A absorção oral de um fármaco é fundamentalmente dependente da solubilidade aquosa e da permeabilidade gastrintestinal. Estes são fatores determinantes da biodisponibilidade e, consequentemente, da eficácia clínica de um medicamento. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), fundamentado nas propriedades de solubilidade e permeabilidade, consolidou-se nos últimos anos como ferramenta de auxílio na predição da biodisponibilidade de fármacos e tem sido empregado no desenvolvimento de formas farmacêuticas, contendo novos fármacos ou não, bem como no registro de medicamentos genéricos. O emprego do SCB para a isenção dos estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência para algumas classes de fármacos vem sendo adotado e discutido, uma vez que os ensaios de biodisponibilidade apresentam limitações técnicas, econômicas e éticas. Assim, nos últimos anos, Agências Regulatórias têm utilizado o SCB para permitir que testes de dissolução in vitro sejam usados para estabelecer bioequivalência no caso de fármacos altamente solúveis e altamente permeáveis. O presente trabalho tem como objetivos revisar e reunir a literatura relacionada ao SCB com vistas a discutir a possibilidade de isenção dos estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência para os medicamentos. Com esta proposta, foram pesquisadas as bases de dados Pubmed, Medline, Legislações Brasileiras indexadas no Visalegis e Legislação Internacional. Buscou-se a literatura pertinente publicada no período entre 1980 e o primeiro semestre de 2009. Desde a introdução do SCB existe uma relutância na aplicação das bioisenções para o registro de genéricos uma vez que as indústrias farmacêuticas não querem arriscar uma rejeição à sua solicitação nos países onde esse sistema ainda não é aceito, principalmente devido à falta de harmonização da legislação global. No Brasil, o SCB não é aceito para isenção de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, pois os dados de permeabilidade são escassos na literatura científica para a grande maioria dos fármacos e ainda não existem protocolos validados para os estudos de permeabilidade. Além disto, o país ainda não possui um sistema de registro e controle de qualidade de princípios ativos e excipientes, ou seja, até o momento, não há regulamentação técnica para registro de matérias-primas de produtos farmacêuticos e cosméticos, ao contrário do que existe nos Estados Unidos. Para uma melhor aplicabilidade do SCB nas bioisenções as seguintes questões devem ser destacadas: continuidade do suporte científico para assegurar bioisenções para fármacos da Classe III; suporte científico para as metodologias de determinação de permeabilidade, com o objetivo de determinar a classificação biofarmacêutica dos fármacos; discutir a aplicação da Classificação Biofarmacêutica na fase de pesquisa e desenvolvimento de novas moléculas. / The oral absorption of a drug is fundamentally dependent on the aqueous solubility and gastrointestinal permeability. Those are determinant factors of the bioavailability of a drug and of the clinical efficacy of a pharmaceutical product. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) is based on the properties of solubility and permeability and has been developed as a tool to predict bioavailability of drugs. BCS has also been used in the development of new dosage forms, including new molecules or not, as well as in the registration of generic drugs. The use of BCS as a \"waiver\" of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for some drug classes has been discussed, since bioavailability studies represent technical, economical and ethical limitations. Therefore, in the last years the Regulatory Agencies have used BCS to allow that in vitro dissolution tests be used to establish bioequivalence in the case of highly soluble and highly permeable drugs. The present study has the objective to review the literature related to BCS, focusing in the discussion of biowaivers. The research was conducted using the following databases: Pubmed, Medline, Brazilian legislation indexed in the ANVISA website (VISALEGIS) and international legislation. The research period was between 1980 and the first semester of 2009. Since the introduction of BCS there is reluctance in the application of a biowaiver because the pharmaceutical companies do not want to risk a rejection of their biowaiver request in the countries where this system has not been established yet and also due to the lack of global legislation harmonization. In Brazil the BCS is not accepted for waiving bioequivalence studies, since permeability data are not very common in the scientific literature, for the great majority of drugs. Besides, the country does not have a regulatory framework for the registration of active pharmaceutical ingredients and raw materials, as it happens in the United States. In order to give a better applicability of BCS in biowaiver requests, the following questions must be pointed out: continuity of scientific support to assure biowaivers for Class III drugs; scientific support for permeability methodologies determination; discuss the applicability of BCS in early development phase studies for new molecular entities.

A absorção oral de um fármaco é fundamentalmente dependente da solubilidade aquosa e da permeabilidade gastrintestinal. Estes são fatores determinantes da biodisponibilidade e, consequentemente, da eficácia clínica de um medicamento. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), fundamentado nas propriedades de solubilidade e permeabilidade, consolidou-se nos últimos anos como ferramenta de auxílio na predição da biodisponibilidade de fármacos e tem sido empregado no desenvolvimento de formas farmacêuticas, contendo novos fármacos ou não, bem como no registro de medicamentos genéricos. O emprego do SCB para a isenção dos estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência para algumas classes de fármacos vem sendo adotado e discutido, uma vez que os ensaios de biodisponibilidade apresentam limitações técnicas, econômicas e éticas. Assim, nos últimos anos, Agências Regulatórias têm utilizado o SCB para permitir que testes de dissolução in vitro sejam usados para estabelecer bioequivalência no caso de fármacos altamente solúveis e altamente permeáveis. O presente trabalho tem como objetivos revisar e reunir a literatura relacionada ao SCB com vistas a discutir a possibilidade de isenção dos estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência para os medicamentos. Com esta proposta, foram pesquisadas as bases de dados Pubmed, Medline, Legislações Brasileiras indexadas no Visalegis e Legislação Internacional. Buscou-se a literatura pertinente publicada no período entre 1980 e o primeiro semestre de 2009. Desde a introdução do SCB existe uma relutância na aplicação das bioisenções para o registro de genéricos uma vez que as indústrias farmacêuticas não querem arriscar uma rejeição à sua solicitação nos países onde esse sistema ainda não é aceito, principalmente devido à falta de harmonização da legislação global. No Brasil, o SCB não é aceito para isenção de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, pois os dados de permeabilidade são escassos na literatura científica para a grande maioria dos fármacos e ainda não existem protocolos validados para os estudos de permeabilidade. Além disto, o país ainda não possui um sistema de registro e controle de qualidade de princípios ativos e excipientes, ou seja, até o momento, não há regulamentação técnica para registro de matérias-primas de produtos farmacêuticos e cosméticos, ao contrário do que existe nos Estados Unidos. Para uma melhor aplicabilidade do SCB nas bioisenções as seguintes questões devem ser destacadas: continuidade do suporte científico para assegurar bioisenções para fármacos da Classe III; suporte científico para as metodologias de determinação de permeabilidade, com o objetivo de determinar a classificação biofarmacêutica dos fármacos; discutir a aplicação da Classificação Biofarmacêutica na fase de pesquisa e desenvolvimento de novas moléculas. / The oral absorption of a drug is fundamentally dependent on the aqueous solubility and gastrointestinal permeability. Those are determinant factors of the bioavailability of a drug and of the clinical efficacy of a pharmaceutical product. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) is based on the properties of solubility and permeability and has been developed as a tool to predict bioavailability of drugs. BCS has also been used in the development of new dosage forms, including new molecules or not, as well as in the registration of generic drugs. The use of BCS as a \"waiver\" of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for some drug classes has been discussed, since bioavailability studies represent technical, economical and ethical limitations. Therefore, in the last years the Regulatory Agencies have used BCS to allow that in vitro dissolution tests be used to establish bioequivalence in the case of highly soluble and highly permeable drugs. The present study has the objective to review the literature related to BCS, focusing in the discussion of biowaivers. The research was conducted using the following databases: Pubmed, Medline, Brazilian legislation indexed in the ANVISA website (VISALEGIS) and international legislation. The research period was between 1980 and the first semester of 2009. Since the introduction of BCS there is reluctance in the application of a biowaiver because the pharmaceutical companies do not want to risk a rejection of their biowaiver request in the countries where this system has not been established yet and also due to the lack of global legislation harmonization. In Brazil the BCS is not accepted for waiving bioequivalence studies, since permeability data are not very common in the scientific literature, for the great majority of drugs. Besides, the country does not have a regulatory framework for the registration of active pharmaceutical ingredients and raw materials, as it happens in the United States. In order to give a better applicability of BCS in biowaiver requests, the following questions must be pointed out: continuity of scientific support to assure biowaivers for Class III drugs; scientific support for permeability methodologies determination; discuss the applicability of BCS in early development phase studies for new molecular entities.

O objetivo do presente trabalho foi avaliar o impacto de diferentes variáveis no ensaio de dissolução intrínseca de metronidazol. Inicialmente, as amostras, com diferentes graus de micronização, foram submetidas à caracterização físico-química, sendo realizados ensaios de solubilidade, tamanho de partícula, análise térmica (DSC/ TG), infravermelho por transformada de Fourier (FTIR), difratometria de raios X (DRX), análise de área superficial pelo método BET, microscopia óptica, densidade verdadeira e densidade compactada. Na sequência, foram realizados os ensaios de dissolução intrínseca segundo um planejamento experimental do tipo fatorial fracionado, sendo cada fator avaliado em três níveis. Para o delineamento, utilizou-se o programa Statistica 8.0. e os fatores estudados foram: velocidade de rotação, pressão utilizada na formação do compactado do fármaco, meio de dissolução e grau de micronização. Os resultados mostraram alteração nas propriedades reológicas do material conforme o aumento do grau de micronização, enquanto as demais propriedades não foram afetadas. Entre os fatores estudados no delineamento, a velocidade de rotação e o meio de dissolução, foram aqueles que exerceram influência significativa na dissolução intrínseca do metronidazol. Embora a solubilidade do fármaco não sofra influência do tamanho de partícula, valores superiores foram observados em HCl 0,1 M, meio em que também foram obtidas as mais elevadas velocidades de dissolução intrínseca (VDIs). / The purpose of this study is to evaluate the impact of different variables in the intrinsic dissolution test of metronidazol. Initially, the samples, with different levels of micronization, underwent physicochemical characterization, whereby they were tested for solubility, particle size, thermal analysis (DSC/TG), Fourier transform infrared (FTIR) spectroscopy, X-ray diffractometry (DRX), surface area analysis by the BET method, optical microscopy, true density and tapped density. Then, intrinsic dissolution tests were carried out according to fractional factorial experimental planning, with each factor being evaluated on three levels. The Statistica 8.0 software program was used for design, and the factors studied were: rotational velocity, pressure used in the formation of the compressed drug, dissolution medium and level of micronization. The results indicated alterations in the rheological properties of the material, as the level of micronization increased, while the remaining properties were unaffected. Among the factors studied in the design, the rotation speed and the dissolution medium were the factors that exercised the most significant influence on the intrinsic dissolution of metronidazol. Although the solubility of the drug is not influenced by particle size, higher values were observed in HCl 0.1 M, the medium in which the highest intrinsic dissolution rates (IDRs) were also obtained.

O objetivo do presente trabalho foi avaliar o impacto de diferentes variáveis no ensaio de dissolução intrínseca de metronidazol. Inicialmente, as amostras, com diferentes graus de micronização, foram submetidas à caracterização físico-química, sendo realizados ensaios de solubilidade, tamanho de partícula, análise térmica (DSC/ TG), infravermelho por transformada de Fourier (FTIR), difratometria de raios X (DRX), análise de área superficial pelo método BET, microscopia óptica, densidade verdadeira e densidade compactada. Na sequência, foram realizados os ensaios de dissolução intrínseca segundo um planejamento experimental do tipo fatorial fracionado, sendo cada fator avaliado em três níveis. Para o delineamento, utilizou-se o programa Statistica 8.0. e os fatores estudados foram: velocidade de rotação, pressão utilizada na formação do compactado do fármaco, meio de dissolução e grau de micronização. Os resultados mostraram alteração nas propriedades reológicas do material conforme o aumento do grau de micronização, enquanto as demais propriedades não foram afetadas. Entre os fatores estudados no delineamento, a velocidade de rotação e o meio de dissolução, foram aqueles que exerceram influência significativa na dissolução intrínseca do metronidazol. Embora a solubilidade do fármaco não sofra influência do tamanho de partícula, valores superiores foram observados em HCl 0,1 M, meio em que também foram obtidas as mais elevadas velocidades de dissolução intrínseca (VDIs). / The purpose of this study is to evaluate the impact of different variables in the intrinsic dissolution test of metronidazol. Initially, the samples, with different levels of micronization, underwent physicochemical characterization, whereby they were tested for solubility, particle size, thermal analysis (DSC/TG), Fourier transform infrared (FTIR) spectroscopy, X-ray diffractometry (DRX), surface area analysis by the BET method, optical microscopy, true density and tapped density. Then, intrinsic dissolution tests were carried out according to fractional factorial experimental planning, with each factor being evaluated on three levels. The Statistica 8.0 software program was used for design, and the factors studied were: rotational velocity, pressure used in the formation of the compressed drug, dissolution medium and level of micronization. The results indicated alterations in the rheological properties of the material, as the level of micronization increased, while the remaining properties were unaffected. Among the factors studied in the design, the rotation speed and the dissolution medium were the factors that exercised the most significant influence on the intrinsic dissolution of metronidazol. Although the solubility of the drug is not influenced by particle size, higher values were observed in HCl 0.1 M, the medium in which the highest intrinsic dissolution rates (IDRs) were also obtained.

The main objectives of the present project were to increase the understanding of small intestinal precipitation of poorly soluble pharmaceutical drugs, investigate occurrence of crystalline small intestinal precipitation and effects of precipitation on absorption. The aim was to create and evaluate methods of predicting crystalline small intestinal drug precipitation using in vivo, in vitro and in silico models. In vivo small intestinal precipitation from highly supersaturated solutions of two weakly basic model drugs, AZD0865 and mebendazole, was investigated in humans and canine models. Potential precipitation of AZD0865 was investigated by examining dose dependent increases in human maximum plasma concentration and total exposure, which turned out to be dose linear over the range investigated, indicating no significant in vivo precipitation. The small intestinal precipitation of mebendazole was investigated from drug concentrations and amount of solid drug present in dog jejunum as well as through the bioavailability after direct duodenal administration in dogs. It was concluded that mebendazole small intestinal precipitation was limited, and that intestinal supersaturation was measurable for up to 90 minutes. In vitro precipitation methods utilizing simulated or real fasted gastric and intestinal fluids were developed in order to simulate the in vivo precipitation rate. The methods overpredicted in vivo precipitation when absorption of drug was not simulated. An in vitro-in silico approach was therefore developed, where the in vitro method was used for determining the interfacial tension (γ), necessary for describing crystallization in Classical Nucleation Theory (CNT). CNT was evaluated using a third model drug, bicalutamide, and could successfully describe different parts of the crystallization process of the drug. CNT was then integrated into an in silico absorption model. The in vivo precipitation results of AZD0865 and mebendazole were well predicted by the model, but only by allowing the fundamental constant γ to vary with concentration. Thus, the in vitro-in silico approach could be used for small intestinal precipitation prediction if the in vitro concentration closely matched in vivo small intestinal concentrations.