Les particules des polymères avec des propriétés magnétiques sont utilisées dans des applications thérapeutiques in vivo, comme des agents de libération contrôlée de principes actifs, pour des applications ex vivo, dans l’extraction de cellules cancéreuses dans le corps, et finalement pour le diagnostic in vitro. La nécessité de matériaux biocompatibles et intelligents, comme agent d’encapsulation de nanoparticules magnétiques, conduit à l’utilisation de polymères hydrophiles, biodégradables, biocompatibles et dans certains cas stimulables. Dans les applications thérapeutiques, cette technologie est basée sur le déplacement des particules en appliquant un champ magnétique et sur la concentration du médicament dans la zone d’intérêt. Cette étape est suivie par la libération du médicament, en utilisant les propriétés des polymères stimulables. Ainsi, cette thèse est consacrée à l’étude de la préparation de nanoparticules composées d’une matrice polymère sensible aux stimuli et des particules d’oxyde de fer (γ-Fe2O3 et Fe3O4). Tout d’abord, nous avons étudié l’obtention de nanogels à base de poly(NVCL-co-AA) en utilisant la polymérisation par précipitation. La poly (N-vinylcaprolactama) (PNVCL)et un polymère qui possède une température critique inférieure de solubilité (LCST), proche de la température physiologique (35-38°C). Ce polymère est connu pour avoir une bonne biocompatibilité plus haute, par rapport à des autres polymères sensibles à la température. En plus, le poly (acide acrylique) (PAA) est un polymère qui présente la sensibilité au pH. Dans cette étape, on a étudié l’influence de quelques paramètres de synthèse sur les diamètres des particules, la distribution de la taille des particules et la sensibilité à la température des nanogels. La sensibilité au pH a été également évaluée en fonction de la concentration d’AA ajouté dans les synthèses. Ensuite, nous avons effectué l’étude de l’incorporation de nanoparticules magnétiques stabilisées par le dextran dans les nanogels de PNVCL réticulé en utilisant la technique de polymérisation en mini-émulsion inverse. Les nanogels magnétiques thermosensibles ont été caractérisés en termes de taille (DP), distribution de la taille des particules (DTP) en utilisant la diffusion de la lumière. Le caractère thermosensible des nanogels magnétiques a également été étudié en mesurant le diamètre hydrodynamique en fonction de la température. Les propriétés magnétiques (aimantation spécifique et la magnétisation) ont été examinées en utilisant un magnétomètre à échantillon vibrant (VSM). L’analyse par infrarouge (GTIR) et par diffraction des rayons X ont montré qualitativement l’incorporation des nanoparticules magnétiques dans la matrice polymère. L’efficacité d’encapsulation de nanoparticules d’oxyde de fer a été étudiée par l’analyse thermo-gravimétrique (TGA) et par les mesures d’aimantation. Les caractéristiques morphologique des nanogels magnétiques et stimulables ont été examinées par la microscopie électronique en transmission (TEM). / Polymeric particles with magnetic properties can be useful for in vivo therapeutic applications, as agents for controlled drug release, for ex vivo applications, as agents for the extraction of cancer cells, and finally, for the diagnosis in vitro. The search for biocompatible and smart materials as agents for the encapsulation of magnetic particles, leads to the use of stmuli-responsive polymers. In therapeutic applications, this technology is based on the localization and the concentration of the particles containing the drug in the area of interest by applying a magnetic field. This step is followed by the release of the drug, using the sensitive properties of the polymers. In this context, this thesis is devoted to the preparation of nanoparticles constituted by a stimuli-responsive polymer matrix and particles of iron oxide (γ-Fe2O3 e Fe3O4). First of all, we performed the synthesis of poly(NVCL-co-AA)-based nanogels using the precipitation polymerization method. Poly(N-vinilcaprolactama) (PNVCL) is a thermo-responsive polymer which presents the lower critical solution temperature (LCST) near the physiological temperature (35-38 °C) and it is well known by its greater biocompatibility, in comparison with other themallysensitive polymers. On the other hand, the poly(acrylic acid) (PAA) is known by its sensibility to changes in the enviromental pH. In this stage, the influence of some synthesis parameters on the particles diameter, polydispersity and themally-sensitive behavior of the nanogels was evaluated. The pH-sensibility behavior was also studied as a function of the AA concentration in the synthesis. As a second step, the study of the incorporation of dextran-coated magnetic nanoparticles in the PNVCL-based nanogels using the inverse miniemulsion polymerization was preformed. The thermo-responsive magnetic nanogels were characterized in terms of particles diameter (PD) and particles size distribution (PSD) using light scattering. The temperature sensitivity of the magnetic nanogels was also studied by light scattering, with measurements of particles diameter as a function of temperature. The magnetization measurements were obtained on a vibrating sample magnetometer (VSM). Analysis of infra-red (FTIR) and X-ray diffraction revealed qualitatively the incorporation of magnetic nanoparticles. The incorporation efficiency of iron oxide nanoparticles was studied by thermo-gravimetric analysis (TGA) and magnetic measurements. The morphological characteristics of the magnetic nanogels were observed by transmission electron microscopy (TEM). / Partículas poliméricas com propriedades magnéticas podem ser utilizadas tanto em aplicações terapêuticas in vivo, como agentes de liberação controlada de princípios ativos, ex vivo, na extração de células cancerígenas do organismo, ou ainda in vitro, em diagnósticos. A necessidade de materiais inteligentes e biocompatíveis, como agentes de encapsulação destas partículas magnéticas, leva ao uso de polímeros sensíveis a estímulos. Em aplicações terapêuticas, esta tecnologia é baseada na localização das partículas através da aplicação de um campo magnético e na concentração da droga na área de interesse. Esta etapa é seguida pela liberação da droga, utilizando-se as propriedades sensíveis dos polímeros. Dessa forma, este trabalho de tese se dedica ao estudo da obtenção de nanopartículas constituídas de uma matriz polimérica sensível a estímulos e de partículas de óxido de ferro (γ-Fe2O3 e Fe3O4). Inicialmente, nanogéis à base de poli(NVCL-co-AA) foram obtidos através do método de polimerização por precipitação. A Poli(Nvinilcaprolactama) (PNVCL) é um polímero termo-sensível, que possui temperatura crítica inferior de solubilização (LCST) próxima à temperatura fisiológica (35-38 ºC) e é conhecida, ainda, por possuir maior biocompatibilidade, em comparação a outros polímeros do gênero. O poli(ácido acrílico) (PAA), por sua vez, é um polímero que apresenta sensibilidade ao pH. Nesta etapa estudou-se a influência de alguns parâmetros de síntese nos diâmetros de partículas, na polidispersidade e na sensibilidade à temperatura dos nanogéis. A sensibilidade ao pH também foi estudada em função da concentração de ácido acrílico adicionado nas sínteses. Em seguida, realizou-se o estudo da encapsulação de nanopartículas magnéticas complexadas com dextrana em nanogéis de PNVCL, utilizando-se a técnica de polimerização em miniemulsão inversa. Os nanogéis magnéticos sensíveis à temperatura foram caracterizados quanto ao diâmetro de partículas (DP) e distribuição do diâmetro de partículas (DDP), pela técnica de espalhamento de luz. A sensibilidade à temperatura dos nanogéis magnéticos também foi estudada por espalhamento de luz, através de medidas de diâmetro de partículas em diferentes temperaturas. As medidas de magnetização foram obtidas em um magnetômetro de amostra vibrante (MAV). Análises de infravermelho (FTIR) e de difratometria de raios X revelaram qualitativamente a encapsulação das nanopartículas magnéticas. A eficiência de incorporação das nanopartículas de óxido de ferro foi estudada através de análi ses termogravimétricas (TGA) e medidas de magnetização. As características morfológicas dos nanogéis magnéticos foram observadas por microscopia eletrônica de transmissão (TEM).

Over the past few decades, inorganic nanostructured materials have elicited a lot of interest due to their high surface-to-volume ratio and many size dependent properties which stem from their nanoscale dimensions. Owing to these distinct properties, they have found applications in widespread fields like catalysis, energy storage, electronics, and biotechnology. In the field of biotechnology, nanotubes and mesoporous materials are attractive vehicles for drug delivery because of their hollow and porous structures and facile surface functionalization. Their inner void can take up large amounts of drug as well as act as gates for the controlled release of drug. These hollow structures can also be used for confining biomolecules like proteins and peptides. The study on protein conformation in biocompatible materials is very important in materials sciences for the development of new and efficient biomaterials(sensors, drug delivery systems or planted devices). Titania(TiO2)has been widely explored for applications in photovoltaic cells, batteries, desalination, sensing, and photocatalysis, to name only a few. The work presented in this thesis focuses on titania based nanostructures for drug delivery and protein confinement. First part of the work focusses on synthesis and characterization of Fe-doped TiO2 nanotubes. Fe-doped TiO2 nanotubes were demonstrated as controlled drug delivery agents. In vitro cytotoxic effects of Fe-doped titania nanotubes were assessed by MTT assay by exposing Hela cell line to the nanotubes. Second part of the work focusses on synthesis and characterization of TiO2 nanotubes by two synthesis procedures, namely hydrothermal and sol-gel template synthesis. Myoglobin, a model globin protein was encapsulated in hydrothermally synthesized TiO 2 nanotubes(diameter 5 nm) and sol-gel template synthesized TiO2 nanotubes(diameter 200 nm). Effect of encapsulating myoglobin these nanotubes was studied. The electrochemical activity and structure of myoglobin were studied by cyclic voltammetry and circular dichroism respectively. Direct electron transfer was found to be enhanced upon confinement in 200 nm diameter nanotubes. No such enhancement was observed upon encapsulation in hydrothermally synthesized nanotubes. In addition to this, the thermal stability of myoglobin was found to be enhanced upon confinement inside 200 nm diameter TiO 2 nanotubes.

Tato práce se zabývá vývojem nezávislého elektrického zdroje pro moderní nízkopříkonové elektrické aplikace. Protože tradiční řešení napájení drobných spotřebičů s využitím baterií či akumulátorů snižuje uživatelský komfort kvůli potřebě pravidelné údržby, navrhovaný zdroj využívá principu energy harvesting. Tento princip spočívá v získávání energie přímo z okolního prostředí napájené aplikace a její přeměně na energii elektrickou, která je dále využita pro na-pájení moderních MEMS (mikroelektromechanických) zařízení. Potenciální aplikací vyvíjeného zdroje je především moderní nositelná elektronika a biomedicínské senzory. Tato oblast využití ovšem klade zvýšené nároky na parametry generátoru, který musí zajistit dostatečný generovaný výkon z energie, dostupné v okolí lidského těla, a to při zachování prakticky využitelné velikosti a hmotnosti. Po stanovení předběžných požadavků a provedení analýz vhodnosti dostupných zdrojů energie ke konverzi byla k využití vybrána kinetická energie lidských aktivit. Byla provedena série měření zrychlení na lidském těle, především v místě předpokládaného umístění generátoru, aby bylo možno analyzovat a generalizovat hodnoty energie dostupné ke konverzi v daném umístění. V návaznosti na tato měření a analýzy byl vyvinut inovativní kinetický energy harvester, který byl následně vyroben jako funkční vzorek. Tento vzorek byl pak testován v reálných podmínkách pro verifikaci simulačního modelu a vyhodnocení reálné použitelnosti takového zařízení. Kromě samotného vývoje generátoru je v práci popsán i originální způsob zvýšení generovaného výkonu pro kinetické energy harvestery a jsou prezentována statistická data a modely pro predikci využitelnosti kinetických harvesterů pro získávání energie z lidské aktivity.

Hyaluronan (HA) is a substance that is commonly used in biomedical applications in the form of hydrogels. One of these biomedical applications is dermatological fillers where HA is cross-linked with 1,4-Butanediol diglycidyl ether (BDDE) to reduce its rapid turnover within tissue. The filler gives a volumetric effect that can fill out wrinkles. This literature study was conducted in collaboration with Galderma to determine if there is research that explores additives to HA hydrogels that give both volumetric and biological effects when applied as filler. Biological effects that improve the skin's appearance and complexion such as a rejuvenation of the skin was preferable. Both polynucleotides and mannitol show great potential to act as additives in injectable hyaluronan hydrogels.  The main effect of polynucleotides (PN) added in hydrogels is that it is collagen stimulating and provides a more natural tissue regeneration. Rheological properties of the filler change with the addition of PN, where elasticity, viscosity and viscoelasticity have been shown to increase. PNs show no toxicity and are considered safe to inject. The study of mannitol has shown that it does not give a volumetric effect after the injected hydrogel has been broken down. What mannitol can help with, is to prolong the life of the hydrogel and reduce the swelling that is a common side effect after an injection. In addition to this, mannitol is a safe substance to inject.

In this thesis the primary focus is on the evaluation of biomedical microwave sensor to be used in the muscle analyzer system. Lower muscle quality is one indicator that a patient can have sarcopenia. Therefore the muscle analyzer system can be a tool used in screening for sarcopenia. Sarcopenia is a progressive skeletal muscle disorder that typically affects elderly people. It is characterized by several different things, one of them is that there is an infiltration of fat into the muscle. At microwave frequencies the dielectric properties of fat are vastly different than the muscles. So, this fat infiltration creates a dielectric contrast compared to muscle without this fat infiltration that the sensors aim to detect. The muscle analyzer system is proposed to be a portable device that can be employed in clinics to assess muscle quality. The sensors are evaluated on their ability to distinguish between normal muscle tissue and muscle of lower quality. This is achieved via electromagnetic simulations, clinical trials, where the system is compared against established techniques, and phantom experiments, where artificial tissue emulating materials is used in a laboratory setting to mimick the properties of human tissues. In a initial clinical pilot study the split ring resonator sensor was used, but the results raised concerns over the penetration depth of the sensor. Therefore, three new alternative sensors were designed and evaluated via simulations. Two of the new sensors showed encouraging results, one of which has been fabricated. This sensor was used in a another clinical study.This study only had data from 4 patients, 8 measurements in total, meaning it was hard to draw any conclusions from it. The sensors used in the clinical setting as well as another were evaluated in the phantom experiments. Those experiments were exploratory because a wider frequency range was used, although some problems in the experiments were found. A secondary approach in this thesis is devoted to a data-driven approach, where a microwave sensor is simulated. The data from it is simulated and used to train a neural network to predict the dielectric properties of materials. The network predicts these properties with relatively high accuracy. However, this approach is currently limited to simulations only. Several ideas on how to improve this approach and extend it to measurements is given.

[ES] La presente tesis doctoral, titulada "Estudio, desarrollo y mejora de la síntesis de nanopartículas mesoporosas de sílice (MSN) tipo MCM-41 orientada a aplicaciones biomédicas" se centra en la síntesis, caracterización, estudio y evaluación de diferentes MSN tipo MCM-41, con el objetivo de ampliar el conocimiento de las MSN como nanomateriales implicados en aplicaciones biomédicas. El primer capítulo de este trabajo es una introducción general sobre los temas que se van a tratar a lo largo de la tesis. Por un lado, se introducen los principales conceptos sobre las nanopartículas de sílice mesoporosas, y en particular las MSN de tipo MCM-41, como su descubrimiento, sus propiedades, ventajas y aplicaciones, su síntesis y la química implicada, y la posibilidad de ser funcionalizadas o dopadas para adquirir propiedades adicionales y únicas. Por otro lado, se presenta un amplio abanico de técnicas de caracterización de MSN, destacando su importancia en la presente tesis. Por último, se revisan los conceptos de nanomedicina y nanomateriales, incluyendo el conjunto de requisitos que deben cumplir los nanomateriales para ser validados, los tipos de nanomateriales desarrollados hasta el momento y los principales cuellos de botella encontrados en la traslación clínica de los nanomateriales. En este contexto, se revisan los estudios de las MSN en nanomedicina, señalando los retos de las mismas dentro de esta especialidad y la oportunidad que ofrecen a la ciencia de los materiales. En el segundo capítulo se exponen los objetivos generales de la presente tesis doctoral, que son abordados en los siguientes capítulos. El tercer capítulo se basa en un estudio en profundidad del mecanismo de síntesis de las MSN de tipo MCM-41, considerando el mecanismo de estructuración de la sílice, la nucleación, el crecimiento y los procesos de envejecimiento. En particular, se analizan detalladamente las primeras etapas de la síntesis de MSN. Además, se revisan los diferentes modelos descritos sobre el mecanismo de estructuración de la sílice, que han sido ampliamente estudiados. El cuarto capítulo se centra en la investigación del efecto de algunos parámetros tradicionalmente poco estudiados en la síntesis y formación de MSN de tipo MCM-41, como el tiempo de síntesis, la velocidad de agitación, el núcleo de agitación magnética utilizado, la velocidad de adición del TEOS y el método de neutralización una vez formadas las nanopartículas. También se introduce una revisión de la influencia de los parámetros de síntesis más estudiados en las MSN tipo MCM-41. El quinto capítulo se basa en el estudio de la obtención, caracterización y manipulación de MSN de tipo MCM-41 coloidales. En primer lugar, se presenta una revisión crítica de los trabajos que informan sobre la obtención de MSN coloidales, correctamente suspendidas o discretas. En segundo lugar, se introduce una metodología para caracterizar la estabilidad coloidal de las MSN. En tercer lugar, se estudia y compara el comportamiento coloidal de diferentes nanopartículas en diferentes condiciones. Y, por último, se desarrolla un marco conceptual y de trabajo sobre los principios que rigen la estabilidad coloidal de las nanopartículas. El sexto capítulo es un estudio exhaustivo de las implicaciones del uso de diferentes procedimientos de eliminación de surfactantes en las MSN de tipo MCM-41, como la calcinación a diferentes temperaturas y la extracción con disolventes. Las propiedades fisicoquímicas de las MSN estudiadas son la eficiencia de eliminación de surfactantes, el grado de condensación de la sílice, la porosidad, la estabilidad coloidal y la reactividad superficial. Además, se comprobó la biocompatibilidad de las nanopartículas en cuanto a su citotoxicidad y su degradación en un entorno fisiológico simulado, para validar su uso en aplicaciones biomédicas. El séptimo capítulo recoge las conclusiones generales de la presente tesis, que resumen las conclusiones obtenidas en cada capítulo. / [CA] L'actual tesi doctoral, titulada "Estudi, desenvolupament i millora de la síntesi de nanopartícules mesoporoses de sílice (MSN) de tipus MCM-41 orientada cap a aplicacions biomèdiques" se centra en la síntesi, caracterització, estudi i avaluació de diferents mostres de MSN de tipus MCM-41 amb l'objectiu de millorar el coneixement de les MSN com nanomaterials implicats en aplicacions biomèdiques. El primer capítol d'aquest treball és una introducció general sobre els elements que es tractaran durant tota la tesi. D'una banda, s'introdueixen els conceptes principals sobre les nanopartícules mesoporoses de sílice, i en particular les de tipus MCM-41, com el seu descobriment, les seues propietats, avantatges i aplicacions, la seua síntesi i la química implicada, i la possibilitat de ser funcionalitzades o dopades per adquirir propietats addicionals i úniques. D'altra banda, es presenta una àmplia gamma de tècniques de caracterització de MSN destacant la seua importància en la tesi actual. Finalment, es revisen els conceptes de nanomedicina i nanomaterials, incloent-hi el conjunt de requisits que els nanomaterials han d'aconseguir per ser validats, els tipus de nanomaterials desenvolupats fins ara, i els principals colls d'ampolla trobats en la translació clínica de nanomaterials. En aquest context, es revisen els estudis de les MSN en nanomedicina, assenyalant els seus reptes dins de la nanomedicina i l'oportunitat que ofereixen a la ciència dels materials. El segon capítol exposa els objectius generals de la tesi doctoral actual, que són abordats en els següents capítols. El tercer capítol es basa en un estudi en profunditat del mecanisme de síntesi de les MSN tipus MCM-41, considerant el mecanisme d'estructuració de la sílice, la nucleació, el creixement i els processos de maduració. Particularment, les primeres etapes de la síntesi de MSNs s'analitzen en detall. A més, es revisen els diferents models reportats sobre el mecanisme d'estructuració de sílice, que ja han sigut àmpliament estudiats. El quart capítol es centra en la investigació de l'efecte d'alguns paràmetres tradicionalment menys estudiats en la síntesi i formació de l'MSN de tipus MCM-41, com: el temps de síntesi, la velocitat d'agitació, el nucli d'agitació magnètica utilitzat, la velocitat d'addició de TEOS i el mètode de neutralització una vegada que es formen les nanopartícules. També s'introdueix una revisió de la influència dels paràmetres de síntesi més estudiats en les MSN de tipus MCM-41. El cinqué capítol es basa en l'estudi de l'obtenció, caracterització i manipulació de les MSN de tipus MCM-41 col·loidals. En primer lloc, es presenta una revisió crítica dels treballs que descriuen l'obtenció de MSN col·loidals, correctament suspeses o discretes. En segon lloc, s'introdueix una metodologia per caracteritzar l'estabilitat col·loidal de les MSN. En tercer lloc, s'estudia i compara el comportament col·loidal de diverses nanopartícules en diferents condicions. I finalment, es desenvolupa un marc conceptual i de treball sobre els principis que regeixen l'estabilitat col·loidal de les nanopartícules. El sisé capítol és un estudi exhaustiu de les implicacions de l'ús de diferents procediments d'extracció de surfactants a les MSN de tipus MCM-41, com la calcinació a diferents temperatures i l'extracció de dissolvents. Les propietats fisicoquímiques de les MSN estudiades són l'eficiència d'extracció de surfactant, el grau de condensació de sílice, la mesoporositat, l'estabilitat col·loidal i la reactivitat de la superfície. A més, la biocompatibilitat de les nanopartícules es va provar pel que fa a la seua citotoxicitat i la seua degradació en un entorn fisiològic simulat, per validar el seu ús en aplicacions biomèdiques. El seté capítol recull les conclusions generals de la tesi actual, que resumeix les conclusions obtingudes en cada capítol, però també proporciona noves perspectives i una visió global de la matèria estudiada. / [EN] The present PhD thesis, entitled "Study, development and improvement of MCM-41-type mesoporous silica nanoparticles (MSN) synthesis oriented to biomedical applications" is focused on the synthesis, characterisation, study and evaluation of different MCM-41-type MSN samples to improve the knowledge of MSN as nanomaterials involved in biomedical applications. The first chapter of this work is a general introduction about the items that are going to be treated throughout the thesis. On the one hand, the main concepts about the mesoporous silica nanoparticles, and in particular MCM-41-type MSN, are introduced, such as their discovery, their properties, advantages, and applications, their synthesis and the chemistry involved, and the possibility of being functionalised or doped to acquire additional and unique properties. On the other hand, a wide range of MSN characterisation techniques are presented highlighting their importance in the current thesis. Finally, the concepts of nanomedicine and nanomaterials are reviewed, including the set of requirements the nanomaterials must accomplish to be validated, the types of nanomaterials developed thus far, and the main bottlenecks found in clinical translation of nanomaterials. In this context, the studies of MSN in nanomedicine are reviewed, illustrating the challenges of MSN within the nanomedicine and the opportunity their offer to material science. Second chapter exposes the general objectives of present PhD thesis, which are addressed in the following chapters. Third chapter is based on an in-depth study of the synthesis mechanism of MCM-41-type MSN, considering the silica templating mechanism, the nucleation, the growth and the aging processes. Particularly, the early stages of the MSNs synthesis are substantially analysed. In addition, the different models reported about the silica templating mechanism, which are widely studied, are reviewed. Fourth chapter is focused on the investigation of the effect of some disregarded parameters on the synthesis and formation of MCM-41-type MSN, such as synthesis time, stirring rate, the magnetic stir bar used, TEOS addition rate and the neutralisation method once nanoparticles are formed. A review of the influence of the most studied synthesis parameters on MCM-41-type MSN is also introduced. Fifth chapter is based on the study of the obtaining, characterisation and manipulation of colloidal MCM-41-type MSN. First, a critical review of works that report the obtaining of colloidal, well-suspended or discrete MSN is presented. Second, a methodology to characterise the colloidal stability of MSN is introduced. Third, the colloidal behaviour of several nanoparticles under different conditions is studied and compared. And finally, a conceptual and operational framework about the principles governing the colloidal stability of nanoparticles is developed. Sixth chapter is a comprehensive study of the implications of the use of different surfactant removal procedures on standard MCM-41-type MSN, such as calcination at different temperatures and solvent extraction. The physicochemical properties of MSN studied are the surfactant removal efficiency, the silica condensation degree, the mesostructured framework, the colloidal stability and the surface reactivity. Additionally, the biocompatibility of nanoparticles was tested regarding their cytotoxicity and their degradation in a simulated physiological environment, to validate their use in biomedical applications. Finally, seventh chapter gathers the general conclusions of the current thesis, which summarise the conclusions obtained in each chapter, but also provide new perspectives and the big picture of the studied matter. / Candela Noguera, V. (2022). Study, development and improvement of MCM-41-type MSN synthesis oriented to biomedical applications [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/182386

Αντικείμενο της παρούσας Διπλωματικής Εργασίας είναι η σχεδίαση ενός ενισχυτή χαμηλής τάσης τροφοδοσίας για την ανίχνευση καρδιακών σημάτων σε βηματοδότες. Οι επιταγές της σύγχρονης τεχνολογίας για τα ολοκληρωμένα κυκλώματα είναι η χαμηλή κατανάλωση ισχύος, η χρήση χαμηλής τάσης τροφοδοσίας, η μείωση του κόστους παραγωγής, οι όλο και μικρότερες διαστάσεις των transistors και ταυτόχρονα υψηλές επιδόσεις. Η χρήση όμως της χαμηλής τάσης τροφοδοσίας αποτελεί πρόκληση από σχεδιαστικής άποψης, για την ταυτόχρονη μείωση της κατανάλωσης ισχύος χωρίς να υποβαθμίζεται η ποιότητα του σήματος. Αυτό το πρόβλημα λύνουν μέθοδοι όπως η σχεδίαση στο πεδίο του λογαρίθμου. Τα συστήματα στο πεδίο του λογαρίθμου (Log-Domain systems) αποτελούν υποκατηγορία των συστημάτων συμπίεσης – αποσυμπίεσης (companding systems) και ανήκουν στα ELIN (Externally Linear Internaly Non-linear) συστήματα. Τα πλεονεκτήματα των συστημάτων στο πεδίο του λογαρίθμου είναι η μεγάλη δυναμική περιοχή (Dynamic Range), η δυνατότητα επεξεργασίας μεγάλων σημάτων (large signal), καθώς και η λειτουργία σε περιβάλλον χαμηλής τροφοδοσίας. Υλοποιώντας φίλτρα στο πεδίο του λογαρίθμου προσφέρονται ελκυστικά χαρακτηριστικά όπως η ηλεκτρονική ρύθμιση της συχνότητας αποκοπής ή κεντρικής συχνότητας (electronic tuning) και η σχεδίαση χωρίς παθητικές αντιστάσεις (resistorless realization). Η καρδιά είναι ένα περίπλοκο σύστημα το οποίο φροντίζει για την κυκλοφορία του αίματος στο σώμα. Το έναυσμα για την εκκίνηση κάθε καρδιακού κύκλου προέρχεται από ένα ηλεκτρικό σήμα το οποίο ξεκινάει από το φλεβοκόμβο και διαδίδεται στο υπόλοιπο μυοκάρδιο, για να ξεκινήσει ένας νέος καρδιακός κύκλος. Σε ορισμένες περιπτώσεις η καρδιά δεν λειτουργεί σωστά και το ρόλο του φλεβοκόμβου έρχεται να καλύψει το ηλεκτρονικό σύστημα του βηματοδότη, το οποίο ανιχνεύει το καρδιακό σήμα και όταν κριθεί απαραίτητο εφαρμόζει την κατάλληλη θεραπεία με ηλεκτρικές ώσεις. Για την βελτίωση της ποιότητας ζωής ασθενών με καρδιακά προβλήματα ένας βηματοδότης πρέπει να έχει όσο δυνατόν μικρότερο μέγεθος και μεγαλύτερη αυτονομία. Η πρόοδος της τεχνολογίας αποζητά τη σχεδίαση ενός συστήματος ενισχυτή για την ανίχνευση καρδιακών σημάτων πλέον ικανό να ανταπεξέλθει στη χαμηλή τάση τροφοδοσίας και να έχει μεγάλη αυτονομία λειτουργίας για την εισαγωγή του π.χ. σε ένα βηματοδότη. Το σύστημα που προτείνεται σε αυτή τη Διπλωματική Εργασία έχει ως σκοπό να εκπληρώσει τις ανάγκες αυτές χρησιμοποιώντας κυκλώματα τα οποία μπορούν να λειτουργήσουν σε χαμηλή τάση τροφοδοσίας και ταυτόχρονα να μειώνουν την κατανάλωση ισχύος. Η υλοποίηση των κυκλωμάτων μόνο με CMOS transistors στην περιοχή υποκατωφλίου, εκτός του γεγονότος ότι μειώνει το κόστος παραγωγής καθώς δεν χρησιμοποιούνται BJT transistors, προσφέρει λόγω της τεχνικής σχεδίασης στο πεδίο του λογαρίθμου και μεγάλη δυναμική περιοχή. Για την τεχνολογία 0.35μm της AMS επιτυγχάνεται λειτουργία σε περιβάλλον με 0.5V τάση τροφοδοσίας και κατανάλωση ισχύος της τάξης των 2.92nW. Ο ενισχυτής για την ανίχνευση καρδιακών σημάτων που προτείνεται, περιλαμβάνει ένα ζωνοπερατό φίλτρο σχεδιασμένο στο πεδίο του λογαρίθμου και τα κυκλώματα απόλυτης τιμής, μετατροπής της ενεργής τιμής σήματος σε σταθερό ρεύμα και συγκριτή ρεύματος. / This M.Sc Thesis deals with the design of a low voltage cardiac sense amplifier for pacemakers. The demands of modern technology for integrated circuits are low power consumption, ultra low power supply voltage, reduction of the production cost and high performance. Due to the fact that the use of low power supply voltage is a design challenge, the employment of the Log-Domain filter technique is an attractive solution for realizing high-performance analog processing systems. Log-Domain systems are a sub-category of compading (compressing/expanding) systems and belong to ELIN (Externally Linear Internaly Non-linear) systems. The advantages of Log-Domain systems are large dynamic range, handling of signals with relatively large amplitude, realization in a low-voltage environment, electronic tuning of their frequency characteristics and resistorless realizations. The heart is a complex system that takes care of blood circulation for the whole body. The trigger to commence the cardiac cycle is an electric signal which starts from the sinus node and expands to the rest of the myocardium in order for a new cardiac cycle to set off. In some cases, the heart does not function properly and the role of the sinus node is taken by a pacemaker, who senses the cardiac signal and when it is judged, it cures the problem with an electric pulse. In order to improve the patient’s quality of life a pacemaker has to be small in size and a prolonged battery life. Technological evolution and market demands have led to a demand for a design of a cardiac sense amplifier capable of coping with low power supply voltage and long battery life. The proposed system of this M.Sc thesis is meant to fulfill these needs by using circuits capable of functioning in a low power supply voltage environment as well as reducing power consumption. Implementing those circuits solely with CMOS transistors in the sub -threshold region, not only does it reduce the production cost since no BJT transistors are used but also it offers a large dynamic range due to the design of the circuits. For the AMS 0.35μ CMOS process of by the system functions for a power supply voltage of 0.5V while it dissipates 2.92nW. The proposed cardiac sense amplifier consists of a bandpass Log-Domain filter and circuits like an absolute value circuit, an rms-dc current converter circuit and a current comparator, which were carefully designed in order to follow the demands of modern technology and achieve the goal of low power dissipation.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή εστίασε το ενδιαφέρον της στην διερεύνηση των αναλογικών ολοκληρωμένων φίλτρων της κατηγορίας ELIN εξωτερικά γραμμικά, εσωτερικά μη-γραμμικά. Συγκεκριμένα μελετήθηκαν και σχεδιάστηκαν, νέες δομές φίλτρων συμπίεσης-αποσυμπίεσης του προς επεξεργασία σήματος στο πεδίο του υπερβολικού ημιτόνου χαμηλής τάσης τροφοδοσίας. Η γοργή ανάπτυξη της μικροηλεκτρονικής στην υλοποίηση συστημάτων υψηλής αξιοπιστίας και απόδοσης μικρού βάρους και όγκου όπως φορητών ηλεκτρονικών πολυμέσων, επικοινωνιών, βιοϊατρικών συσκευών, ωθεί στην σχεδίαση των ολοκληρωμένων κυκλωμάτων που τα απαρτίζουν με μειωμένη κατανάλωση ισχύος και κατ’ επέκταση χαμηλής τάσης τροφοδοσίας. Σ’ ένα ολοκληρωμένο κύκλωμα η ενσωμάτωση αναλογικών και ψηφιακών κυκλωμάτων σε περιβάλλον χαμηλής τάσης τροφοδοσίας, ώστε το κόστος των διατάξεων να διατηρείται χαμηλό, επηρεάζει άμεσα την απόδοση του αναλογικού τμήματος, προτάσσοντας την ανάγκη για νέες αρχιτεκτονικές σχεδίασης του. Οι διατάξεις των αναλογικών φίλτρων αποτελούν συχνά δομικό στοιχείο των ολοκληρωμένων κυκλωμάτων και η διερεύνηση τους για την επίτευξη μεγάλης δυναμικής περιοχής, ηλεκτρονική ρύθμισης της απόκρισης συχνότητας και ταυτόχρονα χαμηλής κατανάλωσης ισχύος, έχει απασχολήσει αρκετά το ενδιαφέρον της ερευνητικής κοινότητας. Προτείνεται αρχικά η συστηματική σχεδίαση φίλτρων υψηλής τάξης στο πεδίο του υπερβολικού ημιτόνου, αποσκοπώντας στη βελτίωση της διαδικασίας υλοποίησης τους, με χρήση ήδη υπαρχουσών μη-γραμμικών διαγωγών υπερβολικού ημιτόνου, συνημίτονου. Η συμπίεση-αποσυμπίεση του προς επεξεργασία σήματος επιτυγχάνεται με την κατάλληλη τοποθέτηση συμπληρωματικών τελεστών ενώ ταυτόχρονα διατηρείται γραμμική η συνολική συμπεριφορά των διατάξεων. Με γνώμονα την εφαρμογή τους σε βιοϊατρικές συσκευές, εξομοιώνεται με δύο διαφορετικούς τρόπους φίλτρο 3ης τάξης leapfrog με συχνότητα αποκοπής 10Hz και τα αποτελέσματα που προκύπτουν συγκρίνονται με αντίστοιχο γραμμικής συμπεριφοράς. Στην συνέχεια, υλοποιείται η σχεδίαση BiCMOS φίλτρων οποιασδήποτε τάξης, δομημένα από μη-γραμμικούς διαγωγούς υπερβολικού ημιτόνου με δυνατότητα λειτουργίας σε υψηλές συχνότητες και σε χαμηλή τάση τροφοδοσίας. Επιλέγονται οι μέθοδοι του γραμμικού μετασχηματισμού, λειτουργικής και τοπολογικής εξομοίωσης ενός πρωτότυπου ελλειπτικού βαθυπερατού 3ης τάξης με συχνότητα αποκοπής 0.5 kHz και κυμάτωση στην ζώνη διέλευσης 0.5dB. Ακολουθεί ανάλυση και σύγκριση των αποτελεσμάτων που προκύπτουν στο περιβάλλον Analog Virtuoso της Cadence Software, της τεχνολογίας AMS CMOS S35 0.35μm, μεταξύ των φίλτρων στο πεδίο του υπερβολικού ημιτόνου καθώς και με αντίστοιχες διατάξεις στο πεδίο του λογαρίθμου τάξης-ΑΒ και (OTA)-C στο γραμμικό χώρο. Προτείνεται ακόμη, η BiCMOS σχεδίαση γενικευμένων φίλτρων 2ης τάξης απλής εισόδου-πολλαπλών εξόδων και πολλαπλής εισόδου-απλής εξόδου, με δυνατότητα λειτουργίας σε περιβάλλον χαμηλής τάσης τροφοδοσίας, ηλεκτρονικής ρύθμισης της συχνότητας αποκοπής ω0 του συντελεστή ποιότητας Q και της ορθογώνιας μεταβολής μεταξύ των. Από την εξομοίωση τους πρόκυψε ότι είναι ενεργειακά αποδοτικότερη η υλοποίηση τους συγκρινόμενα με αντίστοιχα στο πεδίο του λογαρίθμου. Τέλος, στα πλαίσια υλοποίησης βιοϊατρικών εφαρμογών προτείνεται η σχεδίαση ενός μη-γραμμικού τελεστή ενέργειας στο πεδίο του υπερβολικού ημιτόνου για την ανίχνευση αιχμών δραστηριότητας σε νευρωνικά δίκτυα με τάση τροφοδοσίας 0.5V. Ο μη-γραμμικός διαγωγός υπερβολικού ημιτόνου, του οποίου ο διαγραμμικός βρόγχος αποτελείται από (pMOS) τρανζίστορ δομεί τους διαφοριστές και πολλαπλασιαστές τεσσάρων τεταρτημορίων τάξης-ΑΒ που απαρτίζουν την διάταξη. Εξομοιώνεται, κάνοντας χρήση CMOS τρανζίστορ της τεχνολογίας TSMC 130 nm, στο περιβάλλον Analog Virtuoso της Cadence Software και συγκρινόμενος με ήδη υπάρχουσες διατάξεις, παρουσιάζει την μικρότερη κατανάλωση ισχύος. / This present Ph.D dissertation is focused its interest on the design of low voltage analog integrated circuits. Companding (compressing-expanding) systems are Externally Linear, Internally Non-linear (ELIN) processors with potential for low-voltage operation capability. In this direction novel topologies of companding filters in the Sinh-Domain are introduced. Τhe radical technological developments of microelectronics in the systems implementation with high reliability and performance, such as portable electronic devices for multimedia, communications and biomedical systems, demand the design of integrated circuits with reduced power consumption and thus low voltage supply. Integration of analog and digital circuits of systems-on-chip – (SoC) in order to be kept the low cost, directly affects the performance of the analog section, pointing forward the need for novel architectural design. One of the basic building blocks for circuit design is analog filters and their investigation in order to achieved large dynamic range, electronic tuning capability of their frequency characteristics which has gained a significant research effort toward these goals. At first, a new systematic method for designing Sinh-Domain filters is introduced. The proposed method offers the benefits of facilitating the design procedure of high-order Sinh-Domain filters using already introduced building blocks and of the absence of any restriction concerning the type and/or the order of the realized filter function. This is achieved by employing an appropriate set of complementary operators, in order to transpose the conventional functional block diagram representation of each linear operation to the corresponding one into the Sinh-Domain. In order to demonstrate the validity of the proposed systematic method, 3rd order leapfrog low-pass filter with a cut-off frequency at 10Hz which is typical for biomedical applications, has been realized following two alternative approaches and, also, a comparison has been performed among them and a conventional linear filter where the most important performance factors have been taken into account. Continuing, novel BiCMOS sinh-domain filter topologies, derived according to operational emulation, component substitution techniques and Linear Transformation of the corresponding 3rd-order passive prototype filters, with a cut-off frequency at 0.5 kHz and pass-band ripple 0.5dB, is proposed. This has been achieved by utilizing BiCMOS nonlinear ransconductor cells into the sinh domain. An attractive benefit of the proposed filter topologies is their capability for operating in high frequencies and a low-voltage environment. The performance of a leapfrog sinh-domain filter has been compared, using the Analog Design Environment of the Cadence software using AMS CMOS S35 0.35μm, with those of the corresponding log-domain and operational ransconductance amplifier (OTA)-C filters. Furthermore, the design of a family of Sinh-Domain universal biquad filters are introduced offering the benefits of low-voltage operation and, simultaneously, power efficient realizations in comparison with the corresponding already proposed biquads. Also, they have the capability for orthogonal adjustment between the resonance frequency and Q factor of the filter and these parameters could be also electronically adjusted through appropriate dc currents. Thus, they could be considered as attractive blocks for realizing high-performance analog signal processing systems. Finally, a Sinh-Domain topology for realizing the Non Linear Energy Operator (NEO) is introduced. For this purpose, a novel Sinh-Domain differentiator is proposed which offers the benefits of ultra low-voltage operation capability and electronic tuning of the realized time-constant. The whole system is also constructed from a four-quadrant current multiplier, realized by employing appropriately configured non-linear transconductors. Considering a single power supply voltage of 0.5V, the behavior of the proposed Sinh-Domain NEO realization has been simulated using the Analog Design Environment of the Cadence software using TSMC 130 nm design hit.

Les thérapies anticancéreuses basées sur des principes physiques (radiofréquences, ultrasons, laser, électroporation...) ont considérablement augmenté lors de la dernière décennie. Leurs objectifs sont de détruire directement les cellules cancéreuses, de favoriser l'entrée ciblée de molécules thérapeutiques ou encore de stimuler le système immunitaire du patient afin d'éliminer la tumeur. Le plasma froid suscite l'intérêt dans le domaine de l'oncologie grâce à sa capacité à générer des espèces réactives oxygénées (ROS) et azotées (RNS) qui peuvent être génotoxiques et cytotoxiques pour les cellules cancéreuses. Deux approches d'utilisation du plasma sont étudiées : soit l'exposition directe de cellules au jet plasma, soit l'exposition indirecte via l'utilisation d'un Milieu Activé par Plasma (PAM). Le PAM étant plus facile à délivrer par injection dans la tumeur, c'est cette approche qui est choisie lors de ces travaux. Le travail de thèse présenté consiste à étudier l'effet génotoxique et cytotoxique du PAM, obtenu après exposition du milieu au jet de plasma d'hélium, sur des tumeurs in vitro et in vivo. Pour les études in vitro, nous avons choisi d'utiliser un modèle 3D : le sphéroïde (MCTS - MultiCellular Tumor Spheroid). Ce modèle présente des caractéristiques proches du modèle in vivo grâce à son organisation en sphéroïde. Les MCTS présentent en effet des gradients de pénétration d'oxygène, de nutriments et de prolifération cellulaire. La première partie de la thèse concerne l'identification et la quantification des espèces générées dans le PAM. Les méthodes d'analyses utilisées sont la résonance paramagnétique électronique, la fluorimétrie, la colorimétrie, la chromatographie en phase liquide et la spectrométrie de masse. Ces analyses ont mis en évidence que la toxicité du PAM était due à plusieurs facteurs : d'un côté la génération de ROS et RNS mais aussi à la dégradation des nutriments pour les cellules contenues dans le milieu via par exemple l'oxydation et la nitrosylation des acides aminés. La deuxième partie est dédiée à l'étude des effets du PAM sur les MCTS HCT-116 (cancer du côlon).[...] / Cancer therapies based on physical principles (radiofrequency, ultrasound, laser, electroporation...) have considerably increased in the last decade. Their objectives are to directly destroy cancer cells, to favor the targeted entry of therapeutic molecules or to stimulate the patient's immune system in order to eliminate the tumor. Cold plasma still arouses interest in the field of oncology through its ability to generate reactive oxygen species (ROS) and nitrogen species (RNS) which can be genotoxic and cytotoxic for cancer cells. Two approaches to the use of plasma are studied: either direct exposure of cells to the plasma jet, or indirect exposure via the use of a Plasma Activated Medium (PAM). The PAM being easier to deliver by injection into the tumor, this approach was chosen in this work. The work presented consists in studying the genotoxic and cytotoxic effects of PAM resulting from exposure of the medium to the helium plasma jet on in vitro and in vivo tumors. For in vitro studies, we chose to use a 3D model: the spheroid (MCTS - MultiCellular Tumor Spheroid). This model has similar characteristics to the in vivo model thanks to its spheroidal organization. The spheroids have indeed gradients of oxygen penetration, nutrients and cell proliferation. The first part of the thesis concerns the identification and quantification of the species generated in PAM. The analytical methods used are paramagnetic electronic resonance, fluorimetry, colorimetry, liquid chromatography and mass spectrometry. These analyses revealed that the toxicity of PAM was due to several factors: on the one hand to the generation of ROS and RNS and on the other hand to the degradation of cell nutrients contained in the medium via, for example, the oxidation and nitrosylation of the amino acids. The second part is dedicated to the study of the effects of PAM on HCT-116 (colon cancer) spheroids[...]

New derivatives of carbon nanostructures: nanotubes, nano-onions and nanocrystalline diamonds were obtained through fluorination and subsequent functionalization with sucrose. Chemically modified nanocarbons show high solubility in water, ethanol, DMF and can be used as biomaterials for medical applications. It was demonstrated that sucrose functionalized nanostructures can find applications in nanocomposites due to improved dispersion enabled by polyol functional groups. Additionally, pristine and chemically derivatized carbon nanotubes were studied as nanofillers in epoxy composites. Carbon nanotubes tailored with amino functionalities demonstrated better dispersion and crosslinking with epoxy polymer yielding improved tensile strength and elastic properties of nanocomposites. Reductive functionalization of nanocarbons, also known as Billups reaction, is a powerful method to yield nanomaterials with high degree of surface functionalization. In this method, nanocarbon salts prepared by treatment with lithium or sodium in liquid ammonia react readily with alkyl and aryl halides as well as bromo carboxylic acids. Functionalized materials are soluble in various organic or aqueous solvents. Water soluble nanodiamond derivatives were also synthesized by reductive functionalization of annealed nanodiamonds. Nanodiamond heat pretreatment was necessary to yield surface graphene layers and facilitate electron transfer from reducing agent to the surface of nanoparticles. Other carbon materials such as activated carbon and anthracite coal were also derivatized using reductive functionalization to yield water soluble activated carbon and partially soluble in organic solvents anthracite. It was shown that activated carbon can be effectively functionalized by Billups method. New derivatives of activated carbon can improve water treatment targeting specific impurities and bio active contaminants. It was demonstrated that functionalized carbon nanotubes are suitable for real time radiation measurements. Radiation sensor incorporating derivatized carbon nanotubes is lightweight and reusable. In summary, functionalization of carbon nanomaterials opens new avenues for processing and applications ranging from biomedicine to radiation sensing in space.