Η ασιτρετίνη, τα ψωραλένια και η μινοξιδίλη αποτελούν φάρμακα επιλογής για την αντιμετώπιση δερματικών ασθενειών (ψωρίαση, καρκίνος δέρματος, λεύκη, ανδρογενής αλωπεκία). Στο πλαίσιο της παρούσας διδακτορικής διατριβής αναπτύχθηκαν συγκλίνουσες συνθετικές μεθοδολογίες για την ολική σύνθεση αναλόγων της ασιτρετίνης με μεταβολές στο λιπόφιλο τμήμα της. Επιπλέον, τροποποιήθηκαν με χημικό τρόπο ψωραλένια, όπως το τριοξαλένιο, το μπερκαπτένιο και το ξανθοτοξένιο και συντέθηκε μια πληθώρα υβριδικών αναλόγων και συζευγμάτων τους με όξινα ρετινοειδή. Τέλος, αναπτύχθηκαν μεθοδολογίες για την ολική σύνθεση αναλόγων και συζευγμάτων της μινοξιδίλης με πολυαμίνες και άλλα βιοδραστικά μόρια. / Acitretin, Psoralens and Minoxidil are the drug of choice for the treatment of several dermatological disorders, such as psoriasis, vitiligo, cancer and adrogenic alopecia. In the context of the present thesis we developed efficient convergent synthetic methodologies for the total syntheses of acitretin analogs, incorporating changes in the lipophilic part. Moreover, psoralens, such as trioxsalen, bergapten and xanthotoxin, were chemically modified, in order to synthesize, hybrid analogs and conjugates with acidic retinoids. Finally, we developed efficient synthetic methodologies for the total synthesis of analogs and conjugates of Minoxidil with polyamines and other molecules with biological interest.

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2017-06-13T20:14:26Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Omar Paulino da Silva Filho - 2014.pdf: 773195 bytes, checksum: 68a3f309ec2cd70a400359919399ad6b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-06-14T15:25:01Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Omar Paulino da Silva Filho - 2014.pdf: 773195 bytes, checksum: 68a3f309ec2cd70a400359919399ad6b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-14T15:25:02Z (GMT). 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For each of these species optimal extractive methods exist to obtain standardized liquid extracts. However there are no studies that propose the development of solid oral dosage forms from them. Thus, the present study is aimed at obtaining pellets from the standardized liquid extract of the B. gaudichaudii roots, furthermore to determine the efficiency of a photoprotector coating on the stability of psoralen and bergapten and also obtaining pellets with standardized liquid extract of the L. pacari barks from the branches and trunk. The B. gaudichaudii roots were collected in the city of Jussara, Goiás, and the L. pacari barks in Niquelândia, Goiás. Separately, the raw materials were cleaned, dried in an oven with forced air circulation, then subsequently milled for the extractive process. After the standard liquid extract of B. gaudichaudii had been obtained, six formulas were developed at bench scale. Among these, one stood out by the homogeneity of the lot and the sphericity of its pellets. This formula had been selected to be sacaled-up and it`s composition had been formed by 49.5% (w/w) of microcrystalline cellulose (MCC), 1% (w/w) of hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) and 49.5% (w/w) of that extract. The pellets obtained from the scaled formula were divided into two portions, one of them had been coated with a photoprotective layer and both were subjected to a photostability test. The degradation of the markers had been evident only in the uncoated pellets. The reduction of 1.87% (w/w) in the content of psoralen and 8.1% (w/w) in bergapten content had been observed after 3 J/cm2 exposure to UVB radiation. After exposing to 30 J/cm2 of UVA, there had been a reduction of 24.1% (w/w) of psoralen and 28.48% (w/w) of bergapten. Therefore, the application of the photoprotective coating had been an effective alternative and ensured the stability of the chemical markers after the test. With respect to the liquid extract of L. pacari, 13 formulas were obtained among which only two formed pellets whose batch homogeneity had been greater than 70%. Among them, only one had been chosen to obtain the first scaled-up model. With the production of the scaled-up batch, it had been observed that formulas prepared with a lower proportion of standardized liquid extract of L. pacari had enabled us to obtaing more homogeneous, spherical and a smoother pellets. Based on these results and due to the innovative character of the studies, this work can be used as a model for future trials designed to obtain pellets with standardized liquid extract of B. gaudichaudii or L. pacari. / Pellets são formas farmacêuticas sólidas orais esféricas que podem ser utilizadas no desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos a partir de extratos vegetais padronizados. Brosimum gaudichaudii Trécul (Moraceae) e Lafoensia pacari A. St.-Hil. (Lythraceae) são espécies típicas do bioma Cerrado. O extrato obtido das raízes de B. gaudichaudii é utilizado tradicionalmente no tratamento de vitiligo, cuja eficácia se deve pela presença dos marcadores químicos psoraleno e bergapteno. Quanto à espécie L. pacari, são tradicionalmente utilizados as cascas dos galhos e do tronco no tratamento de úlceras gástricas, cuja ação anti-inflamatória e cicatrizante é atribuída ao ácido elágico. Para cada uma destas espécies existem métodos extrativos otimizados para obtenção de extratos líquidos padronizados nos respectivos marcadores químicos. No entanto, não há estudos que proponham o desenvolvimento de formas farmacêuticas sólida orais a partir destes. Assim, o presente trabalho teve como objetivo obter pellets a partir do extrato hidroalcoólico das raízes de Brosimum gaudichaudii, padronizado em psoraleno e bergapteno, determinar a eficácia do revestimento fotoprotetor na estabilidade do psoraleno e bergapteno, além de obter pellets com o extrato hidroalcoólico das cascas dos galhos e do tronco de Lafoensia pacari, padronizado em ácido elágico. As raízes de B. gaudichaudii foram coletadas no município de Jussara, Goiás, e as cascas dos galhos e do tronco de L. pacari em Niquelândia, Goiás. Separadamente, as matérias-primas vegetais foram limpas, secas em estufa com circulação forçada de ar, posteriormente trituradas para a obtenção dos respectivos extratos líquidos padronizados. A partir do extrato líquido padronizado de B. gaudichaudii, foram obtidas seis fórmulas em escala de bancada. Dentre estas, uma se destacou pela homogeneidade do lote e pela esfericidade dos pellets. Deste modo, a fórmula que se destacou foi selecionada e escalonada, sua composição é formada pela mistura de XX% (m/m) de celulose microcristalina (CMC), X% (m/m) de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e 49,5% deste extrato. Os pellets obtidos a partir da fórmula escalonada foram divididos em duas partes, em uma foi aplicado o revestimento fotoprotetor e ambas foram submetidas ao ensaio de fotoestabilidade. Desse modo, a degradação dos marcadores foi evidente apenas nos pellets sem o revestimento, cuja redução de no teor de psoraleno e bergapteno foi igual a 1,87% (m/m) e 8,1% (m/m), após a exposição a 3 J/cm2 de radiação UVB. Após a exposição a 30 J/cm2 de UVA, houve a redução de 24,1% (m/m) de psoraleno e 28,48% (m/m) de bergapteno. Portanto, a aplicação do revestimento fotoprotetor foi uma alternativa eficaz e garantiu a estabilidade dos marcadores químicos após o ensaio. Com relação ao extrato líquido de L. pacari, foram obtidas 13 fórmulas, dentre as quais apenas duas formaram pellets cuja homogeneidade dos lotes foi superior a 70% e apenas uma foi escolhida como modelo para a obtenção do lote piloto. Com a produção do lote piloto foi observado que fórmulas elaboradas com menor proporção do extrato padronizado de L. pacari e a mecanização do processo de mistura dos componentes da fórmula, possibilitam a obtenção de pellets mais esféricos, homogêneos e com superfície menos irregular. Diante dos resultados obtidos e devido ao caráter inovador dos estudos realizados, este trabalho pode ser utilizado como modelo para ensaios futuros destinados a obtenção de pellets com o extrato líquido padronizado de B. gaudichaudii ou L. pacari.

Submitted by Jaqueline Silva (jtas29@gmail.com) on 2014-09-15T20:06:22Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação Karinna Bannach Reis.pdf: 3955087 bytes, checksum: fbfd1023491588a9a5495cd281d72a41 (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Silva (jtas29@gmail.com) on 2014-09-15T20:06:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação Karinna Bannach Reis.pdf: 3955087 bytes, checksum: fbfd1023491588a9a5495cd281d72a41 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-15T20:06:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação Karinna Bannach Reis.pdf: 3955087 bytes, checksum: fbfd1023491588a9a5495cd281d72a41 (MD5) Previous issue date: 2013-12-18 / Ruta graveolens has been successfully applied for many human diseases treatment and promises a well succeed alternative for plant diseases control because it has also phytoalexins in its composition. The aim of this study was to standardise the R. graveolens liquid extract and evaluate its potential for controlling rice (Oryza sativa) leaf blast (Magnaporthe oryzae). The drug has been characterized, the liquid extract obtained and the methodology for quantifying the standards components, furanocoumarins psoralen and bergapten, validated by high performance liquide chromatography. The components of essential oil obtained from standardized liquid extract were characterized by gas chromatography-mass spectrometry. In a completely randomized design, conducted in artificial hydrophobic surface with three replications and eleven treatments composed of M. oryzae conidial suspension (105 con.ml-1) mixed with R. graveolens standardized extract (0.01 to 0.10 g.mL-1), or furocoumarins psoralen (0.18 to 1.82 μg. mL-1), or bergapten (0.29 to 2.91 μg. mL-1), or water (control). It was evaluated the inhibition of conidial germination and appressorium formation and the median lethal dose (LD50). A second assay, in a completely randomized design in three replications was conducted in greenhouse conditions. It was composed of 21 days old rice plants, which were sprayed with a mixture containing M. oryzae conidial suspension (3x105 con.ml-1) and R. graveolens extract, without dilution, or furocoumarins psoralen (18.26 μg. mL-1), or bergapten (29.14 μg. mL-1), or water (control). Nine days after inoculation, leaf blast severity was scored with a diagrammatic scale, the data were statistically analyzed and means compared. The standardized plant extract inhibited M. oryzae conidial germination (LD50=0.237mg) and appressorium formation (LD50=0.121 mg) up to 100% and reduced 80.84% of leaf blast. By fluorescence microscopy it was possible to observe that standardized plant extract did not damage M. oryzae cell wall and plasma membrane, indicating another type of interaction to inhibit conidia development. Isolated standards furanocoumarins psoralen and bergapten did not inhibit conidial germination and appressorium formation and reduce leaf blast severity proportionally, suggesting that synergistic interactions between extract and essential oil components were responsible for the success of R. graveolens in suppressing rice disease, making it an alternative to compose rice blast management. / Ruta graveolens é utilizada com sucesso no tratamento de diversas patologias humanas e possui potencial para o controle alternativo de fitopatógenos, pois também apresenta fitoalexinas em sua composição. O objetivo deste estudo foi padronizar o extrato vegetal líquido de R. graveolens e avaliar seu potencial para o controle da brusone foliar. O material vegetal foi caracterizado, o extrato líquido obtido e a metodologia para a quantificação dos padrões psoraleno e bergapteno foi validada por cromatografia líquida de alta eficiência. Os componentes do óleo essencial obtidos a partir do extrato líquido padronizado foram caracterizados por cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas. No ensaio conduzido em superfície hidrofóbica artificial, com três repetições e onze tratamentos, 10 μL da suspensão de conídios de Magnaporthe oryzae (105 con/mL) foram misturadas com o extrato vegetal padronizado (0,01 a 0,10 g/mL), ou as furanocumarinas psoraleno (0,18 a 1,82 μg/mL) e bergapteno (0,29 a 2,91 μg/mL), ou água (controle). Avaliou-se a inibição da germinação conidial e da formação dos apressórios determinando-se a dose letal capaz de inibir 50% dos indivíduos (DL50). No experimento conduzido em casa de vegetação e com três repetições, plantas de arroz com 21 dias após plantio foram pulverizadas com uma suspensão de conídios de M. oryzae (3x105 com/mL) misturada com extrato vegetal padronizado sem diluição, ou psoraleno (18,26 μg/mL), ou bergapteno (29,14 μg/mL), ou água (controle). Após nove dias da inoculação, avaliou-se a severidade de brusone foliar com uma escala de 10 graus, os dados foram analisados estatisticamente e as médias comparadas. O extrato vegetal padronizado inibiu a formação de tubo germinativo (DL50= 0,237 mg) e a formação de apressório (DL50= 0,121 mg) de M. oryzae em até 100%, e reduziu a severidade de brusone nas folhas em 80,84%. Através de microscopia de fluorescência, não foi observada ação do extrato padronizado em membrana plasmática e parede celular de M. oryzae, o que indica outro tipo de interação para inibir o desenvolvimento do conídio. Os padrões psoraleno e bergapteno não inibiram proporcionalmente a germinação e a formação de apressório, como também não reduziram a severidade de brusone nas folhas em sua forma isolada, o que sugere que interações sinérgicas entre os diversos componentes do extrato e do óleo essencial de R. graveolens foram responsáveis pelo sucesso do extrato padronizado em suprimir a brusone foliar, tornando-o uma alternativa para compor o manejo de brusone em arroz.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-10-20T13:36:24Z No. of bitstreams: 3 Dissertação - Amanda Karla Campos da Costa - 2014- (1).pdf: 18691385 bytes, checksum: cf28696cd33b2f5d65437a46dbb90526 (MD5) Dissertação - Amanda Karla Campos da Costa - 2014 - (2).pdf: 6206670 bytes, checksum: daad6a28f3ab47f826be772e7279df1f (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-10-20T13:38:02Z (GMT) No. of bitstreams: 3 Dissertação - Amanda Karla Campos da Costa - 2014- (1).pdf: 18691385 bytes, checksum: cf28696cd33b2f5d65437a46dbb90526 (MD5) Dissertação - Amanda Karla Campos da Costa - 2014 - (2).pdf: 6206670 bytes, checksum: daad6a28f3ab47f826be772e7279df1f (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-20T13:38:02Z (GMT). No. of bitstreams: 3 Dissertação - Amanda Karla Campos da Costa - 2014- (1).pdf: 18691385 bytes, checksum: cf28696cd33b2f5d65437a46dbb90526 (MD5) Dissertação - Amanda Karla Campos da Costa - 2014 - (2).pdf: 6206670 bytes, checksum: daad6a28f3ab47f826be772e7279df1f (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-11-28 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG / Several biological activites... / Diversas atividade biológicas são ...