Die Mehrheit chronischer Nierenerkrankungen wird durch glomeruläre Defekte hervorgerufen. In dieser Arbeit wurde deshalb im Mausmodell die Bedeutung der Kollagenrezeptoren DDR1 (Discoidin Domain Rezeptor 1) und ITGA2 (Integrin Alpha 2) in der Pathogenese von glomerulären Nierenerkrankungen untersucht. Von zentralem Interesse waren neben der Betrachtung des renalen Phänotyps, die Analyse der glomerulären Basalmembran sowie die Prüfung auf Vorhandensein nierenschädigender Faktoren. Zur Orientierung angefertigte H.E.-Färbungen waren lichtmikroskopisch unauffällig, jedoch ließ sich mittels Gelelektrophorese eine Mikro-, Makro- und Albuminurie mit einem Maximum zum Zeitpunkt von 100 Lebenstagen nachweisen, die mit 200 Tagen wieder stark sank. Auf dem Boden der nierenschädigenden Proteinurie, zeigten die Western-Blot-Analysen das Vorhandensein der Zytokine TGF-ß und CTGF auf. Die zur Detektion von Narbengewebe durchgeführte Fibronektinfärbung, erbrachte keinerlei weiterführende Anhaltspunkte. In der Elektronenmikroskopie ließ sich vereinzelt eine Mehrschichtung der GBM nachweisen, was als Ausreifungsstörung interpretiert wurde. Der Wegfall der beiden Kollagenrezeptoren ITGA2 und DDR1 scheint somit die Interaktion der Podozyten mit der GBM zu stören. Dies hat eine Proteinurie zur Folge. In Folge dessen werden profibrotische Zytokine sezerniert. Das Fehlen der beiden Kollagenrezeptoren DDR1 und ITGA2 führte jedoch nicht zur Ausbildung einer renalen Fibrose, wie in der Fibronektin-Färbung gezeigt werden konnte. Gross und Girgert zeigten, dass nierenkranke Mäuse nach dem Verlust von DDR1 oder ITGA2 einen verzögerten Verlauf der Nierenfibrose entwickelten. Vielversprechend scheinen Untersuchungen z.B. am Mausmodell Col4A3/DDR1/ITGA2 -/- oder an einer diabetischen ITGA2/DDR1 -/- Maus. Gesetzt dem Fall, dass eine renale Fibrose im Vergleich zum Einzelknockout noch später eintritt, eignen sich diese beiden Kollagenrezeptoren als therapeutisches Ziel. Aktuell stehen nur wenige nephroprotektive Medikamente, wie ACE-Hemmer, zur Verfügung. Anti-Integrine und Inhibitoren gegen Tyrosinkinase-Rezeptoren, wie DDR1, haben bereits Einzug in den klinischen Alltag gehalten und stellen eventuell einen wirksamen Ansatzpunkt zur Verhinderung einer renalen Fibrose dar.

No description available.

The cardiovascular system of bilaterians developed from a common ancestor. However, no endothelial cells exist in invertebrates demonstrating that primitive cardiovascular tubes do not require this vertebrate-specific cell type in order to form. This raises the question of how cardiovascular tubes form in invertebrates? Here we discovered that in the invertebrate cephalochordate amphioxus, the basement membranes of endoderm and mesoderm line the lumen of the major vessels, namely aorta and heart. During amphioxus development a laminin-containing extracellular matrix (ECM) was found to fill the space between the basal cell surfaces of endoderm and mesoderm along their anterior-posterior (A-P) axes. Blood cells appear in this ECM-filled tubular space, coincident with the development of a vascular lumen. To get insight into the underlying cellular mechanism, we induced vessels in vitro with a cell polarity similar to the vessels of amphioxus. We show that basal cell surfaces can form a vascular lumen filled with ECM, and that phagocytotic blood cells can clear this luminal ECM to generate a patent vascular lumen. Therefore, our experiments suggest a mechanism of blood vessel formation via basal cell surfaces in amphioxus and possibly in other invertebrates that do not have any endothelial cells. In addition, a comparison between amphioxus and mouse shows that endothelial cells physically separate the basement membranes from the vascular lumen, suggesting that endothelial cells create cardiovascular tubes with a cell polarity of epithelial tubes in vertebrates and mammals.

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The cardiovascular system of bilaterians developed from a common ancestor. However, no endothelial cells exist in invertebrates demonstrating that primitive cardiovascular tubes do not require this vertebrate-specific cell type in order to form. This raises the question of how cardiovascular tubes form in invertebrates? Here we discovered that in the invertebrate cephalochordate amphioxus, the basement membranes of endoderm and mesoderm line the lumen of the major vessels, namely aorta and heart. During amphioxus development a laminin-containing extracellular matrix (ECM) was found to fill the space between the basal cell surfaces of endoderm and mesoderm along their anterior-posterior (A-P) axes. Blood cells appear in this ECM-filled tubular space, coincident with the development of a vascular lumen. To get insight into the underlying cellular mechanism, we induced vessels in vitro with a cell polarity similar to the vessels of amphioxus. We show that basal cell surfaces can form a vascular lumen filled with ECM, and that phagocytotic blood cells can clear this luminal ECM to generate a patent vascular lumen. Therefore, our experiments suggest a mechanism of blood vessel formation via basal cell surfaces in amphioxus and possibly in other invertebrates that do not have any endothelial cells. In addition, a comparison between amphioxus and mouse shows that endothelial cells physically separate the basement membranes from the vascular lumen, suggesting that endothelial cells create cardiovascular tubes with a cell polarity of epithelial tubes in vertebrates and mammals.

The basement membrane is a specialized extracellular matrix (ECM) that is crucial for the development of epithelial tissues and organs. In Drosophila, the mechanical properties of the basement membrane play an important role in the proper elongation of the developing egg chamber; however, the molecular mechanisms contributing to basement membrane mechanical properties are not fully understood. Here, we systematically analyze the contributions of individual ECM components towards the molecular composition and mechanical properties of the basement membrane underlying the follicle epithelium of Drosophila egg chambers. We find that the Laminin and Collagen IV networks largely persist in the absence of the other components. Moreover, we show that Perlecan and Collagen IV, but not Laminin or Nidogen, contribute greatly towards egg chamber elongation. Similarly, Perlecan and Collagen, but not Laminin or Nidogen, contribute towards the resistance of egg chambers against osmotic stress. Finally, using atomic force microscopy we show that basement membrane stiffness mainly depends on Collagen IV. Our analysis reveals how single ECM components contribute to the mechanical properties of the basement membrane controlling tissue and organ shape.