmakologische Untersuchungen mit CDPPB (10-30 mg/kg i.p.) durchgeführt, um mögliche Effekte auf das Verhalten und die Bewegungsaktivität der Mäuse zu analysieren. Hierzu erfolgten Substanzapplikationen im Rahmen einer Cross-over-Studie (drei Dosierungen und Vehikel) an DYT1 KI-Tieren (n=6) und Wildtyp-Wurfgeschwistern (n=6) im Alter von 4-6 Wochen und 6 Monaten. Die Auswertung der Parameter für die Bewegungsaktivität erfolgte mittels Zwei-Wege-ANOVA. Beide Modulatoren des mGluR5 erzielten in allen getesteten Dosierungen keine Effekte auf die Dystonieschwere in den dtsz Hamstern. Allerdings löste CDPPB zusätzlich zur Dystoniesymptomatik Anzeichen einer generalisierten, axialen Dyskinesie bei der dtsz Mutante, aber nicht in nicht-dystonen Kontrollhamstern aus. Der daraufhin vermutete Unterschied in der Expression des mGluR5 bestätigte sich mittels IHC, in der sich eine 35 % höhere Rezeptorexpression im Striatum und Cortex von dtsz Hamstern im Alter der stärksten Dystonieausprägung im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrolltieren (p<0,01) zeigte. Die Differenzen zwischen den Genotypen bestätigten sich nicht mittels WB und RT qPCR. Im DYT1 KI-Modell hingegen war die striatale mGluR5-mRNA erheblich geringer exprimiert als in den Wildtyp-Mäusen (p<0,05). Dies zeigte sich auch mittels IHC im ventralen Striatum (p<0,05; ANOVA), während im WB keine Genotyp-Unterschiede in der mGluR5-Protein-Expression zu erkennen waren. Die Applikation des CDPPB verursachte in den DYT1 KI-Mäusen weder abnorme Bewegungen noch Veränderungen im Lokomotionsverhalten. Auf Grund der teilweise inhomogenen Ergebnisse der Rezeptorstudien in beiden Tiermodellen und dem ausbleibenden erwarteten positiven Effekt des negativen allosterischen Modulators Fenobam auf die Dystonieschwere im dtsz Hamster, scheint der mGluR5 keine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie der Dystonie zu spielen und auch nicht als Ansatzpunkt für antidystone Pharmaka geeignet zu sein. Dennoch weisen die Expressionsunterschiede in beiden Modellen auf eine Dysregulation des mGluR5 hin und bestätigen eine gestörte corticostriatale Plastizität im Dystoniegeschehen. Die Überexpression des mGluR5, wie sie sich im dtsz Modell zeigte, ist offensichtlich jedoch keine generelle Veränderung bei verschiedenen Dystonieformen, weil sie im DYT1 KI-Modell nicht nachweisbar war.:Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 2. Literaturübersicht 2.1 Definition und Einteilung von Dystonien 2.1.1 Die primäre DYT1-Torsionsdystonie 2.2 Pathophysiologie primärer Dystonien 2.2.1 Pathophysiologische Bedeutung der Basalganglien 2.2.2 Synaptische Plastizität 2.3 Therapieoptionen von Dystonien 2.4 Tiermodelle für primäre Dystonien 2.4.1 Übersicht etablierter Tiermodelle 2.4.2 Das dtsz Hamstermodell 2.4.3 Das DYT1 knock-in Mausmodell 2.5 Der metabotrope Glutamatrezeptor 5 (mGluR5) 2.5.2 Therapeutisches Potenzial des mGluR5 2.6 Fragestellung der vorliegenden Arbeit 3. Publikation I 4. Publikation II 5. Diskussion 5.1 Aspekte zur Methodik 5.1.1 Untersuchungen im dtsz Hamster 5.1.2 Untersuchungen im DYT1 KI-Modell 5.2 Ergebnisse 6. Zusammenfassung 7. Summary 8. Literaturverzeichnis 9. Danksagung

Progressive loss of voluntary movement control is the central symptom of Parkinson's disease (PD). Even today, we are not yet able to cure PD. This is mainly due to a lack of understanding the mechanisms of movement control, network activity and plasticity in motor circuits, in particular between the cerebral cortex and the striatum. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has emerged as one of the most important factors for the development and survival of neurons, as well as for synaptic plasticity. It is thus an important target for the development of new therapeutic strategies against neurodegenerative diseases. Together with its receptor, the Tropomyosin receptor kinase B (TrkB), it is critically involved in development and function of the striatum. Nevertheless, little is known about the localization of BDNF within presynaptic terminals in the striatum, as well as the types of neurons that produce BDNF in the cerebral cortex. Furthermore, the influence of midbrain derived dopamine on the control of BDNF / TrkB interaction in striatal medium spiny neurons (MSNs) remains elusive so far. Dopamine, however, appears to play an important role, as its absence leads to drastic changes in striatal synaptic plasticity. This suggests that dopamine could regulate synaptic activity in the striatum via modulation of BDNF / TrkB function. To answer these questions, we have developed a sensitive and reliable protocol for the immunohistochemical detection of endogenous BDNF. We find that the majority of striatal BDNF is provided by glutamatergic, cortex derived afferents and not dopaminergic inputs from the midbrain. In fact, we found BDNF in cell bodies of neurons in layers II-III and V of the primary and secondary motor cortex as well as layer V of the somatosensory cortex. These are the brain areas that send dense projections to the dorsolateral striatum for control of voluntary movement. Furthermore, we could show that these projection neurons significantly downregulate the expression of BDNF during the juvenile development of mice between 3 and 12 weeks. In parallel, we found a modulatory effect of dopamine on the translocation of TrkB to the cell surface in postsynaptic striatal Medium Spiny Neurons (MSNs). In MSNs of the direct pathway (dMSNs), which express dopamine receptor 1 (DRD1), we observed the formation of TrkB aggregates in the 6-hydroxydopamine (6-OHDA) model of PD. This suggests that DRD1 activity controls TrkB surface expression in these neurons. In contrast, we found that DRD2 activation has opposite effects in MSNs of the indirect pathway (iMSNs). Activation of DRD2 promotes a rapid decrease in TrkB surface expression which was reversible and depended on cAMP. In parallel, stimulation of DRD2 led to induction of phospho-TrkB (pTrkB). This effect was significantly slower than the effect on TrkB surface expression and indicates that TrkB is transactivated by DRD2. Together, our data provide evidence that dopamine triggers dual modes of plasticity on striatal MSNs by acting on TrkB surface expression in DRD1 and DRD2 expressing MSNs. This surface expression of the receptor is crucial for the binding of BDNF, which is released from corticostriatal afferents. This leads to the induction of TrkB-mediated downstream signal transduction cascades and long-term potentiation (LTP). Therefore, the dopamine-mediated translocation of TrkB could be a mediator that modulates the balance between dopaminergic and glutamatergic signaling to allow synaptic plasticity in a spatiotemporal manner. This information and the fact that TrkB is segregated to persistent aggregates in PD could help to improve our understanding of voluntary movement control and to develop new therapeutic strategies beyond those focusing on dopaminergic supply. / Der fortschreitende Verlust der willkürlichen Bewegungskontrolle ist ein zentrales Symptom der Parkinson-Krankheit (PD). Auch heute sind wir noch nicht in der Lage, PD zu heilen. Dafür verantwortlich ist hauptsächlich ein mangelndes Verständnis von Mechanismen der Bewegungskontrolle, Netzwerkaktivität und Plastizität in motorischen Schaltkreisen, insbesondere zwischen Hirnrinde und Striatum. Der neurotrophe Faktor BDNF ist einer der wichtigsten Faktoren für die Entwicklung und das Überleben von Neuronen sowie für synaptische Plastizität im zentralen Nervensystem. BDNF ist daher ein Target für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien gegen neurodegenerative Erkrankungen. Zusammen mit seinem Rezeptor, der Tropomyosin-Rezeptorkinase B (TrkB), ist BDNF maßgeblich an der Entwicklung und Funktion des Striatums beteiligt. Dennoch ist nur wenig bekannt, wo BDNF an Synapsen im Striatum lokalisiert ist, und wo BDNF in Neuronen der Hirnrinde synthetisiert wird. Außerdem ist der Einfluss von Dopamin aus dem Mittelhirn auf die Kontrolle der BDNF / TrkB-Interaktion in striatalen Medium-Spiny-Neuronen (MSNs) bisher unklar. Dopamin scheint jedoch eine wichtige Rolle zu spielen, da dessen Abwesenheit zu drastischen Veränderungen der striatalen Plastizität führt. Dopamin könnte synaptische Plastizität im Striatum über eine Modulation der BDNF / TrkB-Interaktion regulieren. Um diese Fragen beantworten zu können, haben wir ein sensitives und zuverlässiges Protokoll für den immunhistochemischen Nachweis von endogenem BDNF entwickelt. Wir fanden heraus, dass BDNF im Striatum vor allem in glutamatergen Synapsen von Projektion aus dem Kortex lokalisiert ist und nicht in Terminalen dopaminerger Neurone aus dem Mittelhirn. Tatsächlich fanden wir BDNF in den Zellkörpern von Neuronen in den Schichten II-III und V des primären und sekundären motorischen Kortex sowie Schicht V des somatosensorischen Kortex. Es sind jene Hirnareale, welche dichte Projektionen zum dorsolateralen Striatum senden und entscheidend an der Steuerung von willkürlichen Bewegungen beteiligt sind. Weiterhin konnten wir zeigen, dass eben jene Projektionsneurone die Bildung von BDNF während der juvenilen Entwicklung von Mäusen zwischen 3 und 12 Wochen signifikant herunter regulieren. In striatalen MSN fanden wir zudem einen modulatorischen Effekt von Dopamin auf die Translokation von TrkB zur Zelloberfläche. In MSNs des direkten Signalweges (dMSNs), welche Dopaminrezeptor 1 (DRD1) exprimieren, konnten wir die Bildung von TrkB-Aggregaten im 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) - Rattenmodell der Parkinson Erkankung beobachten. Dies deutet darauf hin, dass die DRD1-Aktivität die TrkB-Oberflächenexpression in diesen Neuronen steuert. Im Gegensatz dazu fanden wir heraus, dass die DRD2-Aktivierung in MSNs des indirekten Signalweges (iMSNs) eine gegensätzliche Wirkung hat. Die Aktivierung von DRD2 führt zu einer schnellen Reduktion der TrkB-Oberflächenexpression, die reversibel und von cAMP abhängig ist. Außerdem führte die Stimulation von DRD2 zu einer Induktion von Phospho-TrkB (pTrkB). Dieser Effekt war deutlich langsamer als die Wirkung auf die TrkB-Oberflächenexpression und deutet auf eine Transaktivierung von TrkB über DRD2 hin. Insgesamt scheint Dopamin entgegengesetzte Plastizitätsmodi in striatalen MSNs auszulösen, indem es auf die TrkB-Oberflächenexpression in DRD1- und DRD2-exprimierenden MSNs einwirkt. Diese Oberflächenexpression des Rezeptors ist entscheidend für die Bindung von BDNF, welches aus kortiko-striatalen Afferenzen freigesetzt wird. Dies führt zur Induktion von TrkB-vermittelten-Signaltransduktionskaskaden und Langzeitpotenzierung (LTP). Daher könnte die dopamin-vermittelte Translokalisation von TrkB das Gleichgewicht zwischen dopaminergen und glutamatergen Signalen modulieren, um die synaptische Plastizität in einer räumlich-zeitlich abgestimmten Weise zu ermöglichen. Diese Information und die Tatsache, dass TrkB bei PD stabile Aggregate bildet, könnte dazu beitragen, unser Verständnis der willkürlichen Bewegungskontrolle zu verbessern und neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die über jene hinausgehen, welche sich auf die dopaminerge Versorgung konzentrieren.

Neural activity in dopaminergic areas such as the ventral tegmental area is influenced by timing processes, in particular by the temporal expectation of rewards during Pavlovian conditioning. Receipt of a reward at the expected time allows to compute reward-prediction errors which can drive learning in motor or cognitive structures. Reciprocally, dopamine plays an important role in the timing of external events. Several models of the dopaminergic system exist, but the substrate of temporal learning is rather unclear. In this article, we propose a neuro-computational model of the afferent network to the ventral tegmental area, including the lateral hypothalamus, the pedunculopontine nucleus, the amygdala, the ventromedial prefrontal cortex, the ventral basal ganglia (including the nucleus accumbens and the ventral pallidum), as well as the lateral habenula and the rostromedial tegmental nucleus. Based on a plausible connectivity and realistic learning rules, this neuro-computational model reproduces several experimental observations, such as the progressive cancelation of dopaminergic bursts at reward delivery, the appearance of bursts at the onset of reward-predicting cues or the influence of reward magnitude on activity in the amygdala and ventral tegmental area. While associative learning occurs primarily in the amygdala, learning of the temporal relationship between the cue and the associated reward is implemented as a dopamine-modulated coincidence detection mechanism in the nucleus accumbens.