Le cancer colorectal (CCR) reste encore aujourd'hui une cause majeure de mortalité dans le monde, avec une incidence annuelle d'environ 1 million de cas et une mortalité d'environ 700 000 personnes. La stratégie de dépistage du CCR se base sur la détection de sang occulte dans les selles par le test iFOBT. Malgré une spécificité acceptable, la sensibilité de détection reste toujours insuffisante dans une population asymptomatique (27% de sensibilité pour un adénome, 65% pour un CCR). Aujourd'hui, il existe un réel besoin de trouver de nouveaux biomarqueurs spécifiques du CCR ainsi que de développer des tests de diagnostic faciles à mettre en oeuvre dans les laboratoires de biologie médicale. Les progrès récents de l'analyse protéomique à haut débit permettent aujourd'hui d'identifier et de quantifier un nombre toujours plus grand de protéines. C'est pourquoi, nous avons développé des stratégies en protéomique quantitative pour la recherche et la validation de biomarqueurs du cancer colorectal. L'approche iTRAQ et Label-free ont permis l'identification d'environ 800 protéines et la quantification de 214 protéines. Nous avons entrepris avec succès, la validation de 4 protéines par des tests ELISA et de nouvelles technologie en protéomique quantitative ciblée (LC-SRM). Au Final, nous proposons un test multiplex de 3 protéines qui permettra d'affirmer ou d'infirmer les résultats obtenus par le test iFOBT. L'ajout du test pourrait réduire de manière significative le nombre de coloscopies inutiles, potentiellement dangereuses pour les patients et onéreuses pour les autorités de santé. / Colorectal cancer (CRC) remains a major cause of cancer mortality throughout the world with an annual incidence of approximately 1 million cases and an annual mortality around 700 000. CRC outcome is highly dependent upon the stage of detection. The 5-year survival rate of patients with metastases is less than 20% while patients with localized adenomatous polyps have an excellent outcome with 90% survival rate. Current screening methods of CRC include the iFOBT and colonoscopy. The iFOBT has an acceptable 95% specificity but always an unsatisfactory sensitivity of detection in the asymptomatic population (27% sensitivity for adenoma, 65% for carcinoma). That is why, there is a real need to find new biomarkers and develop new diagnostic test, specific and easy to implement in clinical research. Recent advances in the analysis of biological fluids by high throughput mass spectrometry allow us now to identify and quantify a large number of proteins. Due to these improvements of proteomic strategies, it seems to be a promising way to find new potential proteins markers in the CRC disease. The quantitative iTRAQ & Label-free approaches allowed the identification of 800 proteins and the quantification of 200 proteins. Therefore, we have successfully validated four proteins by targeted proteomics using mass spectrometry (LC-SRM) and ELISA assays. Finally, we suggest a multiplex test of 3 proteins which confirm or contradict the FOBT outcome. The addition of the test could significantly reduce the number of unnecessary colonoscopies which are potentially dangerous for patients and expensive for public health authorities.

Les pathologies cardio-vasculaires (CVD) représentent la principale cause de morbidité et demortalité dans le monde. Le risque de CVD augmente avec l’âge, le tabagisme, le diabète, les dyslipidémies, l’obésité et l’insuffisance rénale. L’incidence et la prévalence des CVD nécessitent le développement de stratégies de prévention et de traitement, et la recherche de nouveaux biomarqueurs. Le récepteur aux produits de glycation avancée (RAGE) est impliqué dans plusieurs pathologies métaboliques ou inflammatoires. L’activation du RAGE par ses multiples ligands, i.e. produits de glycation avancée (AGE), protéines de la famille S100 et amphotérine (HMGB1) induit une cascade pro-inflammatoire. La forme soluble du RAGE (sRAGE) a été proposée comme biomarqueur du risque vasculaire, de la sévérité et du devenir des CVD, particulièrement chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Cependant, les données sont contradictoires et des corrélations positives et négatives sont observées pour une même pathologie. L’importance de l’axe ligand-RAGE dans les processus pathologiques et le large éventail de molécules se liant au RAGE (des protéines proinflammatoires aux auto-anticorps), justifient le présent travail. Au cours du présent travail, dans un premier temps, nous avons d’abord étudié les effets des ligands du RAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE récemment décrit, sur la quantification du sRAGE en ELISA. Nous supposons que l’interaction entre le sRAGE et ces molécules pourrait perturber le dosage du sRAGE. Dans un deuxième travail, nous avons évalué les variations du taux de sRAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE après chirurgie bariatrique d’une obésité morbide. Les ligands du RAGE (Nε-carboxyméthyllysine, S100A6, S100A12, S100B, HMGB1 et peptide β-amyloïde) se fixent au sRAGE en différents sites et pourraient potentiellement interférer dans sa quantification par l’intermédiaire d’un masquage d’épitope. Nous avons incubé ces ligands, à des concentrations physiologiques et pathologiques, avec du sRAGE recombinant et du sérum pour évaluer leur effet sur le dosage du sRAGE. Des auto-anticorps anti-sRAGE ont été identifiés et purifiés et leur effet sur le dosage de sRAGE a été évalué. La présence des ligands ou d’autoanticorps anti-sRAGE ne modifie pas le dosage du sRAGE recombinant ou sérique. L’obésité favorise les dyslipidémies, les perturbations glycémiques et l’inflammation, conditions au cours desquelles le RAGE pourrait jouer un rôle important. Nous avons étudié les variations des taux sériques du sRAGE et de ses auto-anticorps et leur évolution avec l’amélioration métabolique des sujets obèses après chirurgie bariatrique. Les patients ont été sélectionnés au sein d’une cohorte déjà établie (Patient présentant une obésité morbide et candidat à une chirurgie de bypass gastrique, ABOS, Lille). Les patients présentant des facteurs pouvant modifier les niveaux de sRAGE, tels qu’un traitement par statines, une insuffisance rénale chronique ou une hypertension,ont été exclus. Comparé au groupe contrôle, les taux de sRAGE et d’auto-anticorps étaientsignificativement plus élevés chez les patients obèses avant la chirurgie. Parallèlement à la baisse de l’indice de masse corporelle, les taux de sRAGE et d’anti-sRAGE ont été significativement diminués un an après la chirurgie. La baisse d’anti-sRAGE a été corrélée à l’augmentation des taux de HDL. Nous démontrons que les variations des taux de sRAGE constatées dans la littérature ne sont, à priori, pas dues à l’interaction des ligands du RAGE avec le sRAGE. D’autres hypothèses, comme la régulation de la formation et de la clairance du sRAGE, sont discutées. Nous avons, pour la première fois, démontré la présence d’auto-anticorps anti-sRAGE chez les patients obèses, et la diminution du taux de ces auto-anticorps après une chirurgie de bariatrique. Ces résultats suggèrent que l’obésité pourrait être responsable d’une réaction auto-immune contre le sRAGE. / Cardiovascular diseases (CVDs) are the leading cause of mortality and morbidity in the world. The risk of CVDs increases with age, tobacco, diabetes, dyslipidemia, obesity and kidney dysfunction. The incidence and prevalence of CVDs demands the development of efficient strategies for prevention and treatment, as well as new biomarkers. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is implicated in several metabolic and inflammatory disorders. RAGE activation by its multiple ligands, i.e. advanced glycation end-products (AGEs), S100 proteins and amphoterin (HMGB1) induces pro-inflammatory events upon RAGE engagement. The soluble circulating form of RAGE (sRAGE) has been proposed as a biomarker of vascular risk, disease severity and outcome, especially in individuals with diabetes or kidney dysfunction. However, data is controversial since positive and negative correlations are observed for a same disease. Nevertheless, the importance of the ligand-RAGE axis in pathological processes and the wide range of RAGE-binding molecules (from pro-inflammatory proteins to autoantibodies), appreciates the present study.In this thesis, we first investigated effects of RAGE ligands and the recently described anti-sRAGE autoantibodies on sRAGE quantification. We hypothesized that interactions between sRAGE and these molecules could impair sRAGE quantification. On the second part, we evaluated the value of sRAGE and anti-sRAGE autoantibodies as biomarkers of metabolic improvement after bariatric surgery for morbid obesity. Patients were selected from the established cohort ABOS (Lille). RAGE ligands (Nε-carboxymethyllysine, S100A6, S100A12, S100B, HMGB1 and amyloid beta peptide) bind sRAGE at different sites and could potentially impair its quantification through epitope masking. We tested this hypothesis by incubating these ligands, from physiological to pathological concentrations, with recombinant sRAGE and serum to evaluate their effects on sRAGE quantification. Anti-sRAGE autoantibodies were identified and further purified and their effects on sRAGE measurement evaluated. The presence of ligands or anti-sRAGE autoantibodies did not impair recombinant or serum sRAGE quantification. Obesity is a condition of dyslipidemia, glycemia deregulation and inflammation where RAGE is believed to play an important role. We aimed then to investigate the levels of sRAGE and its autoantibodies according to metabolic improvement in obese subjects submitted to weight loss surgery. Patients were highly selected from a well established cohort (morbidly obese patients eligible for gastric bypass, ABOS, Lille). Patients under statins treatment, with kidney dysfunction or hypertension, factors that could affect sRAGE levels, were excluded. In obese patients, significant higher levels of sRAGE and anti-sRAGE autoantibodies were observed before weight-loss surgery. In parallel to body-mass Index, both sRAGE and anti-sRAGE titers were significantly decreased one year after surgery.We demonstrate that the variations of sRAGE levels among the literature are, most likely, not due to an interaction between RAGE ligands and sRAGE. Other hypothesis like the regulation of sRAGE formation and clearance are further discussed. We have, for the first time demonstrated the presence of anti-sRAGE autoantibodies in obese subjects and that their levels decrease after bariatric surgery. Although our data suggest that morbid obese status leads to an autoimmune reactions against sRAGE. Together, our findings argue against sRAGE as a good biomarker but suggest that anti-sRAGE autoantibodies may have a potential implication to evaluate metabolic risk and autoimmunity associated to RAGE

Les plantes halophiles sont des plantes résistantes au stress salin, qui subissent une grande variété de stress dans leur environnement naturel. Ces conditions les ont menées à synthétiser des molécules de défense, qui peuvent présenter des activités biologiques intéressantes de par leur structure et diversité. Dans le cadre d’une collaboration avec la PME Salipouss, trois espèces ont été choisies sur la base de tests antioxydants préliminaires, avec pour objectif d’optimiser (i) la multiplication de plants in vitro pour des cultures industrielles en serre et (ii) d’améliorer le niveau d’activité de leurs extraits. La diversité des composés potentiellement actifs présents dans ces extraits est ensuite analysée par fractionnement bioguidé, afin d’isoler des molécules valorisables. Ce fractionnement est appuyé par des analyses de composés par RMN, permettant d’obtenir des informations sur la structure des composés bio-actifs. Les résultats obtenus montrent le fort potentiel de valorisation de ces trois espèces dans l’industrie, et plus particulièrement dans la nutrition et la cosmétique. / Halophytes are salt tolerant or salt-resistant plants which undergo high stress in their natural habitat. As a consequence of environmental stresses, they produce a number of active defense molecules which display interesting biological activities because of their diverse actions or structures. For the present study, three halophytic species were selected from preliminary antioxidant screening. In collaboration with Salipouss SME, objectives of the work were (i) to optimize in vitro halophyte multiplication in order to produce biomass under greenhouse and (ii) to elicit particular metabolic pathways in order to improve extract activities. To attempt to isolate molecules with potentially valuable activities, the variety of compounds from these extracts is reduced by successive fractionations. In addition, NMR analyzes allow to obtain indications on the nature and on the structure of the active compounds. First results highlight the strong activities of the selected halophytes, making them promising candidates for industrial uses, especially in nutrition and cosmetics.

Cette thèse développe, dans le cadre de la biophysique, des modèles théoriques centrés sur les interactions entre les bio-filaments, de longs polymères présents dans les cellules biologiques et les membranes biologiques, qui protègent les cellules de leur environnement. La thèse est divisée en trois parties, traitant différents systèmes. Dans un premier temps, un modèle admettant plusieurs états de courbure préférée des bio-filaments est développé. Ce type de filaments est forcé à former un anneau et leur interaction avec des membranes tubulaires qu'ils enlacent est discutée. Deuxièmement, les déformations de membranes biologiques modèles sous l'action de filaments appliquant des couples sont calculées, dans le régime linéaire. Finalement, la motilité de la bactérie Spiroplasma est abordée. Les résultats préliminaires d'un modèle élastique sont donnés. / This work focuses on the development of theoretical models in the framework of biophysics. In particular, it deals with the interactions between bio-filaments (long polymer chains found in biological cells) and biological membranes which protect cells from their environment. It is divided in three main parts, where different systems are studied. Firstly, a model going beyond the Worm-Like Chain model is developed to take into account different preferred states of curvature of the constituents of the bio-polymer chains. This kind of filaments are forced to close into a ring and their interactions with tubular membranes they entwine are discussed. Secondly, the deformations induced to biological membranes by torque-applying bio-filaments are discussed in the linear regime. Finally, the motility of the bacteria Spiroplasma. Preliminary results on an elastic model describing the cell motility are given.

L'interaction onde-matière a toujours été un sujet d'étude en Physique, c’est le cas de la propagation des ondes élastiques dans le corps humain qu’a conduit à plusieurs modalités d'imagerie. En particulier, les techniques d'elastographie reposent sur l'utilisation des ondes de cisaillement pour obtenir une image élastique des tissus mous. Dans ce contexte, cette thèse présente une étude des différentes techniques d'élastographie, en prêtant particulier attention aux aspects plus fondamentaux comme à ces potentielles applications.Tout d'abord, cette thèse montre que l'élastographie impulsionnelle unidimensionnelle (1D) peut être utilisée pour évaluer l'élasticité des couches de tissue d'épaisseur inférieure à la longueur d'onde utilisée. A cet effet, des simulations et des expériences ont été réalisées avec différents fantômes formés par une couche mince immergée dans un milieu d'élasticité différente. La concordance entre expériences et simulations, ainsi que le valeur de l'élasticité obtenue par élastographie 1D et le valeur de l'élasticité intrinsèque de la couche permettent de valider cette technique. Au même temps ces résultats ont été comparés avec ceux obtenus par la technique de Supersonic Shear Imaging (SSI), où l'onde est guidée le long de la plaque. On ajustant la courbe de dispersion expérimentale obtenue par SSI avec un modèle de Lamb, l'élasticité intrinsèque de chaque plaque est estimée. Les résultats obtenus par élastographie 1D et SSI montrent un bon accord entre eux. Le principal avantage de l'élastographie 1D est qu’il n'est pas nécessaire d'utiliser un modèle pour estimer l'élasticité de la plaque. Deuxièmement, deux nouvelles modalités d'imagerie quantitative pour l'extraction de élasticité des tissus mou à partir d'un champ élastique complexe sont approfondies: l'Elastographie par Retournement Temporel et le filtre inverse passif. Le but de ces deux techniques est d'estimer localement l'élasticité des tissus, par la mesure de la taille de la tâche focale dans une expérience virtuelle de retournement temporel avec des ondes de cisaillement. A partir de l'étude du processus de retournement temporel dans les solides mous, la faisabilité de ces deux techniques est démontrée in vitro dans des échantillons "bi-couche" et in vivo dans le foie et les muscles, en utilisant le bruit physiologique naturel crée par l'activité cardiaque et musculaire. L'efficacité de l'élastographie par retournement temporel diminue dans le cas d'un champ diffus non isotrope. L'emploie du filtre inverse adaptée à une configuration de source de bruit, permet de rétablir l'isotropie du champ et d'améliorer la résolution pour la détection de petites inclusions. Le filtre inverse passif permet, de surcroît, de contrôler la fréquence qui domine le champ de retournement temporel. Ceci est exploité, dans la dernière partie du manuscrit, pour mener la première expérience de spectroscopie passive en volume. Deux situations sont envisagées: la dispersion due à la propagation d'ondes guidées dans des plaques minces et la dispersion des ondes due à la viscosité. / The interaction between wave and matter has long been studied in Physics. In particular, regarding medical applications, wave propagation through the human body resulted in several imaging modalities, each of which uses a specific type of wave linked to a given physical property. The elasticity of soft biological tissues is directly linked to its shear wave speed. Thus, in Elastography, shear waves are tracked for non-invasive assessment of the mechanical properties of soft tissues. In this context, this thesis proposes a study of different elastography techniques from a basic point of view, as well as from its potential applications. Firstly, in this manuscript, the use of 1D transient elastography for the quantitative elasticity assessment of thin layered soft tissues is proposed. Experiments on three phantoms with different elasticities and plate thicknesses were performed. Experimental shear wave speed estimations inside the plate were obtained and validated with finite difference simulation. In addition, the Supersonic Shear Imaging (SSI) technique was performed. For the SSI technique, the propagating wave inside the plate is guided as a Lamb wave. Experimental SSI dispersion curves were fitted using a generalized Lamb model to retrieve the plate bulk shear wave speed. Finally both techniques resulted in similar shear wave speed estimations. The main advantage of 1D transient elastography is that the bulk shear wave speed can be directly retrieved from a time of flight measurement without requiring a dispersion model. Secondly, throughout this thesis, two novel quantitative imaging modalities for extracting the soft tissue's elasticity from a complex reverberated diffuse elastic field are deepen: Time Reversal Elastography (TRE) and the passive inverse filter. The goal of both techniques is to locally estimate the tissue's elasticity, by measuring the focal spot size in a virtual time reversal experiment involving shear waves. By studying the Physics of a time reversal process in soft solids, the feasibility of both techniques as a quantitative imaging techniques is demonstrated in vitro in bi-layer phantoms and in vivo in the liver-belly muscle, by using the physiological noise due to heartbeats and muscular activity. The efficiency of TRE decreases in the presence of a non-isotropic diffuse field. The use of the inverse filter adapted to a passive source configuration, restores the isotropy of the field. As a consequence, the resolution of the elasticity images is improved, leading to a better detection of small inclusions. In addition, the passive inverse filter allows to control the frequency dominating the time reversed field. This is exploited in the last part of the manuscript to conduct the first passive wave spectroscopy experiment in the volume of a soft solid. Two situations are considered: dispersion due to guided wave propagation in thin plates and wave dispersion due to viscosity effects.

La thèse présente l'étude des polymères biocompatibles dans le domaine de la libération contrôlée de médicaments. Les principes de la libération contrôlée sont soulignés et les applications des polymères sont décrites. Séries de copolymères de HEMA ont été synthétisées par polymérisation en suspension-dispersion, polymérisation précipitante et en masse. La fonctionnalisation a été donnée par l'introduction de monomères comme : methacryloxyethyl phospahte, guanidino-propyl methacrylate, diethylaminoethyl methacrylate, diallyldimethyl ammonium chloride, methacryloyloxyethyl acetoacetate, methacryloyloxyethyl trimethylammonium chloride, glycidyl methacrylate, tetrahydrofurfuryl methacrylate. Les polymères ont été caractérisés physico-chimiquement et biologiquement. Les rapports de réactivité des monomères dans les systèmes : MMA-TIPA, HEMA-AA, AA-dDMA, HEMA-dDMA-AA ont été étudiés. Une autre direction a été l'étude du comportement de ces copolymères avec des colorants fluorescents, et d'un copolymère contenant du MMA et un monomère iodé, pour la détection biologique. Pour l'obtention de systèmes actifs de libération, on aa utilisé deux méthodes : liaison physique en cas de thalidomide et liaison chimique pour le nafcilline. La liaison polymère-médicament a été analysée par FT-IR et UV, et a été confirmée par MEB et EDX. On a effectué des études in vitro pour vérifier les interactions entre les polymères chargés avec médicaments et les cellules, en utilisant comme méthode d'analyse le FOM, dans le cas du thalidomide, et l'UV-VIS, pour le nafcilline. Les résultats obtenus donnent une vraie option pour une future utilisation dans le domaine de l'anti-angiogenèse des tumeurs.

Ce travail est consacré à l'étude de la diffusion de la lumière dans les tissus biologiques, en vue du développement d'une méthode de biopsie optique pour la détection précoce du cancer des organes creux. D'un point de vue théorique nous avons développé un modèle permettant de rendre compte de la diffusion de la lumière dans un système multistratifié, hétérogène, diffusant, dont la géométrie est proche de celle des tissus biologiques. Ce modèle est basé sur la résolution de l'Equation de Transfert Radiatif Vectorielle (ETRV) par la méthode des Ordonnées Discrètes. Il permet de calculer la répartition angulaire et les variations spectrales de la lumière diffusée suivant différents états de polarisation. Nos simulations du processus de cancérisation à l'intérieur d'un tissu épithélial ont montré que l'on peut espérer distinguer un tissu sain d'un tissu cancéreux à partir de l'analyse de l'intensité et de l'état de polarisation de la lumière diffusée en fonction de sa direction de diffusion. L'élément morphologique discriminant étant le doublement de la taille du noyau des cellules, principal diffuseur de la lumière, dans le tissu dysplasique. D'un point de vue expérimental nous avons réalisé des mesures de diffusion de lumière sur des échantillons école (lait et intralipides) à l'aide d'un gonio-spectro-photomètre construit au laboratoire. Elles ont permis la validation de notre modèle. Dans la continuité de ces expériences nous avons étudié des tissus reconstitués dont les cellules présentaient des tailles de noyaux différentes et des peaux de souris dont l'une présentait vraisemblablement un début de tumeur. Les résultats de ces mesures sont en accord quantitatif (pour les tissus de culture) et qualitatif (pour les essais préliminaires sur la peau de souris) avec les prédictions du modèle. Ils sont encourageants pour poursuivre notre étude de la diffusion élastique de la lumière comme outil de diagnostic.

Le domaine scientifique de la Biologie des Systèmes étudie les interactions entre les composantes d'un système biologique afin d'en comprendre son fonctionnement global. Au cours de cette these, nous avons d'abord utilisé des graphes simples. Cette approche a permis d' appréhender la manière dont un réseau biologique peut interagir avec son environnement, lui-même modélisé par un autre réseau. Nous avons ensuite défini le formalisme MIB (Model of Interactions in Biology) qui permet de définir, rechercher et étudier les motifs hétérogènes. Enfin pour approfondir l'étude de la structure et de la dynamique, nous avons proposé le formalisme MIN. MIN possède la structure bipartie de MIB, mais permet d'avoir des annotations beaucoup plus riches des noeuds et des arcs du réseau qui peuvent être utilisées pour la traduction des données automatiquement en d'autres formalismes couramment utilisés en modélisation biologique, tels que les équations différentielles ou la modélisation logique.

Le premier chapitre de ce mémoire porte sur l'élastographie transitoire, une nouvelle technique ultrasonore capable de cartographier l'élasticité de cisaillement du corps humain. Cette information est utilisée depuis longtemps par les médecins lorsqu'ils procèdent à un examen par palpation. Un outil de palpation ultrasonore pourrait être extrêmement efficace pour dépister ou diagnostiquer certains cancers comme celui du sein par exemple. C'est le sujet de la première partie. La thèse de Laurent Sandrin (novembre 2000) a montré la faisabilité de cette technique d'imagerie pour localiser et mesurer l'élasticité d'inclusions « dures » dans des gels d'agar-gélatine. Les premiers essais cliniques ont lieu à l'Institut Curie en juin 2001. La fin de cette première partie est consacrée à l'utilisation de la force de radiation acoustique en élastographie transitoire.<br />Dans la deuxième partie, nous nous attachons à décrire la viscosité des tissus biologiques. Cette problématique a été étudiée pendant la thèse de Jean-Luc Gennisson (soutenue en septembre 2003) d'un point de vue académique et pendant la thèse de Jeremy Bercoff (décembre 2004) pour une application en imagerie médicale. Enfin, une coopération avec Ralph Sinkus (Philipps Research Hamburg) dans le domaine de l'élastographie par IRM a permis de jeter les bases d'un algorithme de problème inverse visco-élastique.<br />Notre quête des paramètres mécaniques des tissus biologiques nous a naturellement amenés vers le sujet de la troisième partie : l'anisotropie. Avec Jean-Luc Gennisson alors en thèse, nous avons mené à l'institut de Myologie de l' hôpital La Pitié Salpêtrière ainsi qu'avec Christophe Cornu et Pierre Portero, une campagne expérimentale portant sur les mesures d'élasticité transverse du biceps sur dix volontaires. Ces travaux scientifiques dans les milieux biologiques où l'anisotropie est une règle plutôt qu'une exception, nous ont permis d'établir des collaborations fructueuses avec Steve Levinson, université de Rochester, NY, pionnier de l'élastographie stationnaire. L'excellent accord entre les expériences et la théorie de l'élasticité dans les milieux anisotropes nous a poussés à formuler avec Ralph Sinkus (Philipps Research Hamburg) les bases d'un algorithme de problème inverse visco-anisotrope.<br />Si l'étude de la non linéarité dans les métaux, les cristaux et les roches a donné lieu à de nombreuses publications, la littérature est extrêmement avare en matière de non linéarité dans les solides mous. De ce fait, cette troisième partie qui décrit des recherches à caractère fondamental, constitue la partie la plus académique du mémoire. Grâce à l'élastographie transitoire, nous avons pu obtenir des résultats quantitatifs sur la mesure des coefficients non linéaires de Landau. Les résultats d'expériences d'acoustoélasticité, celles d'ondes transverses de fortes amplitudes ou d'interactions non linéaires d'ondes transverses menées avec Jean-Luc Gennisson, Jeremy Bercoff (thèse soutenue en décembre 2004) et Xavier Jacob (soutenance de thèse prévue en mai 2005) convergent vers la conclusion suivante : si le coefficient élastique de compression du second ordre λ est de six ordres de grandeur supérieur au coefficient élastique de cisaillement μ dans les solides mous, il en va de même pour les coefficients élastiques non linéaires de compression du troisième ordre B et C par rapport au coefficient élastique non linéaire de cisaillement A. Ces résultats expérimentaux nous ont permis de collaborer avec les théoriciens de grande renommée, Yuri Ilinsky et Zhenia Zabolotskaya de l'université de Huston, TX, que nous avons eu le plaisir d'accueillir trois semaines au laboratoire en juillet 2004.<br />Comme j'ai passé toutes les années de thèse dans un laboratoire dont le thème de recherche principal est le retournement temporel des ondes acoustiques, il était fatal que, tôt ou tard, cette thématique très riche et très féconde me contamine. Mes premières expériences de retournement temporel acoustique ont été effectuées sur un coin de table au Marine Physical Laboratory, à l'institut Scripps de San Diego, CA, pendant mon année post doctorale dont le thème était : « mesures ultrasonores de diamètres de vaisseaux sanguins ». A mon retour au laboratoire Ondes et Acoustique en janvier 2000, Ros Kiri Ing, Mathias Fink et moi avons lancé cette thématique sur le retournement temporel des cavités réverbérantes immergées, qui s'est avérée partager avec les expériences de retournement temporel dans les milieux multidiffuseurs ou dans les guides d'ondes bon nombre de problématiques.<br />Ces recherches, dont l'essentiel est synthétisé dans le second chapitre, ont été menées parallèlement aux activités d'élastographie et, bien entendu, parallèlement à mes activités d'enseignement à l'université de Paris 7. Outre l'intérêt scientifique de vérifier les lois de la diffraction ou le principe d'Huygens dans des cavités chaotiques en contact avec un transducteur ultrasonore unique, nous avons montré pendant la thèse de Nicolas Quieffin (soutenue en décembre 2004) comment le champ acoustique réverbéré pouvait être contrôlé afin de focaliser les ultrasons en temps réel à l'extérieur de la cavité immergée. Les applications potentielles de ce procédé dans le domaine de l'imagerie notamment médicale pourraient permettre d'envisager des systèmes utilisant un petit nombre de transducteurs donc à faible coût. Mais c'est dans un tout autre domaine, celui de l'interactivité, que ce procédé est apparu immédiatement utile. Ros Kiri Ing et moi avec le projet ReverSys « les interfaces acoustiques interactives » soutenu par AGORANOV, incubateur d'entreprises de<br />technologies innovantes, avons obtenu la mention spéciale du jury au Grand Prix de l'Innovation de la Ville de Paris 2003. Sous l'impulsion de Ros Kiri Ing, la société Sensitive Object a vu le jour en octobre 2003.

L'analyse à grande échelle de l'expression des gènes dans le cerveau est une approche puissante et relativement nouvelle, susceptible d'identifier des gènes candidats pour l'analyse des fonctions cérébrales. Nous avons utilisé la méthode Serial Analysis of Gene Expression pour établir un profil d'expression quantitatif de 11 régions du cerveau de souris, dont plusieurs régions corticales, le noyau accumbens, le striatum, le thalamus, la substance noire et l'aire tegmentale ventrale. Plus d'un million d'étiquettes SAGE ont été générées, permettant la détection de transcrits peu abondants. La comparaison des banques SAGE a mis en évidence 308 gènes différentiellement exprimés dans le cerveau de souris, dont la majorité n'a pas de fonction connue. Ces données ont été validées par la RT-PCR quantitative ou l'hybridation in situ (HIS). Le cerveau étant un organe de composition hétérogène, nous avons utilisé une technique combinant l'HIS et l'immunohistochimie afin d'étudier la distribution cellulaire des ARNm de trois marqueurs mésencéphaliques. Nous avons également entrepris d'étendre à l'homme les analyses d'expression réalisées chez la souris. Nos données montrent que les patterns d'expression génique entre des régions comparables du cerveau humain et du cerveau murin sont généralement conservés. Par ailleurs, nous nous sommes interrogés sur la régulation des gènes différentiellement exprimés dans un contexte physiopathologique affectant des régions cérébrales spécifiques. Ainsi, nous avons montré la régulation de plusieurs marqueurs striataux, corticaux et mésencéphaliques dans des modèles murins des maladies de Huntington et Parkinson.