La leishmaniasis, tiene un fuerte impacto social, alta morbilidad y se manifiesta por la presentación de cuadros clínicos severos. En el Perú, las formas clínicas más frecuentes son la Leishmaniasis Cutánea (LC); Leishmaniasis Cutáneo Mucosa (LCM) y Leishmaniasis Cutánea Difusa (LD) causadas principalmente por Leishmania (Viannia) peruviana, Leishmania (Viannia) braziliensis y Leishmania (Leishmania) amazonensis respectivamente. En este contexto, se evaluó la actividad fotodinámica in vitro de ftalocianina de aluminio tetrasulfonada clorada (AlPcClS4) sobre promastigotes y amastigotes de L.(V.) peruviana, L.(V.) braziliensis y L. (L.) amazonensis. La actividad del fotosensibilizador AlPcClS4 sobre promastigotes se determinó por la prueba colorimétrica trimetiltetrazolium (MTT) y su actividad tóxica en amastigotes por qPCR. Los resultados para promastigotes fueron expresados en Concentración Inhibitoria 50 (IC50) y para amastigotes en porcentajes (%) de reducción de ADN parasitario. Se encontró que la actividad de AlPcClS4 a 100 µM, 24 horas post tratamiento fue fototóxica en promastigotes, inhibiendo el crecimiento de L. (V.) peruviana, L.(V.) braziliensis y L.(L).amazonensis en 65,6; 49,6 y 43,9% frente al control respectivamente; Concentraciones inferiores a 50 µM de AlPcClS4 no tuvieron efectos significativos en ninguna de las tres especies con respecto al control (p>0.05). En cambio para amastigotes intracelulares de las tres especies, la AlPcClS4 expuesta a 200 µM, 72 horas post tratamiento logró una reducción del número de amastigotes con respecto al control en un 57,82; 37,13 y 34,85% respectivamente. Asimismo, se observaron alteraciones morfológicas que podrían estar asociados a procesos de apoptosis. Los resultados de avance permiten indicar que la TFD con nuevos fotosensibilizadores como AlPcClS4 serían una probable alternativa en el tratamiento de leishmaniasis, sin embargo se requiere contar con ensayos in vivo en animales de experimentación. / Tesis

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Determina el efecto fotodinámico de ftalocianina de aluminio tetrasulfonada clorada (PcAlClS4) en el tratamiento de leishmaniasis cutánea inducida en Mesocricetus auratus (hámster dorado) con Leishmania (L.) amazonensis. Dos grupos de hámsteres de 6 semanas fueron inoculados intradérmicamente en la zona sacro lumbar con cultivos de promastigotes; estos fueron monitoreados hasta por 7 meses. Luego de 56 días de inoculación aparecieron lesiones características de la enfermedad, sobre las cuales se les aplicó PcAlClS4 tanto en crema como en solución; luego fueron irradiados de inmediato con una lámpara LED en campo oscuro. Después de 12 semanas pos-tratamiento se evidenció la disminución de la zona afectada, ocurriendo sólo con la aplicación en solución. Asimismo, se observó la diseminación (metástasis) del parásito hacia otras partes del organismo, esto se evidenció a través de cortes histológicos de los tejidos tratados y fueron coloreados con hematoxilinaeosina, permitiendo observar la presencia de células plasmáticas y amastigotes del parásito en todas las muestras analizadas. Los resultados obtenidos en la presente investigación permiten reformular propuestas alternativas en el uso de PcAlClS4 como TFD y sus limitaciones en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea. / Tesis

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El presente estudio sobre la parasitofauna del zorro rojo (Vulpes vulpes) se ha realizado en la Comunidad Valenciana, dentro del Programa de Vigilancia Epidemiológica sobre especies cinegéticas y salvajes. Entre mayo de 2006 y noviembre de 2013 se realizaron las necropsias de 286 zorros obtenidos de capturas autorizadas para el control de predadores, de atropellos o recogidos enfermos. Tras el análisis de las vísceras torácicas y abdominales, así como el examen de muestras de musculatura esquelética sometidas a una digestión artificial, se detectaron 26 especies de helmintos, incluyendo 16 especies de nematodos, 8 especies de cestodos, una especie de trematodo y una especie de acantocéfalo. La prevalencia de helmintos fue del 98,25% (281/286). La riqueza parasitaria media de helmintos fue de 5,1 (SD=2,42, rango 0-11). Se identificaron Mesocestoides spp. (prevalencia 75,87%), Pterigodermatites affinis (59,09%), Uncinaria stenocephala (58,39%), Eucoleus aerophilus (51,40%), Angiostrongylus vasorum (40,91%), Oxynema crassispiculum (34,97%), Crenosoma vulpis (27,97%), Joyeuxiella echinorrhynchoides (27,62%), Toxocara canis (26,57%), Toxascaris leonina (25,17%), Spirocerca lupi (22,03%), Macracanthorhynchus catulinus (14,69%), Taenia pisiformis (13,29%), Trichuris vulpis (11,54%), Pearsonema plica (4,20%), Mastophorus spp. (3,50%), Dipilydium caninum (3,15%), Taenia spp. (2,80%), Filaroides hirthi (1,75%, primera cita en el zorro de la Península Ibérica), Taenia polyacantha (1,05%), Dirofilaria immitis (1,05%), Brachylaima spp. (0,70%), Taenia hydatigena (0,70%), Taenia crassiceps (0,70%) y Trichinella spp. (0,70%, confirmándose que era T. britovi en un zorro), Taenia taeniaeformis (0,35%) y Physaloptera sibirica (0,35%). Además, es la primera vez que se cita en el zorro en la Península Ibérica la presencia de Tethratirydium en cavidad torácica. La detección de ectoparásitos se realizó en 272 zorros mediante el examen visual de la piel y mediante el examen microscópico de muestras de raspados cutáneos y del conducto auditivo del oído. El 90,8% de los zorros tuvo ectoparásitos (247/272). Se identificaron 24 especies de artrópodos, incluyendo 11 especies de ixódidos (Rhipicephalus turanicus: prevalencia 65,07%, Rhipicephalus pusillus: 28,68%, Ixodes hexagonus: 20,22%, Ixodes ricinus: 7,72%, Rhipicephalus sanguineus: 3,68%, Ixodes ventalloi: 2,21%, Hyalomma lusitanicum: 1,10%, Ixodes inopinatus: 0,74%, Dermacentor marginatus: 0,37%, Haemaphysalis sulcata: 0,37%, Haemaphysalis concinna: 0,37%), 10 especies de pulgas (Pulex irritans: 62,13%, Spilopsyllus cuniculi: 26,84%, Ctenocephalides canis: 9,56%, Ctenocephalides felis: 1,84% Odontopsyllus quirosi: 1,47% Archaeopsylla erinacei subsp. maura: 0,74%, Echidnophaga iberica: 0,74%, Chaetopsylla trichosa: 0,37%, Xenopsylla cunicularis: 0,37% y Nosopsyllus fasciatus: 0,37%), una especie de malófago (Trichodectes canis: 0,70%) y dos especies de ácaros (Sarcoptes scabiei: 2,80% y Otodectes cynotis: 0,35%). Es la primera cita de H. sulcata, E. ibérica y X. cunicularis en el zorro de la Península Ibérica. Se ha comprobado que todas las especies aisladas de helmintos y artrópodos presentaban un alto nivel de agregación parasitaria. Además, la riqueza de especies de helmintos está influida significativamente por el sexo y la edad, así como por el menor grado de urbanización y la latitud. Se comprueba que la presencia de varias especies de helmintos y garrapatas está correlacionada significativamente con la edad y el sexo, y también con factores extrínsecos tales como la latitud, altitud, la estación del año, el termoclima y el grado de urbanización. Nuestros resultados demuestran que los zorros de la Comunidad Valenciana son portadores de helmintos cuya importancia epidemiológica es muy destacada, ya sea por su carácter zoonósico (en particular Toxocara canis y Trichinella spp.), o por su acción patógena demostrada en perros (Spirocerca lupi y Angiostrongylus vasorum). Además, la riqueza de ixódidos y pulgas sugiere que el zorro puede participar de forma activa en la difusión de enfermedades transmitidas por vectores. Por tanto, este cánido silvestre es una especie clave para los estudios epidemiológicos en zonas periurbanas y rurales, donde su presencia debe ser valorada como un factor de riesgo sanitario. / The present study investigated the helminth and ectoparasite species parasitizing the red fox (Vulpes vulpes) in the Valencia Community (south-east of Spain). The work was carried out in the context of a wildlife surveillance program developed by the Valencian Community authorities. Between May 2006 and November 2013 a total of 286 red foxes were necropsied. The animals were hunted under official permits or killed by traffic accidents. During necropsy, thoracic and abdominal viscera were processed to determine the presence of helminth species. Moreover, a sample of skeletal muscle was analyzed. A total of 26 helminth species were identified, including 16 nematodes, 8 cestodes, one trematode and one acanthocephalan. The helminth prevalence was 98.25% (281/286), and the mean helminth richness was 5.1 (SD=2.42, range 0-11). Foxes harboured the following nematode and cestode species: Mesocestoides spp. (prevalence 75.87%), Pterigodermatites affinis (59.09%), Uncinaria stenocephala (58.39%), Eucoleus aerophilus (51.40%), Angiostrongylus vasorum (40.91%), Oxynema crassispiculum (34.97%), Crenosoma vulpis (27.97%), Joyeuxiella echinorrhynchoides (27.62%), Toxocara canis (26.57%), Toxascaris leonina (25.17%), Spirocerca lupi (22.03%), Macracanthorhynchus catulinus (14.69%), Taenia pisiformis (13.29%), Trichuris vulpis (11.54%), Pearsonema plica (4.20%), Mastophorus spp. (3.50%), Dipilydium caninum (3.15%), Taenia spp. (2.80%), Filaroides hirthi (1.75%, being the first report for this nematode in the red fox from the Iberian Peninsula), Taenia polyacantha (1.05%), Dirofilaria immitis (1.05%), Brachylaima spp. (0.70%), Taenia hydatigena (0.70%), Taenia crassiceps (0.70%), Trichinella spp. (0.70%, with a case of T. britovi), Taenia taeniaeformis (0.35%) and Physaloptera sibirica (0.35%). Moreover, the study represent the first report of Tethratirydium larvae in the thoracic cavity of red fox. The presence of ectoparasites was evaluated in 272 red foxes through visual and microscopic examination of the skin and ear canal. Ninety-eight percent of the animals were found positives for ectoparasites. Twenty-four ectoparasite species were identified: 11 ixodid ticks (Rhipicephalus turanicus: prevalence 65.07%, Rhipicephalus pusillus: 28.68%, Ixodes hexagonus: 20.22%, Ixodes ricinus: 7.72%, Rhipicephalus sanguineus: 3.68%, Ixodes ventalloi: 2.21%, Hyalomma lusitanicum: 1.10%, Ixodes inopinatus: 0.74%, Dermacentor marginatus: 0.37%, Haemaphysalis sulcata: 0.37%, Haemaphysalis concinna: 0.37%), 10 fleas (Pulex irritans: 62.13%, Spilopsyllus cuniculi: 26.84%, Ctenocephalides canis: 9.56%, Ctenocephalides felis: 1.84% Odontopsyllus quirosi: 1.47% Archaeopsylla erinacei subsp. maura: 0.74%, Echidnophaga iberica: 0.74%, Chaetopsylla trichosa: 0.37%, Xenopsylla cunicularis: 0.37% and Nosopsyllus fasciatus: 0.37%), one mallophagus louse (Trichodectes canis: 0.70%) and two mites (Sarcoptes scabiei: 2.80% and Otodectes cynotis: 0.35%). This work represent the first report of H. sulcata, E. iberica and X. cunicularis for red fox in the Iberian Peninsula. All helminths and ecoparasites showed a high degree of aggregation. Helminth richness and the prevalence of different parasite species were significantly affected by host (sex and age) and environmental factors (presence of urban areas, latitude, altitude, season and climate). The results demonstrate that foxes in Valencia Community are carriers of helminths whose epidemiological role is noticeable, either because of their zoonotic potential (specially Toxocara canis and Trichinella spp.), or for their pathogenicity in dogs (Spirocerca lupi and Angiostrongylus vasorum). Finally, ixodid and flea richness suggests that the red fox can actively participate in the spread of vector-borne diseases. This wild canid is a key species for epidemiological studies in periurban and rural areas, and its presence should be evaluated as a health risk factor.

Objetivos. 1. Caracterización de la longitud telomérica y de la expresión y actividad de la telomerasa en el pez cebra (Danio rerio) a lo largo de su ciclo de vida. 2. Caracterización de la línea de pez cebra deficiente en la subunidad catalítica de la telomerasa (tert). 3. Estudio de la longitud telomérica y de la expresión y actividad de la telomerasa en el pez cebra (Danio rerio) durante el proceso de regeneración de la aleta caudal del pez cebra salvaje y del pez cebra tert-deficiente. - Metodología. Para el primer objetivo, se han utilizado peces cebra de tipo salvaje, de diferentes estirpes y edades. El estudio de la expresión de genes se ha llevado a cabo mediante RT-PCR y PCR a tiempo real, el estudio de la actividad telomerasa mediante una técnica específica y cuantitativa llamada Q-TRAP basada en la amplificación de la secuencia telomérica. La longitud telomérica se ha cuantificado por técnicas diferentes: TRF que consiste en una hibridación con una sonda telomérica radioactiva, Q-FISH y Flow-FISH que consisten en una hibridación in situ con una sonda telomérica fluorescente. Para el cumplimiento del segundo objetivo, se han utilizado los genotipos, tert+/+, tert+/- y tert-/-. Además de las técnicas antes citadas, se han realizado curvas de supervivencia y un estudio histológico sobre diferentes tejidos (Hematoxilina/Eosina, PAS y TUNEL). El estudio de la G2 mutante se ha llevado a cabo con curvas de supervivencia, ensayo de apoptosis por TUNEL, y Q-FISH en núcleos metafásicos. Para el tercer objetivo, con los mismos genotipos y a diferentes edades. Se ha realizado un ensayo de detección de los círculos de ADN telomérico, un ensayo de regeneración en adultos con inhibición de un gen utilizando un morfolino seguido de electroporación o en larvas con inhibición de un gen por inmersión. Peces cebra han sido mantenidos según se indica en el manual del pez cebra. Todos los experimentos cumplen con la directiva de la Unión Europea (86/609/EU) y han sido aprobados por el Comité de Bioética del Hospital Clínico Universitario “Virgen de la Arrixaca” (España) y por el Comité Institucional del Cuidado y Uso Animal del Hospital Infantil de Boston (EEUU). - Resultados y conclusiones. Los resultados de esta tesis han demostrado la estrecha relación de la expresión de la telomerasa y la longitud de los telómeros durante la vida del pez, concluyendo que estos dos parámetros pueden ser utilizados como biomarcadores de envejecimiento en el pez cebra. La línea de pez cebra deficiente en telomerasa ha mostrado signos de envejecimiento prematuro, como curvatura de la columna, infertilidad y reducción de la vida media de la G1, apoyando al pez cebra como un modelo prometedor para estudiar el envejecimiento inducido por el telómero. Además, la G1 muestra activación de p53 en respuesta al desgaste telomerico, reproduce el fenómeno de anticipación genética, ligado al acortamiento telomérico observado en humanos con DC, debido a haploinsuficiencia de la telomerasa. La G2 muere en las primeras etapas de desarrollo y la restauración de la actividad telomerasa rescata la longitud de los telómeros y la supervivencia, indicando que la dosis de telomerasa es crucial. La inhibición genética de p53 rescata los efectos adversos de la perdidad de telómeros, indicando que los mecanismos moleculares están conservados desde peces hasta mamíferos. El estudio de regeneración demuestra que los genotipos tert+/+ y tert-/- regeneran después de una o varias escisiones, aunque la eficiencia de regeneración disminuye con el envejecimiento en ambos. La línea tert-/- regenera con un ratio de regeneración menor que tert+/+, y mantiene la longitud telomérica. ALT está implicado en el mantenimiento de los telómeros durante la regeneración de la aleta caudal en el pez mutante, y se necesitan más estudios para determinar el papel de la telomerasa y posiblemente de ALT en el pez cebra salvaje durante este proceso. / Objectives. The specific objectives of the present work are: 1. Characterization of telomere length, telomerase expression and activity in zebrafish (Danio rerio) throughout its life cycle. 2. Characterization of the tert-deficient zebrafish line. 3. Study of telomere length, telomerase expression and activity in zebrafish (Danio rerio) during the caudal fin regeneration process in wild-type and tert mutant - Methodology. For approaching the first goal, wild-type zebrafish from different strains and different ages have been used. The study of gene expression was carried out by RT-PCR and real time PCR. The telomerase activity was determined by using a specific and quantitative assay based in the amplification of the telomere sequence called Q-TRAP, and also analyzed quantitatively by TRAP. The telomere length was quantified using three different techniques: by a whole-mount in situ hybridization with a fluorescent telomeric probe (Q-FISH and Flow-FISH) or by hybridization using a radioactive telomeric probe (TRF assay). To address the second goal, three zebrafish genotypes: tert+/+, tert+/- y tert-/- have been used. Besides the above techniques, survival curves to estimate the mean lifespan of the first generation (G1) of tert mutant line, and a histological study of different tissues (Hematoxylin / Eosin, PAS and TUNEL staining) have been performed. To study the tert mutant line G2: survival curves, apoptosis by TUNEL assay, and Q-FISH on metaphasic nucleus. To achieve the third objective, we have used all three genotypes at different ages. Telomere length was analyzed by Flow-FISH, and the detection of telomeric DNA circles by CCassay. A caudal fin regeneration assay on adult with gene inhibition using morpholino following by electroporation was performed and finally a caudal fin regeneration assay on larvae with gene inhibition by immersion. Zebrafish were maintained as described in the zebrafish handbook. The experiments performed comply with the Guidelines of the European Union Council (86/609/EU). Experiments and procedures were performed as approved by the Bioethical Committee of the University Hospital “Virgen de la Arrixaca” (Spain) and by the Children's Hospital Boston institutional Animal Care and Use Committee (USA). - Results and conclusions. The results of this tesis have shown that the expression of telomerase and telomere length are closely related during the entire life cycle of the fish and that these two parameters can be used as biomarkers of aging in zebrafish. Telomerase-deficient zebrafish characterization have shown premature aging and reduced lifespan in the first generation, as occurs in humans and may be considered as a promising model to study telomere-driven aging. Interestingly, this mutant line reproduced the genetic anticipation phenomenon, related to telomere shortening, observed in humans with DC. The second-generation embryos died in early developmental stages, and restoration of telomerase activity rescued telomere length and survival, indicating that telomerase dosage is crucial. Genetic inhibition of p53 rescued the adverse effects of telomere loss, indicating that the molecular mechanisms induced by telomere shortening are conserved from fish to mammals. The regeneration study showed that all genotypes regenerated after single or successive amputations and that regeneration efficiency decreased with aging. Tert mutant line showed a lower regeneration rate than its wild-type counterpart, and maintained telomere length in the regenerative tissue. ALT mechanism is implicated in telomere maintenance during caudal fin regeneration in telomerase-deficient fish. Further studies are necessary to definitively elucidate the role of telomerase and the possible ALT implication in telomere maintenance during caudal fin regeneration in wild-type animals.

Evalúa los parámetros de tiempo, temperatura y concentración de antimicrobianos para el crecimiento de Giardia lamblia en medio de cultivo TYI-S-33 comercial y artesanal. Se llevó a cabo en el Laboratorio de Enteroparásitos de la DEET, del Centro Nacional de Salud Pública del Instituto Nacional de Salud. Se trabajó con la cepa de Giardia intestinalis ATCC 30957 criopreservada a -70°C procedente de un aspirado duodenal de un paciente varón y se reactivó en medio TYI-S-33 comercial, las resiembras se realizaron en medio TYI-S-33 comercial y artesanal, que contenían los antibióticos; penicilina (394 U/ml), estreptomicina (394 μg/ml), gentamicina (50 μg/ml) y amikacina (156 μg/ml), para comparar la carga parasitaria en cada uno de ellos y determinar el mejor medio de cultivo para su desarrollo. Así mismo, se determinó la curva de crecimiento durante 216 horas a tres temperaturas distintas (36°C, 36.5°C y 37°C) determinándose que Giardia lamblia tiene un mejor crecimiento en medio de cultivo TYI-S-33 artesanal a 37°C y una fase log entre las 72 a 120 horas. / Tesis

Determina la incidencia y aislamiento de especies de Brucella en pacientes clínicamente sintomáticos y mediante análisis de aglutinaciones, hemográmas y su respectivo cultivo de muestras de sangre. Los casos investigados fueron seleccionados entre los pacientes concurrentes al Servicio Académico Asistencial de Análisis Clínicos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos, entre los meses de enero a agosto de 1992. Analiza 172 muestras de pacientes. Obtiene positividad inmunológica en 26 pacientes (15:11%) y positividad bacteriológica mediante hemocultivos en cuatro pacientes. Con mayor prevalencia en el grupo etario de 20 a 30 años. Para el aislamiento de la Brucella, se ensayaron hemocultivos en medios bifásicos, elaborados en base a infusión de papa, tanto para el medio sólido como para el medio líquido, lográndose aislar dos serotipos de Brucella: tres cepas de Brucella melitensis y una cepa de Brucella abortus. Las cepas de Brucella, representan el 2.33% del total de pacientes estudiados, de los cuales dos son del sexo femenino y dos son del sexo masculino. / Trabajo de suficiencia profesional

El “biol” es un abono líquido rico en fitohormonas, como las auxinas o mejor conocido como Ácido Indol Acético (AIA). Éste ácido estimula el desarrollo de las plantas y en general, la germinación de semillas. El uso del biol, en la agricultura peruana ha cobrado mucha importancia, pues asegura mayor rendimiento de la producción, incrementando a la vez la calidad de los cultivos y sobretodo ofreciendo alimentos libres de productos químicos. Para esta investigación se prepararon 22 muestras de biol artesanal con composiciones variables instalados en Lima y Huancayo. Se realizaron 10 muestreos durante un periodo de 150 días de biodigestión para seleccionar Pseudomonas sp., Bacillus sp. y actinomicetos productores de AIA, los cuales fueron identificados por sus características culturales y pruebas preliminares. Posteriormente con todas las cepas seleccionadas se realizó la prueba cualitativa y cuantitativa del AIA. El 20% de Pseudomonas sp., 17,07% de Bacillus sp. y 21,35% de actinomicetos aislados resultaron positivos a la prueba de AIA y fue posible cuantificar su producción. Asimismo, se realizó una prueba de efectividad del AIA producido por nueve bacterias para evaluar su efecto promotor de crecimiento sobre el hipocotilo y la radícula en semillas de Lactuca sativa L. (lechuga). El análisis estadístico de las pruebas señaló que los resultados son altamente significativos, mostrando los mejores resultados la cepa PSIV-1-L para el hipocótilo y la cepa PSII-7-L para la radícula. Se comprobó así la presencia de bacterias productoras de AIA en las muestras de biol de preparación artesanal y a la vez fue posible evidenciar un efecto positivo sobre la germinación in vitro de semillas de Lactuca sativa L. (lechuga). / Tesis

Doctor en Ciencias mención Biología Molecular, Celular y Neurociencias / Cell adhesion to the extracellular matrix (ECM) is key to the regulation of cellular processes such as proliferation, survival, and migration. Mesenchymal cell adhesion requires the formation of focal adhesions, defined as multiprotein complexes that allow cell binding to the ECM. Focal adhesions involve the congregation of more than 150 proteins, which include integrins, the main ECM receptors, and the Focal Adhesion Kinase (FAK), which has as a fundamental role in the turnover of focal adhesions. Formation and disassembly of focal adhesions are dynamically regulated during cell migration, and numerous studies show that increased expression or activity of focal adhesion proteins is associated with many human diseases. For example, increased levels and/or activities of FAK have been associated with oncogenic transformation in a variety of tissues and organs. Aside the roles commonly described for FAK in activating integrins, such as integrin β1 (ITGB1), and modulating integrin downstream signaling, this kinase has been shown to behave as an intracellular effector of multiple signaling pathways, including Neogenin-1 (NEO1). NEO1 is a transmembrane receptor involved in tissue growth during embryogenesis, although it is also broadly expressed in adulthood. More recently, overexpression of NEO1 has been observed in a wide variety of human cancers including those of the breast, pancreas, cervix, colon and medulloblastoma. Despite the latter, its role in tumorigenesis is still controversial and remains to be elucidated. In the context of neural development NEO1 promotes neuronal migration and axonal guidance through interaction with the extracellular Netrin (NTN) ligand family. Interestingly, NEO1 is strongly expressed in neuroblastoma (NB), a cancer derived from neural progenitors of the sympathoadrenal lineage. Therefore, it will be relevant xii determining if NEO1, by interacting with NTNs, could promote the migration and metastasis of NB cells, and if this phenomenon is mediated through the activation of FAK, thus promoting the intracellular activation of the ITGB1. It was shown that both the NEO1 receptor and its main NTN ligands family members, Netrin-1 (NTN1) and Netrin-4 (NTN4), are expressed in NB patient samples. We reveal that NEO1, in addition to promoting chemotactic migration in association with NTN4 in vitro, promotes metastasis in vivo, as demonstrated in the chicken embryo model. Recent data from the literature supports our results and allow us to suggest that the interaction between NTN4 and NEO1 might not be direct, but rather mediated by a signaling complex also made up by laminin g1 and ITGB1. NTN1, on the other hand, acts as a chemoattractant molecule and binds directly to NEO1. In addition, we show that FAK is an downstream effector of NEO1, and that the NTN1/ NEO1 signaling complex interacts with ITGB1, in the SK-N-SH NB cells. Thus, our results suggest that NTN1/ NEO1 promotes the activation of ITGB1 through FAK, most likely through the formation of a macromolecular complex, driving cell migration. All these results are consistent with our in vivo observations, which show that NEO1 promotes the metastasis of SK-N-SH cells in an immunodeficient mouse model. In summary, this thesis shows that NEO1 promotes the migration of NB cells and that its mechanism of action is via interaction with ITGB1, with FAK being an intracellular mediator of this signaling pathway. NEO1, by promoting cell migration, could play a key role in the process of NB metastasis. Therefore, the signaling complex xiii conformed by NTNs / NEO1 is proposed as a possible prognostic marker of the progression of NB.