Dois anti-hipertensivos da classe dos β-bloqueadores, o nadolol ((2R, 3S)-5-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propoxi]tetralin-2,3-diol) e o atenolol ((R,S)-2-[4-[2-hidroxi-3-(1-isopropilamino)-propoxi]fenil]acetamida) foram submetidos à análise térmica para caracterização de seus mecanismos de decomposição e o primeiro submetido a estudos sobre polimorfismo. Após fusão em 129,6 °C (ΔHfus = 157,3 J g-1; ΔSfus = 1,18 J °C-1 g-1), a decomposição do nadolol ocorreu em uma única etapa entre 183,7-404,7 °C, com liberação de terc-butil amina e vários fragmento da molécula. Estudos cinéticos baseados em método isoconversional mostraram Ea = 101,4 ± 0,1 kJ mol-1 fator pré-exponencial de Arrhenius log A = 8,53 ± 0,02 min-1. No caso do atenolol, a fusão apresentou-se em 153,1 °C (ΔHfus = 142,5 J g-1; ΔSfus = 0,92 J °C-1 g-1), seguida pela decomposição em uma única etapa entre 191,8-900,0 °C, na qual ocorre a liberação de amônia, formando um dímero e as isopropilaminas das extremidades. Seguem-se amônia, isopropanol, gás carbônico e água. Estudos cinéticos baseados em método isoconversional mostraram Ea = 102 ± 3 kJ mol-1 fator pré-exponencial log A = 9,2 ± 0,3 min-1. Estudos de polimorfismo do nadolol mostraram que o composto pode ser separado em pelo menos duas de suas formas enantiomórficas por cristalização e que aglomerados cristalinos podem ser obtidos, variando-se o sistema solvente e a temperatura de cristalização. / Two β-blocker antihypertensives nadolol ((2R, 3S)-5-[2-hidroxy-3-(terc-butilamine)-propoxy]tetralin-2,3-diol) and atenolol ((R,S)-2-[4-[2-hidroxy-3-(1-isopropylamine)-propoxy]phenyl]acetamide) were submitted to thermal analysis in order to characterize their decomposition mechanisms and the first was also subject of a polymorphism investigations. After melting at 129,6 °C (ΔHfus = 157,3 J g-1; ΔSfus = 1,18 J °C-1 g-1), the decomposition of nadolol took place in a single step beetwen 183,7-404,7 °C, with release of terc-butyl amine and several fragments of the molecule. Kinetic studies based on the isoconvertional method reveled an activation energy Ea = 101,4 ± 0,1 kJ mol-1 and a pre-exponential factor log A = 8,53 ± 0,02 min-1. In atenolol case the melting was detected at 153,1 °C (ΔHfus = 142,5 J g-1; ΔSfus = 0,92 J °C-1 g-1), followed by decomposition in a single step between 191,8-900,0 °C, in which a dimmer is formed after release of ammonia and the isopropylamines in the edges of the molecules. Then ammonia, isporpyl alcohol, carbonic gas and water were released. Kinetic studies by the isoconvertional method showed activation energy Ea = 102 ± 3 kJ mol-1 and exponential pre-factor log A = 9,2 ± 0,3 min-1 for the solid state thermal decomposition reaction. Polymorphism studies for nadolol revealed that at least two enantiomeric forms of the compound can be isolated in, by varying the solvent and the temperature of crystallization.

Dois anti-hipertensivos da classe dos β-bloqueadores, o nadolol ((2R, 3S)-5-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propoxi]tetralin-2,3-diol) e o atenolol ((R,S)-2-[4-[2-hidroxi-3-(1-isopropilamino)-propoxi]fenil]acetamida) foram submetidos à análise térmica para caracterização de seus mecanismos de decomposição e o primeiro submetido a estudos sobre polimorfismo. Após fusão em 129,6 °C (ΔHfus = 157,3 J g-1; ΔSfus = 1,18 J °C-1 g-1), a decomposição do nadolol ocorreu em uma única etapa entre 183,7-404,7 °C, com liberação de terc-butil amina e vários fragmento da molécula. Estudos cinéticos baseados em método isoconversional mostraram Ea = 101,4 ± 0,1 kJ mol-1 fator pré-exponencial de Arrhenius log A = 8,53 ± 0,02 min-1. No caso do atenolol, a fusão apresentou-se em 153,1 °C (ΔHfus = 142,5 J g-1; ΔSfus = 0,92 J °C-1 g-1), seguida pela decomposição em uma única etapa entre 191,8-900,0 °C, na qual ocorre a liberação de amônia, formando um dímero e as isopropilaminas das extremidades. Seguem-se amônia, isopropanol, gás carbônico e água. Estudos cinéticos baseados em método isoconversional mostraram Ea = 102 ± 3 kJ mol-1 fator pré-exponencial log A = 9,2 ± 0,3 min-1. Estudos de polimorfismo do nadolol mostraram que o composto pode ser separado em pelo menos duas de suas formas enantiomórficas por cristalização e que aglomerados cristalinos podem ser obtidos, variando-se o sistema solvente e a temperatura de cristalização. / Two β-blocker antihypertensives nadolol ((2R, 3S)-5-[2-hidroxy-3-(terc-butilamine)-propoxy]tetralin-2,3-diol) and atenolol ((R,S)-2-[4-[2-hidroxy-3-(1-isopropylamine)-propoxy]phenyl]acetamide) were submitted to thermal analysis in order to characterize their decomposition mechanisms and the first was also subject of a polymorphism investigations. After melting at 129,6 °C (ΔHfus = 157,3 J g-1; ΔSfus = 1,18 J °C-1 g-1), the decomposition of nadolol took place in a single step beetwen 183,7-404,7 °C, with release of terc-butyl amine and several fragments of the molecule. Kinetic studies based on the isoconvertional method reveled an activation energy Ea = 101,4 ± 0,1 kJ mol-1 and a pre-exponential factor log A = 8,53 ± 0,02 min-1. In atenolol case the melting was detected at 153,1 °C (ΔHfus = 142,5 J g-1; ΔSfus = 0,92 J °C-1 g-1), followed by decomposition in a single step between 191,8-900,0 °C, in which a dimmer is formed after release of ammonia and the isopropylamines in the edges of the molecules. Then ammonia, isporpyl alcohol, carbonic gas and water were released. Kinetic studies by the isoconvertional method showed activation energy Ea = 102 ± 3 kJ mol-1 and exponential pre-factor log A = 9,2 ± 0,3 min-1 for the solid state thermal decomposition reaction. Polymorphism studies for nadolol revealed that at least two enantiomeric forms of the compound can be isolated in, by varying the solvent and the temperature of crystallization.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:25:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese de doutorado Luiza Cristina Lacerda Jacomini.pdf: 1113139 bytes, checksum: 6f7dbdd64a41cff3100ce05df4ddcf61 (MD5) Previous issue date: 2010-08-05 / Lacerda Jacomini, LC. Investigation on dysautonomia, epinephrine and norepinephrine-evoked pain, and effect of beta-blocker in fibromyalgia and systemic lupus erythematosus. 2010, 169 p. Doctoral thesis - Universidade Federal de Goiás, Goiânia. Dysautonomia is a condition in which an altered autonomic function affects the health in an adverse way. The present study aims: to search for the presence of epinephrine and norepinephrine-evoked pain; to evaluate the cardiovascular autonomic function and the effect of propranolol in women with fibromyalgia (FM), systemic lupus erythematosus (SLE) and controls (CTR). For each objective a separate research was developed, including a clinical trial. Epinephrine and norepinephrine-evoked pain were diagnosed when the subcutaneous injections containing these substances (10 micrograms/ 0.1 mL saline solution) induced greater pain than the saline solution did (n=7). Autonomic function was assessed through the standard Ewing tests battery, through heart rate responses to Valsalva maneuver, deep breathing, standing and blood pressure responses to ortostatism and to hand grip (n=7). Functional symptoms related to autonomic manifestations were checked. In a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover clinical trial with 6 women with FM, SLE and CTR, propranolol (80 mg/day po/4 weeks) was added to the usual schedule of prescribed medicines and its effect was examined regarding: pain, fatigue, tender points, blood pressure, heart rate, health related quality of life (SF-36) and fibromyalgia impact questionnaire. Epinephrine-evoked pain was diagnosed in SLE and FM groups and norepinephrine-evoked pain was diagnosed in FM group. Epinephrine and norepinephrine-evoked pain intensity has a trend to be greater in FM patients when compared to healthy CTR. FM and SLE patients had an elevated number of functional symptoms related to autonomic manifestations. Cardiovascular autonomic function was altered in FM and SLE groups. Parasympathetic cardiovascular autonomic function tests were mainly abnormal in SLE patients while in FM patients both, parasympathetic and sympathetic tests were abnormal. Propranolol reduced tender points count and the number of symptoms related to autonomic manifestations in FM group. Four in six patients presented significant improvement in health related quality of life evaluated by SF-36. These results suggest that FM belong to the group of sympathetically maintained pain syndromes. The study demonstrates that FM and SLE patients have cardiovascular autonomic function alterations which can be detected by simple, standardized, non-invasive and inexpensively methodology and that propranolol has a potential benefit in FM treatment. / Lacerda Jacomini, LC. Pesquisa de disautonomia, dor evocada por adrenalina e noradrenalina e efeito de beta-bloqueador na fibromialgia e no lupus eritematoso sistêmico. 2010, 169 p. Tese de doutorado - Universidade Federal de Goiás, Goiânia. Disautonomia é uma condição na qual a função autonômica alterada afeta a saúde de modo adverso. Os objetivos do presente estudo foram: pesquisar a presença de dor evocada por adrenalina (AD) e por noradrenalina (NA), avaliar a função autonômica cardiovascular e o efeito do propranolol, em mulheres com fibromialgia (FM), lupus eritematoso sistêmico (LES) e controles (CTR). Para cada objetivo foi desenvolvida uma etapa de estudo, sendo incluído um ensaio clínico. A dor evocada por AD ou NA foi diagnosticada quando estas substâncias produziram dor maior que soro fisiológico quando injetadas (10 microgramas/ 0,1 mL de soro fisiológico), via subcutânea (n=7). A função autonômica foi testada usando-se a bateria de testes de Ewing (respostas da frequência cardíaca à manobra de Valsalva, respiração profunda e ao ortostatismo e respostas da pressão arterial ao ortostatismo e à preensão sustentada) (n=7). Foram pesquisados sintomas funcionais relacionados às manifestações autonômicas. No ensaio-clínico randomizado, duplo-cego, placebo controlado e cruzado em grupos de 6 mulheres com LES, FM e CTR, o propranolol (80 mg/dia, via oral/4 semanas) foi adicionado ao esquema terapêutico das pacientes e seu efeito avaliado segundo as variáveis: dor, fadiga, tender points, pressão arterial, frequência cardíaca, qualidade de vida e questionário do impacto da FM. A dor evocada por AD ocorreu nos grupos FM e LES comparada ao CTR e, por NA ocorreu no grupo FM. Os escores de dor evocada por AD e por NA, no grupo FM, tiveram uma tendência a serem maiores do que os do grupo CTR. Pacientes com FM e com LES apresentaram elevado número de sintomas funcionais relacionados a manifestações autonômicas. A função autonômica cardiovascular estava alterada no LES e na FM. No grupo LES, os testes de função parassimpática tiveram frequência maior de respostas anormais e no grupo FM estavam alterados tanto os da função parassimpática como da simpática. O propranolol reduziu o número de tender points e de sintomas funcionais relacionados a manifestações autonômicas no grupo FM. Quatro em 6 pacientes do grupo FM apresentaram melhora significativa na qualidade de vida avaliada pelo SF-36. Os resultados sugerem que a FM faz parte do grupo de doenças com dor simpaticamente mantida. O estudo demonstrou que as pacientes com LES e FM têm alterações da função autonômica cardiovascular detectáveis por metodologia simples, padronizada, não invasiva e de baixo custo e que o propranolol tem um benefício potencial no tratamento da FM.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:18:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3660.pdf: 12159654 bytes, checksum: e4bf1704d730c95175def3dbe81e9d83 (MD5) Previous issue date: 2011-03-18 / Financiadora de Estudos e Projetos / Myocardial infarction (MI) and chronic heart failure (CHF) are among the cardiovascular diseases with high morbidity and mortality and both conditions are characterized by reduced ability to perform dynamic exercise. In CHF, the mechanisms responsible for exercise intolerance has been most widely investigated. There is a complex interaction between central and peripheral factors, including changes in lung function, reduced respiratory muscle strength and impaired autonomic modulation. However, little is known about their capacity to exercise at high altitude. The responsible factors to the functional capacity reduction in IM are unclear, especially in the early phase of recovery after hospital discharge. In this sense, two studies were developed with the purpose of assessing ventilatory limitation and cardiorespiratory efficiency in subjects with recent myocardial infarction and chronic heart failure. The first was developed in two stages and involved eight men (49 ± 8 years) with uncomplicated recent MI (RMI) and ten men (48 ± 9 years) apparently healthy subjects (CG). All patients underwent pulmonary function (PF), cardiopulmonary exercise testing on a ramp (CPX) and constant load (TECC) protocol. TECC was applied at three intensities, identified in CPET, corresponding to ventilatory anaerobic threshold, plus 25% and minus 25%. At the initial step we investigated the ventilatory limitation, with exercise tidal flow-volume loop, the breathing strategy and ventilatory efficiency during exercise (VE/VCO2 slope and OUES). The RMI group presented lower expiratory reserve volume (0.9±0.3 vs. 1.8±0.5 L; p<0.05) and OUES (1836±470 vs. 2695±258; p<0.01) when compared to the CG. RMI group also demonstrated EFL during all three CWETs, whereas the CG presented EFL only during the higher intensity. In the second step we evaluated the heart rate (HR) and oxygen uptake (VO2) responses at the beginning of dynamic exercise at three intensities, through the kinetics analysis. The RMI time constants (_) of HR (_HR) and VO2 (_VO2) showed different response, because the _VO2 was slower than _HR. When compared to the CG, RMI presented slower _VO2 at moderate workload. In conclusion, recent uncomplicated MI is associated with reduction in oxygen uptake ventilatory efficiency, slowing of _VO2 and ventilatory limitation at dynamic exercise, even when there is no reduction in PF and respiratory muscle strength. In the second study, thirty CHF patients (NYHA I-III, 25M/5F; 59±10 years, LVEF=39.6±7.1%) treated with carvedilol were underwent to CPET and CWET. CWET was applied at 50% of the peak workload reached at CPET, in normoxia and hypoxia, to simulate a 2000 meters altitude. To identify the effect of carvedilol on the response to moderate exercise in hypoxia, we evaluated the kinetics of HR and VO2 at the initial stage of dynamic exercise and the response of these variables during the CWET. The VO2 was 20% higher in hypoxia, the _VO2 was faster in hypoxia and the _HR was faster in normoxia. Ten patients, who lowered _VO2 in hypoxia had greater HR increase during maximal CPET, suggesting lower functional betablockade. The faster _VO2 in hypoxia is likely due to a peripheral effect of carvedilol mediated either by _- or _-receptor. / O infarto do miocárdio (IM) e a insuficiência cardíaca (IC) crônica estão entre as doenças cardiovasculares com maior morbidade e mortalidade e caracterizam-se por redução da capacidade de realização de exercício dinâmico. Na IC crônica, os mecanismos responsáveis pela intolerância ao exercício têm sido mais amplamente investigados e apresentam complexa interação entre fatores centrais e periféricos, incluindo alterações da função pulmonar, redução da força dos músculos respiratórios e comprometimento da modulação autonômica. Contudo, pouco se sabe em relação à capacidade de exercício em altitude elevada. No IM, principalmente na fase precoce da recuperação pós-alta hospitalar, os fatores responsáveis pela redução da capacidade funcional são pouco conhecidos. Com o propósito de avaliar a limitação ventilatória e a eficiência cardiorrespiratória de indivíduos com IM recente e IC crônica, foram desenvolvidos dois estudos. O primeiro foi realizado em duas etapas e contou com oito homens (49±8 anos) com IM recente (RMI) não complicado e dez homens (48±9 anos) aparentemente saudáveis (CG). Todos realizaram prova de função pulmonar (FP), teste de exercício cardiopulmonar em rampa (TECP) e em carga constante (TECC). O TECC foi aplicado em três intensidades, identificadas no TECP, correspondentes ao limiar de anaerobiose ventilatório, 25% acima e 25% abaixo. Inicialmente investigou-se a limitação ventilatória, com emprego da alça fluxo-volume corrente durante o exercício, a estratégia ventilatória e a eficiência ventilatória durante o exercício (VE/VCO2 slope e OUES). O grupo RMI apresentou menor volume de reserva expiratório em repouso (0,9±0,3 vs. 1,8±0,5 L; p<0,05) e OUES (1836±470 vs. 2695±258; p<0,01). Além disso, o RMI apresentou limitação ao fluxo expiratório nas três intensidades estudadas, enquanto no CG esteve presente apenas na maior intensidade. Na segunda etapa avaliou-se o comportamento da frequência cardíaca (FC) e do consumo de oxigênio (VO2) no início do exercício dinâmico, em três intensidades, por meio da análise da cinética da resposta destas variáveis. As constantes de tempo (_) da FC (_FC) e do VO2 (_VO2) apresentaram comportamento distinto no RMI, sendo que a _VO2 foi mais lenta nas três intensidades. Além disso, a _VO2 do RMI foi mais lenta que a do CG na intensidade moderada. Em conclusão, IM recente não complicado está associado com redução da eficiência ventilatória para o consumo de oxigênio, lentificação do consumo de oxigênio e limitação ao fluxo expiratório durante exercício dinâmico, mesmo quando não há redução da FP e da força dos músculos respiratórios. No segundo estudo foram realizados TECP e TECC em trinta pacientes com IC crônica (NYHA I-III, 25M/5F; 59±10 anos; FEVE=39,6±7,1%) em uso de carvedilol. O TECC foi aplicado em intensidade equivalente a 50% da máxima do TECP em condições de normóxia e hipóxia, a fim de simular altitude de 2000 metros. Com o propósito de identificar o efeito do carvedilol sobre a resposta da FC e do VO2 ao exercício moderado em normóxia e hipóxia, avaliou-se a cinética destas variáveis na fase inicial do exercício dinâmico, bem como a resposta das mesmas durante o TECC. O VO2 foi 20% maior em hipóxia, a _VO2 foi mais rápida em hipóxia e a _FC foi mais rápida em normóxia. Dez pacientes que apresentaram _VO2 mais lenta em hipóxia mostraram maior incremento da FC no TECP, o que sugere menor bloqueio funcional dos receptores beta. A _VO2 mais rápida em hipóxia pode estar relacionada ao efeito periférico do carvedilol, mediado pelos receptores alfa e beta.