La vaccination représente l'un des grands succès des stratégies de santé publique. Cependant, depuis leur introduction, les vaccins ont fait l’objet de controverses. Des polémiques médiatiques ont contribué à ébranler la confiance que les citoyens portent dans la vaccination et les autorités sanitaires. Une communication transparente et fondée sur une démonstration robuste du rapport bénéfice-risque des vaccins est donc nécessaire afin d’éclairer les décisions des autorités de santé et rétablir la confiance du grand public et des professionnels de santé.Les modèles quantitatifs pour l’évaluation du rapport bénéfice-risque (qBRm) sont de plus en plus utilisés par les parties prenantes comme outils d’aide à la décision. Ces modèles fournissent une structure permettant d’incorporer des données provenant de plusieurs sources afin de quantifier et de mettre en perspective les bénéfices et les risques d’une intervention. Cependant, les autorités de santé et les laboratoires pharmaceutiques se préoccupent du manque de cadre explicite et systématique. Des initiatives se développent afin d’optimiser l’évaluation quantitative du rapport bénéfice-risque des produits de santé. Néanmoins, peu d’entre elles sont spécifiques aux vaccins.Au vu de ce contexte, ce travail de recherche avait pour vocation de proposer et de tester de nouveaux outils permettant de structurer l’évaluation quantitative du bénéfice-risque des vaccins afin d’optimiser son utilisation dans l’aide à la décision des différentes parties prenantes.Pour cela, l’objectif de la première partie de ce travail était de synthétiser les données disponibles sur les qBRm appliqués aux vaccins afin de les analyser. L’état de l’art effectué a confirmé que les qBRm étaient de plus en plus utilisés pour aider à l’évaluation du bénéfice-risque des vaccins. Les chiffres montrent une nette augmentation du nombre de publications dans ce domaine depuis le début des années 2000. Un tiers des qBRm identifiés concernait la vaccination contre le rotavirus. Cependant aucune de ces études sur le rotavirus n’avait été développée spécifiquement pour la France. L’analyse des études sélectionnées a mis en évidence des divergences en termes d’approches méthodologiques utilisées et des lacunes concernant la qualité de l’information renseignée dans les études, rendant l’interprétation et la comparaison des modèles complexes.Au cours de la deuxième partie de ce travail nous nous sommes donc attachés à proposer des axes d’amélioration. Tout d’abord nous avons conçu un guide pour améliorer la description des analyses afin d’apporter plus de transparence et de garantir ainsi une meilleure interprétation des résultats sur les qBRm appliqués aux vaccins. Puis, en l’absence d’évaluation quantitative du rapport bénéfice-risque de la vaccination contre le rotavirus en France et compte tenu des interrogations existantes autour de son intérêt, nous avons réalisé un qBRm évaluant la vaccination contre le rotavirus en France. Enfin, nous avons souhaité explorer l’utilisation d’un nouvel outil de modélisation pour le développement de qBRm appliqués aux vaccins : le Discretely Integrated Condition Event (DICE). Le DICE constitue un outil standardisé qui pourrait être utilisé par toutes les parties prenantes. L’application d’une telle interface commune à tous les qBRm pourrait faciliter leur conception, leur analyse et leur comparaison.Cependant, ces axes d’amélioration ne constituent qu’un point de départ des efforts nécessaires à réaliser pour l’évaluation du rapport bénéfice-risque des vaccins. De nouvelles initiatives sont essentielles afin de poursuivre la généralisation des qBRm appliqués aux vaccins, tout en les rendant plus performants et assortis de résultats robustes et transparents. Ces étapes semblent nécessaires pour rétablir la confiance en la vaccination et améliorer les couvertures vaccinales, assurant ainsi une protection optimale des populations face à des maladies infectieuses. / Vaccination is one of the most successful public health achievements in disease prevention. However, since their introduction, vaccines have been relatively contentious. Health controversies have contributed to erode the population’s confidence in vaccination and health authorities. A transparent communication based on a robust demonstration of the benefit-risk assessment (BRA) of vaccines could be therefore necessary to inform decision-makers and restore the public’s confidence.Quantitative benefit-risk models (qBRm) applied on vaccines is an important, and increasingly used, tool to support the BRA from decision-makers. These models provide a structure for incorporating evidence from multiple sources to quantify and put into perspective the benefits and risks of an intervention. However, health authorities and pharmaceutical companies are concerned about the lack of an explicit and systematic framework. While some initiatives that aims at optimising the BRA of health products are emerging, few of them are specific to vaccines. In this context, our research aimed to propose and test new tools to structure qBRm applied on vaccines in order to optimise them use in the decision-making process from different stakeholders. The first part of this work aimed at identifying publications reporting on qBRm for vaccines through a systematic literature review and describing their study characteristics according to specific classification criteria. The analyses confirmed that the number of qBRm of vaccines publications has been increasing since 2000. One-third of the qBRm publications were related to rotavirus vaccination. However, none of these studies on rotavirus vaccination had been performed to specifically address the French context. The analysis of the selected studies revealed divergences in terms of the methodological approaches used and gaps in the granularity of information reported, making complex the interpretation and comparison of the models. In the second part of this research, we therefore endeavoured to propose areas for improvement. To start with, we designed an operational checklist to improve the reporting of qBRm applied on vaccines. Indeed, an adequate reporting is key to ensure a transparent disclosure of the analysis and its reproducibility, thereby facilitating study result interpretation and comparability. Then, to palliate for the absence of qBRm applied on rotavirus vaccination and given the historical context in France, we developed our own qBRm. Finally, we tested a new alternative for designing and structuring qBRm applied on vaccines: the Discretely Integrated Condition Event (DICE) simulation. DICE is a standardised tool that could be used by every stakeholder. The systematic use of such common interface to qBRm could facilitate their design, analysis and comparison. Nevertheless, these areas for improvement are only a starting point, further initiatives are essential to continue the uptake of qBRm applied on vaccines, while making them more efficient, with robust and transparent results. These steps, although not exclusive, seem necessary to enhance public confidence in vaccination and improve vaccine coverage, ensuring as a result an optimal protection of population against infectious diseases.

BACKGROUND & OBJECTIVES Overarching and decision-making frameworks may be used to facilitate the evaluation of prescription drug technologies to enable Health Technology Assessment (HTA) agency’s reassessment recommendations. The objectives of this thesis were to; 1) identify overarching and qualitative decision-making reassessment framework challenges and methodological gaps and; 2) develop and/or modify a framework to address challenges/gaps. The focus was on Canadian public prescription drug reimbursement with the hope that the findings may inform other jurisdictions. METHODS The first paper systematically identified drug disinvestment frameworks to describe framework components, challenges and solutions. A qualitative descriptive study was conducted in the second paper to explore whether a qualitative benefit-risk framework (Universal Methodology for Benefit-Risk Assessment (UMBRA)) could be used or modified to further enable Health Technology Reassessment (HTR) recommendations. The last research paper assessed the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health’s (CADTH’s) Therapeutic Review Process. Enhancements to this process were developed based on previous research and published frameworks. RESULTS Qualitative framework components were identified, disinvestment terms captured and challenges and solutions to drug disinvestment were compiled in Chapter 2. The participants interviewed in chapter 3 recognized that the Therapeutic Review assessment process did not include a qualitative deliberative framework. However, participants did not consider that all steps of the UMBRA framework were transferable to the assessment phase of HTR. Assessment of CADTH’s Therapeutic Review process, conducted in Chapter 4, found three areas for process enhancement: Therapeutic Review topic prioritization criteria; a qualitative assessment framework, and; publically accessible mechanisms for decision monitoring and performance measurement. CONCLUSION This thesis has identified reassessment framework enhancements that are hypothesized to address HTR challenges and specific solutions to enhance CADTH’s Therapeutic Review Framework. Next steps include further evaluation and pilot testing of these proposed enhancements to enable additional Canadian stakeholder feedback. / Thesis / Doctor of Philosophy (PhD) / This thesis focuses on overarching and decision-making assessment frameworks whose purpose is to aid policy-makers in recommending which prescription drugs should continue to be government-funded and/or if modifications to funding should occur. The goal of this work is to; 1) identify challenges and gaps in these frameworks and 2) develop or modify a framework to address findings. This thesis focuses on the Canadian public prescription drug reimbursement environment. Results identified Canadian reassessment framework enhancements which could address challenges to ultimately aid in maintaining financial and institutional stability of public health care systems.

Les médicaments sont évalués et reçoivent une autorisation de mise sur le marché (AMM) avant d'être prescrits. Ils sont généralement évalués chez des patients adultes, et utilisés chez les enfants en extrapolant les résultats obtenus chez les adultes. L'extrapolation de la balance bénéfice risque de l'adulte à l'enfant intervient lors du développement clinique du médicament et lorsqu'il est prescrit (dans l'AMM ou hors AMM, ce qui est fréquent chez l'enfant). Ceci est dû aux contraintes de la recherche clinique en pédiatrie, qui conduit à un manque de données chez l'enfant. Une recommandation sur l'extrapolation est en cours de finalisation par l'Agence Européenne du Médicament. En utilisant une approche méta-épidémiologique, nous avons exploré les similitudes ou différences du bénéfice, de la balance bénéfice risque et de l'évolution sous placebo entre adultes et enfants à partir de méta-analyses d'essais randomisés en double aveugle contre placebo, ayant inclus des adultes et des enfants dans des indications et avec des médicaments identiques, et présentant des données séparées chez l'adulte et l'enfant. Par la suite, nous avons construit le modèle d'effet à partir des données adultes et l'avons utilisé pour prédire l'effet du traitement et calibrer la taille de l'essai clinique pédiatrique. Ces travaux mettent en avant l'importance d'utiliser toutes les données disponibles avant d'extrapoler la balance bénéfice risque de l'adulte à l'enfant et de justifier les nouvelles études au regard des connaissances existantes. Cette démarche permet de réduire les répétitions inutiles d'essais cliniques, de mieux affecter les ressources destinées à la recherche, d'identifier les domaines pour lesquels les connaissances sont insuffisantes et ainsi optimiser la recherche clinique en pédiatrie. De manière plus globale, cela s'applique à tous types de recherche et permet d'éviter le gâchis au niveau du temps et des ressources investis / Drug interventions are evaluated and receive a Marketing Authorization (MA) before being prescribed. They are generally evaluated in adult patients and then prescribed to children by extrapolating the treatment effect observed in adults. The extrapolation of the benefit risk ratio from adults to children occurs during drug development and when prescribing drugs (within the MA or off-label, which is frequent in children). This is due to the specific constraints of pediatric clinical research leading to a lack of data in children. A framework for extrapolation is currently being finalized by the European Medicines Agency. Using a meta-epidemiological approach, we explored the similarities and differences of the benefit, the benefit risk ratio and the perceived placebo effect between adults and children from meta-analysis including randomized double-blinded placebo-controlled trials evaluating a drug intervention in an indication in adults and children with separate data for both populations. We then built the effect model using adult data to predict the treatment effect in children and calibrate future pediatric clinical trials. Our research highlights the importance of using all available evidence before extrapolating the benefit risk ratio from adults to children and to justify new studies in the context of existing evidence. This approach allows to reduce unnecessary repetitions of clinical trials, to better allocate resources, to identify gaps in knowledge and thus optimize pediatric clinical research. More generally, it applies to any research allowing to avoid a waste in the time and resources invested

The Innovative Medicines Initiative Accelerated Development of VAccine beNefit-risk Collaboration in Europe (IMI ADVANCE) project aims to develop a framework for best practice methods on integrated rapid benefit/risk monitoring of vaccines in the European Union (EU). Burden of disease is one of the measures considered when estimating vaccine benefits. This study explores the use of notifiable infectious disease surveillance data for this purpose by estimating burden of invasive meningococcal disease in the EU/European Economic Area (EEA). We use the Burden of Communicable Diseases in Europe toolkit for computing disability-adjusted life years from incidence-based data retrieved from the European Surveillance System (TESSy) held at the European Centre for Disease Prevention and Control. Invasive meningococcal is a common cause of meningitis and septicaemia, with high case-fatality (~10%) and sequelae. We found that the median annual burden of invasive meningococcal disease in the EU/EEA, 2011-2015, was 3.87 DALYs per 100 000 total population (95% UI: 3.79-3.95). Children below one year of age and children below five years of age were at greatest risk of invasive meningococcal disease serogroup B with 89.15 DALYs per 100 000 stratum specific population (95% UI: 83.11-95.02) and 22.57 DALYs per 100 000 stratum specific population (95% UI: 21.03-24.12), respectively. We found that the distribution of burden of invasive meningococcal disease serogroup B differs widely between countries in the EU/EEA and consequently confirm that national assessment of the new infant meningococcal B vaccine is highly relevant.

A l’heure de la réforme du droit des obligations, il n’était pas inutile de revenir sur un phénomène remarqué du droit privé : l’émergence de la faute de fonction. Celle-ci interroge le privatiste quant à la possibilité de transposer dans sa matière une institution de droit administratif : la faute de service. Deux conditions doivent impérativement être remplies pour que la faute de fonction devienne une notion juridique opératoire.La première condition a pour objet de garantir que l’introduction de cette notion ne sera pas source d’insécurité juridique. Or, seule une conceptualisation de la faute de fonction pourrait permettre d’atteindre cet objectif. Celle-ci explique pourquoi la faute de fonction concerne les préposés et les dirigeants de personne morale : ces deux agents exercent communément une fonction pour le compte d’une entreprise. Ce point commun explique que leurs fautes de fonction correspondent aux mêmes critères de définition.La seconde condition a pour objet de vérifier que la faute de fonction peut être opérationnelle en droit de la responsabilité. Fondé sur la théorie du risque-profit et la théorie du risque anormal de l'entreprise, ce régime, articulé autour de la notion d’imputation, est particulièrement efficient en droit de la responsabilité civile où les fonctions de réparation et de sanction doivent être conciliées. En droit de la responsabilité pénale, droit sanctionnateur, la faute de fonction ne semble devoir s’exprimer que de façon très résiduelle. / At the time of contract law reform, it’s not unnecessary to go back to a noticed phenomenon of private law: the rise of the “misconduct within their function”. This concept raises questions for private lawyers with regards to the transferability of an administrative law concept into their own domain: the administrative fault. Two conditions must be satisfied in order for the misconduct within the function to become an operative legal concept.The first condition is about guaranteeing that introducing this concept will not be the source of legal uncertainty. However, only a conceptualisation of the “misconduct within the function” could achieve this goal. It explains why (its) liability applies to employees and leaders of a legal person: these two agents commonly undertake a task on behalf of the company. This common denominator explains that their liability equate to the same definition criteria. The second condition checks that the misconduct within their function can be operational in tort law. Based on the benefit-risk theory and the abnormal risk theory of the company, this system structured around the idea of imputation is particularly efficient in the law of civil liability where repair functions and sanctions must be reconciled. In criminal law liability, sanctioning law, the “misconduct within their function” appears to only be expressed in a residual way.

L'évaluation des bénéfices et des risques des médicaments joue un rôle central dans la protection de la santé publique. Cependant, et de l’avis général, il apparaît que cette évaluation nécessite d’être revisitée. En 2010, aucun examen n’avait encore été effectué pour déterminer si les méthodes disponibles pouvaient être appliquées à l’évaluation de la balance bénéfice-risque des médicaments dans le cadre réglementaire, et si oui à quel point elles seraient applicable. L’objectif de cette thèse a donc été d’identifier la ou les méthodes pouvant être théoriquement utilisées pour ce type d’évaluation, puis de les confronter à des cas concrets afin d’en déterminer leur applicabilité. Les résultats de l’évaluation des méthodes ont montrés que les méthodes les plus appropriées sont la méthode d’aide à la décision multicritère (MCDA) ainsi que ses variantes. Les résultats de l'application pratique de la méthode MCDA ont indiqué que cette méthode peut être utilisé dans les scénarios communs d'enregistrement en Europe. Cependant il convient de noter que cette méthode ne fournit ni une recette « prête à l'emploi » pour exécuter cette évaluation ni une réponse directe. / The benefit-risk evaluation of new medicines plays a central role in safeguarding public health. Nevertheless, it seems that the benefit-risk evaluation calls for further improvement. In 2010, no review had been performed of how available benefit-risk assessment methods could be applied for a regulatory benefit-risk assessment and how feasible that would be when facing real-life cases. The objective of this thesis has thus been to identify method(s) that could be theoretically used for such an assessment, and then to confront it/them to real-life cases, in order to determine their applicability. The results of the methods evaluation showed that the most suitable methods for a regulatory benefit-risk assessment of medicinal products are the MCDA method and the MCDA based methods. The results of the practical application of the MCDA indicated that the method could be used for medicinal products registered through a common registration scenario in Europe. However it should be noted that this method provides neither a “ready-made” recipe to perform an assessment nor a direct answer.

Dans les essais randomisés conduits en oncologie médicale, l'effet des traitements est le plus souvent évalué sur plusieurs critères de jugement, dont un ou plusieurs critères de type temps jusqu'à événement. Une analyse globale de l'effet d'un traitement intègre les résultats observés sur l'ensemble des critères de jugement pertinent. Un des objectifs de notre travail était de réaliser une revue systématique de la littérature évaluant les méthodes de recueil, d'analyse et de rapport des événements indésirables et des critères de jugement rapportés par les patients dans les essais de phase III en oncologie médicale. Cette revue a mis en évidence une grande hétérogénéité des méthodes utilisées. De plus les rapports des essais omettaient souvent certaines informations indispensables pour évaluer la validité des résultats rapportés en toxicité ou sur les critères de jugement rapportés par les patients. Un autre objectif de cette thèse était de développer une extension de la méthode des comparaisons par paire généralisées permettant d'évaluer de façon non biaisée la propension au succès en présence de censure lorsqu'un des critères de jugement est de type temps jusqu'à événement. Cette thèse avait également pour objectif de montrer comment les comparaisons par paire pouvaient être utilisées afin d'évaluer la balance bénéfice-risque de traitements innovants dans les essais randomisés. De la même façon, la propension globale au succès permet d'évaluer le bénéfice thérapeutique global lorsqu'un effet positif est attendu sur plusieurs critères de jugement / In medical oncology randomized trials, treatment effect is usually assessed on several endpoints, including one or more time-to-event endpoints. An overall analysis of the treatment effect may include the outcomes observed on all the relevant endpoints. A systematic review of medical oncology phase III trials was conducted. We extracted the methods used to record, analyze and report adverse events and patient-reported outcomes. Our findings show that some methodological aspects of adverse events or patient-reported outcomes collection and analysis were poorly reported. Even when reported, the methods used were highly heterogeneous. Another objective was to develop an extension of the generalized pairwise comparison procedure for time-to-event variables. The extended procedure provides an unbiased estimation of the chance of a better outcome even in presence of highly censored observations. Then, we show how the chance of an overall better outcome can be used to assess the benefit-risk balance of treatment in randomized trials. When a benefit is expected on more than one endpoint, the chance of an overall better outcome assesses the overall therapeutic benefit. The test of the null hypothesis is more powerful than the test based on one single endpoint

Les rhumatismes inflammatoires juvéniles sont des maladies chroniques débutant avant l’âge de 16 ans. Comprennent des pathologies classées dans un continuum, allant de la dérégulation de l’immunité innée à la dérégulation de l‘immunité adaptative. L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) reste la plus fréquemment diagnostiqué. Les options thérapeutiques se sont élargies à partir des années 2000 avec le développement des thérapies ciblées, les biothérapies, associés aux traitements standard utilisés en rhumatologie pédiatrique (ex : anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes, méthotrexate, et autres immunosuppresseurs). L’objectif de ce travail de thèse était d’estimer la relation bénéfice-risque des biothérapies utilisés dans les rhumatismes inflammatoires juvéniles à partir des essais cliniques randomisés (ECR) et d’explorer la tolérance à long cours à partir des essais observationnels. Premièrement, en utilisant une approche méta-analitique, les données des ECR en double aveugle contre placebo ou en ouvert dans l’AJI ont été analysées pour modéliser la relation bénéfice-risque des biothérapies avec le bénéfice net. Pour cela, l’efficacité clinique, mesuré par un score composite clinique et biologique (ACRped30), a été confronté à la tolérance clinique pendant la phase randomisée des ECR. Le critère de tolérance était la survenue d’un évènement indésirable (EI) grave (EIG). La balance bénéfice-risque reste favorable pour les biothérapies. Cependant, ces résultats sont limités par le suivi de faible durée, qui peut sous-estimer l’incidence des EI. Deuxièmement, nous avons conduit une étude observationnelle pour étudier la tolérance à moyen et long-terme des biothérapies utilisant les EI et les EIG décrits dans une base de données multicentrique rétrospective. La sécurité globale des biothérapies a été acceptable chez les enfants atteints de rhumatismes inflammatoires. Nous avons observé une variation des EIG au cours du temps et que la prescription concomitante des immunosuppresseurs a représenté un risque indépendant pour la survenue des EI. Afin d’explorer ces éléments et connaître la tolérance au long-terme, une méta-analyse des études observationnelles a été fait. Nous avons utilisé les EIG pour étudier précisément la tolérance à court et à long terme / Juvenile inflammatory rheumatism is a chronic disease that begins before the age of 16. Includes conditions classified along a continuum, ranging from the deregulation of innate immunity to the deregulation of adaptive immunity. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) remains the most frequently diagnosed disease. Therapeutic options have expanded since the 2000s with the development of targeted therapies: biological agents (BAs). They can be combined with standard treatments used in paediatric rheumatology (e.g. non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, methotrexate, and other immunosuppressive drugs). The objective of the work of this thesis was to model the benefit-risk balance of BAs used in JIA from randomized clinical trials (RCTs) and to explore long-term tolerance from observational trials. First, using a meta-analytical approach, the data from double-blind, placebo-controlled or open RCTs in JIA were analysed for modelling the benefit-risk balance of BAs. For this purpose, the efficacy measured by a composite clinical and biological score (ACRped30), was compared with clinical safety during the randomized phase of RCTs. Safety criterion was the occurrence of adverse events (AEs). The risk-benefit balance remains favourable for biotherapies. However, these results are limited by the short follow-up period, which may underestimate the incidence of AEs. Second, we conducted an observational study to investigate the medium- and long-term safety of biotherapies using AEs and serious AEs described in a retrospective multicentre database. The overall safety of biotherapies has been acceptable in children with inflammatory rheumatic diseases. We observed a variation in the SAEs over time and that the concomitant prescription of immunosuppressants represented an independent risk for the occurrence of AEs. In order to explore these elements and long-term safety, a meta-analysis of observational studies was conducted. We used the SAEs to study precisely the short and long-term tolerance