La question des inégalités environnementales et sociales de santé (IESS) à l’échelle des territoires est rapportée à deux dimensions cumulatives : un niveau d’exposition des populations à un environnement de vie dégradé et un niveau de vulnérabilité face à ces facteurs de risques, capables d’affecter la santé. Ces travaux de recherche concernent les Systèmes d’Information Géographique (SIG) appliqués au domaine de la santé environnementale. Ils ont pour objectifs généraux la caractérisation de la qualité des milieux environnementaux et l’évaluation des IESS. L’atteinte de ces objectifs passe préalablement par la récolte, la genèse et la mise en forme de bases de données environnementales spatialisées. Ces bases issues de la surveillance physico-chimique et de la biosurveillance des milieux sont ensuite cartographiées à l'aide des outils SIG, notamment les méthodes géostatistiques d’interpolation spatiale. En parallèle, les disparités spatiales d'incidence de pathologies sont étudiées grâce à des méthodes de cartographie des maladies (Ratios d'Incidence Standardisés : SIR) et de détection de clusters atypiques d'évènements (statistique de scan) mises en œuvre sur la base de registres de maladies. Finalement des études écologiques spatialisées sont élaborées afin de rapprocher les cartographies environnementales générées aux indicateurs sanitaires et socio-économiques. Ces travaux s’attachent à répondre à la question « les populations présentant un état de santé dégradé vivent-elles dans un environnement dégradé ? » Ce questionnement a été étudié à travers trois axes de recherche. Le premier concerne la caractérisation de l’imprégnation de l’environnement par les éléments traces métalliques (ETM) et l’évaluation des IESS à fine résolution sur trois bassins de vie de la région Nord-Pas de Calais (NPdC). Cette recherche est menée à partir de mesures d’imprégnations biologiques réalisées à la fois chez des lichens épiphytes et chez l’Homme et d’un indicateur de défaveur localisé. Les ETM mesurés ont été considérés de manière individuelle, mais également de manière globale à travers le développement d’un indice intégré multimétallique, afin d’exprimer le niveau d’imprégnation général par plusieurs métaux. Des inégalités environnementales ont été mises en évidence à l’échelle des quartiers du bassin de Dunkerque. Nos résultats supposent également l’implication de l’environnement dans l’imprégnation des populations pour certains ETM.Dans le deuxième axe, nous avons mis en évidence des disparités spatiales d’incidence de l’insuffisance rénale chronique terminale entre les cantons du NPdC et souligné l’implication du statut socio-économique dans l’apparition de ces disparités, contrairement à d’autres facteurs (diabète, maladies cardiovasculaires, pratiques médicales). Seule une partie des disparités de cette pathologie est aujourd’hui expliquée. Il est donc nécessaire de poursuivre sur le rôle des contaminants de l’environnement. Enfin, le troisième axe s’intéresse à l’analyse spatiale et spatio-temporelle de contaminations des eaux souterraines par les ETM, en vue d’identifier de potentiels facteurs de risques environnementaux des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. La réalisation de ces travaux s’appuie sur plusieurs collaborations établies avec le Réseau REIN, le Registre EPIMAD et des équipes de recherche (EA4483 et EA2694 Université Lille 2, TVES EA4477 ULCO).A la suite de ces travaux de thèse, les perspectives de recherche sont de poursuivre le développement d’indicateurs intégrés d’exposition aux contaminations multiples des milieux environnementaux. Les résultats montrent également un manque de renseignement des bases de données environnementales par rapport aux registres de santé. Un travail est donc nécessaire afin de définir le contenu de ces bases, nécessaire pour caractériser la qualité des milieux et faciliter l’étude de l’interaction de l’Homme avec son environnement. / Environmental and social inequalities in health (ESIH) over territories are related to two cumulative dimensions: populations exposed to their living poor quality environment and the vulnerability of these populations to the environmental risk factors, which can affect health. This research deals with the Geographic Information Systems (GIS) applied to the field of environmental health. General purposes are the characterization of environmental media quality and the assessment of ESIH.Achieving these objectives requires a first step of harvest, genesis and formatting spatialized environmental databases. Such data are resulting from physico-chemical monitoring and biomonitoring. They were then mapped using GIS tools, including geostatistical spatial interpolation methods. On the over hand, spatial variability in the incidence of diseases were investigated using disease mapping methods (Standardized Incidence Ratios: SIR) and the detection of atypical clusters of events (scan statistics), which are based on disease registries. Finally, geographical ecological studies are developed to associate the environmental maps generated to health and socio-economic status. Thus, this work aims to answer the question \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\"do people with poor state of health live in a poor quality environment?\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\" This question has been studied through three main researches.The first relates the characterization of trace elements burdens in the environment and the assessment of ESIH on neighborhood scale, over three territories in the Nord-Pas de Calais (NPdC) region. This research is conducted from measurements of biological burdens performed both in epiphytic lichens and humans and from a localized index of deprivation. The measured metals were considered individually, but also holistically by developing an integrated multimetallic index, in order to describe the general status of environmental pollution by metals. Environmental inequalities were observed on neighborhood scale in Dunkerque. Our results assume that trace elements burdens in populations are affected by environmental burdens.In our second research we revealed spatial disparities in the incidence of end stage renal disease (ESRD) on small area in the NPdC. Unlike other factors (diabetes, cardiovascular disease, medical practices), we highlighted the role of socio-economic status in the occurrence of such disparities. Only a part of the ESRD variability is currently explained. It is therefore necessary to focus on the environmental hypothesis.The third research focuses on the spatial and spatio-temporal analysis of groundwater contamination by trace elements, in order to identify potential environmental risk factors in the incidence of chronic inflammatory bowel disease.This work is based on several collaborations with the REIN network, the EPIMAD registry, and several research teams (EA4483 and EA2694 Université Lille 2, TVES EA4477 ULCO).Following this thesis, the research prospects are to pursue the development of integrated indicators to assess population exposure to the multiple environmental media contamination. The results also indicate a lack of information in environmental databases compared to health registries. A work is thus needed to define the content of such databases. These are necessary to characterize the environmental quality and to help the assessment of interaction between the populations and their living environment.

L'objectif de ce travail était de proposer des approches d'études complémentaires permettant d'identifier des rejets industriels pharmaceutiques à risque pour la santé des espèces piscicoles chroniquement exposées. Après avoir décrit ce tissu industriel complexe en France métropolitaine et identifié un ensemble de rejets à ‘haut risque' pour l'environnement, deux d'entre eux furent analysés selon une approche ‘amont/aval'. Les effets écotoxicologiques sublétaux chez les espèces (goujon ou épinoche) ont été étudiés in situ au moyen d'une batterie de biomarqueurs histologiques et biochimiques complémentaires et préalablement développés. Les résultats obtenus furent confrontés aux données contextuelles disponibles ainsi qu'aux résultats théoriques obtenus par une approche d'extrapolation des données pharmacologiques, appliquée à chaque production spécifique, afin d'étayer un éventuel lien de causalité. L'analyse des goujons n'a révélé aucune influence écotoxicologique liée au rejet ligérien, mais nos résultats semblent indiquer des perturbations biologiques complexes chez les épinoches du ruisseau Commerce, correspondant à des modifications générales documentées chez des poissons chroniquement exposés à des micropolluants. Enfin, nous nous sommes intéressés à l'interface de communication entre scientifique et législateur, afin d'améliorer la compréhension mutuelle et l'utilisation des informations scientifiques dans le cadre de la biosurveillance de ces rejets industriels. / The aim of this work was to suggest complementary approaches to identify pharmaceutical factory discharges ‘at risk' for wild fish chronically exposed. First, we described this complex industrial network in France. Next, we identified several industrial outlets with ‘high risk' for aquatic environment, and two of them were analyzed according to an ‘upstream/downstream' approach. Subletal in situ ecotoxicological effects in wild species (gudgeon or stickleback) were studied by means of histological and biochemical biomarkers previously developed. Then, these ecotoxicological results were discussed to contextual data and theoretical conclusions from a pharmacological ‘read-across' approach, applied to each specific drug production, to support a potential causal link. Results from gudgeons living in Loire did not allow us to suspect ecotoxicological disturbances in fishes exposed to this pharmaceutical outlet. On the contrary, our results highlights complex biological disturbances in sticklebacks from Commerce, which seem to be consistent with general disruptions of health status of wild fish exposed to micropollutants. Finally, we were interested of science/policy interface to improve the understanding and the use of scientific data within the framework of the biomonitoring of these industrial discharges.

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Située dans le Nord-Est de la Colombie-Britannique, la formation de Montney est une zone d’exploitation gazière par fracturation hydraulique capable de rejeter des contaminants comme les éléments-traces, dont certains peuvent affecter la santé des femmes enceintes et leur enfant. Notre étude visait 1) l’évaluation de l’exposition de femmes enceintes de cette région à plusieurs éléments-traces à partir d’échantillons urinaires répétés, 2) la comparaison des concentrations à celles de populations de référence et 3) l’évaluation de la variabilité intra- et inter-individuelle dans les concentrations urinaires. 85 femmes enceintes participant à notre étude Exposures in the Peace River Valley (EXPERIVA) ont fourni 1 échantillon urinaire quotidien pendant 7 jours consécutifs. 20 éléments-traces y ont été analysés. Des statistiques descriptives ont été effectuées et la variabilité a été évaluée à l’aide du coefficient de corrélation intraclasse (CCI). Les concentrations urinaires médianes étaient supérieures à celles des populations de référence pour le baryum (2 fois), le cobalt (3 fois) et le strontium (2 fois). Durant la semaine, le 95e centile de référence était dépassé au moins 1 fois par de nombreuses participantes pour le baryum (58%), le cobalt (73%), le cuivre (29%), le manganèse (28%), le sélénium (38%), le strontium (60%) et le vanadium (100%). Les CCI variaient de 0.288 à 0.722 selon l’élément-trace. Nos résultats laissent supposer que les femmes enceintes de cette région peuvent être particulièrement exposées à certains éléments-traces (baryum, cobalt, cuivre, manganèse, sélénium, strontium et vanadium) et qu’un seul échantillon urinaire peut être insuffisant pour estimer adéquatement l’exposition à certains éléments-traces. / Located in Northeastern British-Columbia, the Montney formation is an important area of gas exploitation by hydraulic fracturing which can release contaminants like trace elements. Gestational exposure to these contaminants may lead to deleterious developmental effects. Our study aimed to assess gestational exposure to trace-elements in women living in this region through repeated urinary measurements, to compare these values to those from reference populations, and to evaluate inter- and intra-individual variability. 85 pregnant women participating in the Exposures in the Peace River Valley (EXPERIVA)study provided daily spot urine samples over 7 consecutive days. Samples were analyzed for 20 trace elements. Descriptive statistics were performed, and variability was evaluated through intraclass correlation coefficient (ICC) calculation for each trace element. When compared with those from North American populations, median urinary levels were higher in our population for barium (2 times), cobalt (3 times) and strontium (2 times). The 95th percentile of reference populations was exceeded at least 1 time by many participants during the week for barium (58%), cobalt (73%), copper (29%), manganese (28%), selenium (38%), strontium (60%) and vanadium (100%). ICCs varied from 0.288 to 0.722 depending on the trace element. Our results suggest that pregnant women living in this region may be more exposed to certain trace elements (barium, cobalt, copper, manganese, selenium, strontium, and vanadium), and that one urine spot sample could be insufficient to adequately estimate exposure to certain trace elements.

La modélisation toxicocinétique est un outil efficace pour évaluer le devenir de contaminants dans l’organisme animal ou humain. Elle peut, entre autres, servir à reconstituer une exposition à ces contaminants dans le cadre d’études de biosurveillance de l’exposition populationnelle. Ce mémoire porte sur le développement d’un modèle toxicocinétique qui permet de relier des doses d’exposition aux métaux rares, aux concentrations dans le sang et les tissus ainsi qu’aux quantités excrétées de l’organisme. Ce modèle a été développé pour des terres-rares abondantes dans l’environnement et jusqu’ici peu étudiées: l’yttrium (Y), le cérium (Ce), le praséodyme (Pr) et le néodyme (Nd). Il est utile pour reconstruire des doses absorbées à partir de données dans des matrices biologiques accessibles comme l’urine et le sang et aider à mieux interpréter des données de biosurveillance de l’exposition à des contaminants. De nouvelles données expérimentales obtenues à partir d’études expérimentales chez le rat combinées à des données de la littérature ont servi à développer le modèle. Celui-ci comprend 20 compartiments représentant différents organes, la circulation sanguine, l’urine et les fèces. Les paramètres du modèle incluent des coefficients de transfert entre les compartiments, qui décrivent la vitesse de transfert d’un compartiment à l’autre et donc la cinétique de ces métaux. Un système d’équations différentielles a été utilisé pour décrire les échanges entre les compartiments. Une fois les paramètres déterminés à partir de la littérature et par ajustement aux données expérimentales acquises, le modèle a donné une bonne adéquation aux données expérimentales disponibles sur les profils temporels des quatre métaux dans le sang, l’urine et les fèces, ainsi que sur les niveaux présents dans les organes au sacrifice. Ce modèle a ensuite servi à dériver un niveau biologique correspondant à une dose critique établie à partir d’études de toxicité chez le rat, soit la dose maximale sans effet nocif observé (NOAEL) chez le rat utilisée par la U.S. Environmental Protection Agency (U.S. EPA) pour établir des doses de référence par ingestion provisoires (p-RfD) chez l’humain à ne pas dépasser pour prévenir des effets sur la santé. Le modèle a ainsi été utilisé pour dériver les niveaux urinaires de métaux rares dans des collectes de 24 h et les concentrations urinaires correspondantes suite à la simulation d’une exposition quotidienne répétée par voie orale à cette dose critique (NOAEL) chez l'animal jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint. Afin d’obtenir une valeur biologique limite chez l’humain définie comme « équivalent biologique ou BE (de l’anglais : Biomonitoring Equivalent) », le facteur d’incertitude de 1000 utilisé par la U.S. EPA pour extrapoler le NOAEL animal à une dose de référence RfD chez l’humain a été utilisé pour les éléments disponibles. Les niveaux urinaires pouvant servir d’équivalents biologiques (BE) ont ainsi été établis à 0.03 et 0.07 µg/L pour le Pr et Nd uniquement. Les niveaux biologiques de métaux rares dans des populations exposées (niveaux urinaires ici) peuvent donc être directement comparés avec ces BE pour vérifier si des mesures devraient être prises pour réduire l’exposition. L’approche de modélisation peut être appliquée à d’autres terres rares dans une approche plus complète d’évaluation des risques associés à l’exposition à ces contaminants émergents. Il est aussi possible de recalculer les BE pour de nouvelles doses critiques. / Toxicokinetic modeling is an effective tool for evaluating the fate of contaminants in the animal or human body. It can, among other things, be used to reconstruct exposure to these contaminants in biomonitoring studies of population exposure. This thesis focuses on the development of a toxicokinetic model allowing to link exposure doses of rare earth elements (REEs) to concentration in blood and tissues as well as to amounts excreted from the body. This model was developed for abundant REEs in the environment and so far poorly studied: yttrium (Y), cerium (Ce), praseodymium (Pr) and neodymium (Nd). It is useful to reconstruct doses absorbed from data in accessible biological matrices such as urine and blood and to help better interpret biomonitoring data for exposure assessment to contaminants. New data obtained from experimental studies in rats combined with data from the literature were used to develop the model. It consists of 20 compartments representing different organs, blood circulation, urine and faeces. The model parameters include transfer coefficients between compartments, which describe the rate of transfer from one compartment to another and therefore the kinetics of these metals. A differential equation system was used to describe the exchanges between the compartments. Once the parameters were determined from the literature and by adjustment to the experimental data acquired, the model gave a good match to the data available on the temporal profiles of the four metals in blood, urine and faeces, as well as levels present in the organs at sacrifice. This model was then used to establish a biological level corresponding to a critical dose established from toxicity studies in rats, i.e. the maximum “no observed adverse effect level” (NOAEL) dose in rats used by the U.S. Environmental Protection Agency to establish provisional ingestion reference doses (RfD) in humans not to be exceeded to prevent health effects. The model was thus used to derive the urine levels of REEs in 24-h urine collections and the corresponding urine concentrations following the simulation of repeated daily oral exposure to this critical dose (NOAEL) in animals up until a state of equilibrium was reached. In order to obtain a biological limit value in humans defined as "biological equivalent or BE", the uncertainty factor of 1000 used by the U.S. EPA to extrapolate the animal NOAEL to a RfD reference dose in humans was used. Urinary levels that can serve as biological equivalents (BE) were thus established at 0.03 and 0.07 µg/L for Pr and Nd. Biological levels of REEs in exposed populations (urinary levels here) can therefore be directly compared with these BEs to verify whether measures should be taken to reduce exposure. The modeling approach can be applied to other REEs in a more detailed risk assessment approach associated with exposure to these emerging contaminants. It is also easily possible to recalculate the BEs for new critical doses.

L'exploitation artisanale de l'or peut libérer des éléments métalliques dans l'environnement, ce qui peut entraîner des expositions professionnelles et environnementales. Cette étude pilote visait à évaluer l'exposition aux métaux et métalloïdes chez les travailleurs d'une mine d'or artisanale, les habitants d'un village minier et les habitants d'un village non minier au Mali par une biosurveillance multiéléments. Un échantillonnage par convenance de 315 personnes a été réalisé, réparti de manière égale dans chaque localité (105 par site) et stratifié par groupe populationnel (hommes adultes, femmes adultes et personnes âgées de moins de 18 ans). Des échantillons d'ongles d'orteils et d'ongles de doigts ont été prélevés sur chaque participant de ces différents groupes et 21 éléments (argent, aluminium, arsenic, baryum, béryllium, cadmium, cobalt, chrome, cuivre, fer, gallium, lithium, manganèse, nickel, plomb, sélénium, strontium, thallium, uranium, vanadium et zinc) ont été quantifiés dans ces matrices par spectrométrie de masse avec plasma à couplage inductif (ICP-MS). Les résultats ont montré que les concentrations de 12 éléments dans les ongles des doigts ou des orteils (en particulier l’arsenic, le cobalt et le cuivre à la fois dans les ongles des doigts et des orteils) étaient plus élevées dans le groupe des travailleurs de la mine par rapport aux groupes des villages miniers et non miniers. Dans le groupe des travailleurs de la mine en particulier, les concentrations d’arsenic dans les ongles des mains et des pieds étaient significativement plus élevées chez les hommes. Les concentrations d’arsenic dans les deux matrices étaient également significativement plus élevées chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Les concentrations de nickel, strontium et zinc dans les ongles des doigts et des orteils étaient statistiquement plus élevés chez les femmes que chez les hommes. La plupart des métaux présentaient également une forte corrélation positive dans l’ensemble. Au vu des résultats, il serait pertinent d'étendre cette étude en incluant une évaluation de l'exposition par biosurveillance humaine avec d'autres matrices biologiques telles que le sang et l'urine, couplée à des évaluations environnementales pour mieux identifier d'autres sources potentielles d'exposition tout en tenant compte des facteurs de confusion potentiels et pour comparer les résultats obtenus aux normes internationales. Mots-clés : Exploitation minière artisanale et à petite échelle de l'or, biosurveillance humaine, ongles des orteils, ongles des doigts. / Artisanal gold mining can release metallic elements in the environment that can result in occupational and environmental exposures. This pilot study aimed to assess exposure to metals and metalloids in artisanal gold mine workers, inhabitants of a mining village and inhabitants of a non-mining village in Mali by multi-element biomonitoring. A convenience sampling of 315 individuals was performed equally distributed in each location group (105 per location) and stratified by populational group (adult males, adult females, and people <18 years). Toenail and fingernail samples were collected from each participant of these different groups and twenty-one elements (silver, aluminum, arsenic, barium, beryllium, cadmium, cobalt, chromium, copper, iron, gallium, lithium, manganese, nickel, lead, selenium, strontium, thallium, uranium, vanadium, and zinc) were quantified in those matrices by inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS). The results showed that concentrations of 12 elements in fingernails and/or toenails (in particular arsenic, cobalt, and copper both in toenails and fingernails) were higher in the mine worker group compared to the mining and non-mining village groups. In the mine worker group specifically, arsenic concentrations in both fingernails and toenails were significantly higher in males. Arsenic concentrations in both matrices were also significantly higher in smokers compared to non-smokers. Nickel, strontium and zinc concentrations in both fingernails and toenails were statistically higher in females than in males. Most metals also had a strong positive correlation overall. In view of the results, it would be relevant to extend this study by including a human biomonitoring exposure assessment with other biological matrices, such as blood and urine, coupled with environmental assessments to better identify other potential sources of exposure while accounting for potential confounders and to compare the results obtained to international standards. Keywords: Artisanal and small-scale gold mining, human biomonitoring, toenails, fingernails

La surveillance biologique de l’exposition est reconnue comme approche privilégiée pour évaluer l’exposition aux pesticides pyréthrinoïdes en milieu de travail. Néanmoins, les niveaux d’exposition peuvent être influencés par plusieurs facteurs, dont la coexposition. L’objectif général du projet de thèse était d’évaluer l’impact de la coexposition sur les biomarqueurs d’exposition aux pyréthrinoïdes, par une étude animal in vivo, d’une part, et chez les travailleurs agricoles, d’autre part. En utilisant le pyréthrinoïde lambda-cyhalothrine (LCT) et le fongicide captane comme pesticides sentinelles pour l’étude de cette coexposition, trois objectifs spécifiques ont été établis et ont fait l’objet de trois articles. Dans le premier article, des groupes de rats ont été exposés par gavage à la LCT seule (2,5 ou 12,5 mg/kg p.c.) ou à un mélange binaire de LCT et de captane (2,5/2,5 ou 2,5/12,5 ou 12,5/12,5 mg/kg p.c.). Des collectes de sang et d’excrétas (urine et fèces) ont été effectuées à des intervalles prédéterminés jusqu'à 48 heures après dosage, afin d'établir les profils temporels des principaux métabolites de la LCT (CFMP, 3-PBA et 4-OH3-PBA). Les profils temporels du CFMP et 3-PBA dans le plasma, l'urine et les fèces étaient similaires après exposition à la dose de 2.5 mg/kg pc de LCT seule ou en combinaison avec le captan. Cependant, les niveaux plasmatiques de 3-PBA étaient plus faibles dans le groupe coexposés à la dose élevée. L'excrétion urinaire du 4-OH3PBA était également plus elevée dans le groupe coexposé à cette dose. Dans le deuxième article, les profils temporels individuels des biomarqueurs d'exposition à la LCT chez des travailleurs appliquant des pesticides dans des champs de fraises ont été comparés après un épisode d'application de la LCT seule ou en coexposition avec le captane. Les participants ont fourni toutes leurs urines sur une période de trois jours suivant une application d'une formulation de pesticide contenant de la LCT seule (E1) ou de la LCT mélangée à du captane (E2), et dans certains cas après être retournés dans le champ traité (E3). Les métabolites de pyréthrinoïdes ont été mesurés dans tous les échantillons d'urine, en particulier le CFMP, 3-PBA et 4-OH3BPA. Il n'y avait pas de différences évidentes, attribuables à la coexposition, dans les profils individuels des concentrations en fonction du temps et dans l'excrétion cumulative des métabolites (CFMP, 3-PBA, 4-OH3BPA) après une exposition à la LCT seule ou en combinaison avec le captane. Dans le troisième article, une étude a été menée sur 87 travailleurs agricoles affectés à différentes tâches agricoles (application, désherbage, cueillette). Ces travailleurs ont fourni des échantillons d'urine avant et après l'application de LCT seule ou en combinaison avec du captane, ainsi qu'après des tâches dans les champs traités, avec également un échantillon de contrôle. Les concentrations des métabolites CFMP et le 3-PBA ont été mesurées dans les échantillons. À l'aide d'un questionnaire, les déterminants potentiels d'exposition incluant la tâche effectuée et les facteurs personnels ont également été documentés. Les analyses statistiques ont montré que la coexposition au captane n’induisait pas de changement dans les concentrations urinaires observés de 3-PBA et de CFMP. Seule la tâche professionnelle principale montrait une association avec les niveaux urinaires de ces métabolites. Comparativement aux tâches de désherbage ou de cueillette, la tâche d'application de pesticides était associée à des concentrations urinaires plus élevées de 3-PBA et de CFMP. En résumé, bien qu’un impact de la coexposition LCT-captan a été démontré expérimentalement à de fortes doses, l’étude chez les travailleurs a révélé que la coexposition ne contribuait pas significativement aux variations dans les concentrations des biomarqueurs d'exposition, aux niveaux d'exposition observés chez les travailleurs de la culture de la fraise par rapport aux autres facteurs qui contribuent à cette variabilité. Cette étude a également confirmé les données antérieures suggérant que les applicateurs étaient plus exposés que les travailleurs affectés à des tâches telles que le désherbage et la cueillette. Cette recherche a le potentiel d'améliorer la compréhension de l'impact de la coexposition par rapport à d’autres facteurs sur les niveaux de biomarqueurs d’exposition aux pyréthrinoïdes ; elle contribue ainsi à mieux interpréter les données de biosurveillance. / Biological exposure monitoring is recognized as the preferred approach for assessing exposure to pyrethroid pesticides in the workplace. Nevertheless, exposure levels can be influenced by several factors, including coexposure. The overall aim of the thesis project was to assess the impact of coexposure on biomarkers of exposure to pyrethroids, through an in vivo animal study on the one hand, and in agricultural workers on the other. Using the pyrethroid lambda-cyhalothrin (LCT) and the fungicide captan as sentinel pesticides for the study of this coexposure, three specific objectives were established and were the subject of three published articles. In the first paper, groups of rats were exposed by gavage to LCT alone (2.5 or 12.5 mg/kg bw) or to a binary mixture of LCT and captan (2.5/2.5 or 2.5/12.5 or 12.5/12.5 mg/kg bw). Blood and excreta (urine and faeces) were collected at predetermined intervals up to 48 hours after dosing, to establish the temporal profiles of the main LCT metabolites (CFMP, 3-PBA and 4-OH3-PBA). The temporal profiles of CFMP and 3-PBA in plasma, urine and feces were similar after exposure to 2.5 mg/kg bw of LCT alone or in combination with captan. However, plasma levels of 3-PBA were lower in the high-dose co-exposure group. Urinary excretion of 4-OH3PBA was also higher in the high-dose coexposure group. In the second paper, individual temporal profiles of LCT exposure biomarkers in workers applying pesticides in strawberry fields were compared after an episode of LCT application alone or in coexposure with captan. Participants provided all their urine over a three-day period following application of a pesticide formulation containing LCT alone (E1) or LCT mixed with captan (E2), and in some cases after returning to the treated field (E3). Pyrethroid metabolites were measured in all urine samples, in particular CFMP, 3-PBA and 4-OH3BPA. No differences were observed in individual concentration-time profiles or in the cumulative excretion of metabolites (CFMP, 3-PBA, 4-OH3BPA) after exposure to LCT alone or in combination with captan. In the third article, a study was carried out on 87 farm workers assigned to different agricultural tasks (application, weeding, picking). These workers provided urine samples before and after the application of LCT alone or in combination with captan, as well as after tasks in treated fields, with also a control sample. Concentrations of the metabolites CFMP and 3-PBA were measured in the samples. Using a questionnaire, potential determinants of exposure including the task performed and personal factors were also documented. Statistical analyses showed that coexposure to captan did not lead to any change in the observed urinary concentrations of 3-PBA and CFMP. Only the main occupational task showed an association with urinary levels of these metabolites. Compared with weeding or picking tasks, the pesticide application task was associated with higher urinary concentrations of 3-PBA and CFMP. In summary, although an impact of LCT-captan coexposure has been demonstrated experimentally at high LCT doses, the field study revealed that coexposure did not contribute significantly to variations in exposure biomarker concentrations, at the exposure levels observed in strawberry crop workers compared to other factors contributing to this variability. This study also confirmed previous data suggesting that applicators were more exposed than workers assigned to tasks such as weeding and picking. This research has the potential to improve understanding of the impact of coexposure versus other factors on pyrethroid exposure biomarker levels, and thus contribute to better interpretation of biomonitoring data.

Les pyréthrinoïdes sont des insecticides largement utilisés. La population générale y est exposée par l’alimentation tandis que les travailleurs agricoles y sont exposés lors de tâches diverses en champs. Leurs effets neurotoxiques, immunitaires et endocriniens potentiels en font des composés à surveiller pour assurer la santé de la population. La mesure de biomarqueurs d’exposition, qui consiste à quantifier la concentration dans l’organisme d’une substance ou de ses métabolites, permet d’estimer les doses absorbées. Les biomarqueurs peuvent également être des molécules répondant à un stress physiologique, identifiées comme des biomarqueurs d’effets. Pour raffiner les stratégies de biosurveillance de l’exposition, on se doit de bien connaître la toxicocinétique d’un xénobiotique; actuellement, les études de biosurveillance considèrent rarement la variabilité temporelle, intra-invidivuelle et inter-individuelle, qui pourrait influencer l’estimation de l’exposition. L’objectif de la thèse est donc d’appliquer une approche cinétique pour l’évaluation de l’exposition aux pyréthrinoïdes en conditions contrôlées et en milieu de travail. Dans un volet exploratoire, l’effet de cette exposition sur des changements métaboliques précoces a également évalué. Trois métabolites finaux (cis-DCCA, trans-DCCA et 3-PBA) de deux pyréthrinoïdes les plus utilisés, soient la perméthrine et la cyperméthrine, ont été mesurés dans le plasma et l’urine de six volontaires oralement exposés à une dose équivalente à la dose de référence. Une demi-vie moyenne (t½) d’élimination apparente du trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA dans le plasma de 5,1, 6,9 et 9,2 h, respectivement, a été obtenue après exposition orale à la cyperméthrine, comparativement à 7,1, 6,2 et 6,5 h après exposition à la perméthrine. Dans l’urine, la demi-vie d'élimination apparente (t½) était de 6,3, 6,4 et 6,4 h pour le trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA, respectivement, après administration de la cyperméthrine comparé à 5,4, 4,5 et 5,7 h après administration de la perméthrine. Les profils temporels étaient semblables suite à l’exposition à la cyperméthrine et perméthrine. Ensuite, une étude en milieu agricole a été réalisée avec la participation de travailleurs pour évaluer leur exposition et raffiner les stratégies de biosurveillance. La variabilité intra-individuelle dans les niveaux de biomarqueurs d’exposition chez plusieurs travailleurs était plus importante que la variabilité inter-individuelle. Les échantillons urinaires ont également été utilisés pour identifier des modifications du métabolome pouvant fournir de nouveaux biomarqueurs d’effets précoces. Chez les travailleurs, une augmentation de l'hippurate urinaire (p <0,0001) a été observée après exposition aux pyréthrinoïdes, un biomarqueur de la conjugaison de l’acide benzoïque. En conclusion, cette étude a permis de mieux documenter la cinétique de biomarqueurs d’exposition aux pyréthrinoïdes dans des conditions contrôlées et réelles afin de raffiner les stratégies de biosurveillance. Elle a aussi contribué à renseigner sur les niveaux d’exposition agricole québécois et sur les paramètres professionnels associés à une plus forte exposition. Ce projet s’insère dans une démarche d’analyse de risque en santé au travail. / Pyrethroids are widely used insecticides. The general population is exposed to these compounds through the diet while agricultural workers are exposed during various tasks in the fields. Pyrethroids are compounds of interest given their neurotoxic, immune and endocrine disruptor effects; they should thus be monitored to ensure the health of the population. Measurement of biomarkers of exposure, which consists of quantifying concentrations of a substance or its metabolites in accessible biological matrices, allows estimating absorbed doses. Biomarkers can also be endogenous molecules that respond to a physiological stress and identified as biomarkers of effects. To refine biomonitoring of exposure strategies , one must be familiar with the toxicokinetics of xenobiotics; to date, biomonitoring studies rarely consider temporal variability, hence intra- and inter-individual variability, which may influence estimation of exposure The aim of the thesis was to apply a kinetic approach for the assessment of exposure to pyrethroids in controlled conditions and in the workplace. In an ancillary study, the effect of pyrethroid exposure on early metabolic changes was also evaluated. Three final metabolites (cis-DCCA, trans-DCCA and 3-PBA) of two of the most used pyrethroids, permethrin and cypermethrin, were measured in plasma and urine of six volunteers orally exposed to a dose similar to the reference dose, as analyzed by mass spectrometry. After oral exposure to cypermethrin, the mean apparent elimination half-life (t½) of trans-DCCA, cis-DCCA and 3-PBA in plasma was 5.1, 6.9 and 9.2 h, respectively, as compared to 7.1, 6.2 and 6.5 hours after permethrin exposure. In urine, the mean apparent elimination half-life (t½) of trans-DCCA, cis-DCCA and 3-PBA was 6.3, 6.4 and 6.4 h, respectively, after the administration of cypermethrin compared to 5.4, 4.5 and 5.7 h after permethrin exposure. The time profiles were similar following exposure to cypermethrin and permethrin. The data help to interpret the significance of biological measurements and optimal sampling strategies. Later, a biomonitoring study in agricultural workers was conducted for the assessment of their exposure and refinement of biomonitoring strategies. Within-subject variability in biomonitoring data of several workers was more important than inter-subject variability. Urine samples were also used to identify changes in the metabolome and hence potentially identify new biomarkers of early effects. In particular, an increased urinary excretion of hippurate (p <0.0001) was observed in workers exposed following an exposure episode to pyrethroid, a biomarker of the conjugation of benzoic acid. In conclusion, this study allowed to better document the toxicokinetics of key biomarkers of exposure to pyrethroids, in order to refine biomonitoring of exposure strategies. It has also provided more information on agricultural exposure in Quebec workers and professional parameters associated with high exposure. This project is part of a risk assessment in occupational health.

La biosurveillance humaine consiste en des mesures de produits chimiques ou de leurs métabolites dans des liquides biologiques. Ces données biologiques sont souvent interprétées en les comparant à des valeurs dites bio-équivalentes aux valeurs toxicologiques de référence (VTR) qui ont été pour la plupart définies grâce à l’utilisation de modèles animaux dans un contexte de simple exposition chimique. Pourtant, elles peuvent résulter de co-expositions multivoies (cas des composés organiques volatils (COVs)) pouvant donner lieu à des interactions toxicocinétiques chez humain. Des approches de modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) ont été conçues pour étudier ces interactions. Mais, leur impact sur la variabilité interindividuelle (VI) de la toxicocinétique des substances individuelles, et l’évaluation résultante du risque toxique des contaminants chimiques suite à une exposition multivoies, n’ont que peu ou pas été investigués. Par ailleurs, des études proposent une approche de reconstitution directe de l’exposition chimique externe à partir de mesures sanguines de COVs (composés parents) grâce à des modèles TCBP probabilistes, souvent construits pour des adultes de 70 kg, et des calculs de probabilité. C’est la dosimétrie inverse. Mais les incertitudes associées aux estimations d’exposition externe faites grâce à cette approche à partir de mesures biologiques ponctuelles collectées lors des enquêtes de santé n’ont presque pas été étudiées. La présente recherche doctorale vise à caractériser l’impact des co-expositions chimiques multivoies sur la variabilité interindividuelle de la toxicocinétique des COVs, en vue d’en tenir éventuellement compte dans la mise au point dans cette thèse d’approches appliquées de dosimétrie inverse. Dans un premier temps, nous avons construit des modèles TCBP multivoies pour deux mélanges (benzène, toluène, éthylbenzène et m-xylène (BTEX) d’une part, et trichloroéthylène et chlorure de vinyle (TCE-CV) d’autre part) pour des sous-populations humaines d’âges différents (y compris une sous-population d’adultes). Ces modèles ont été couplés à des simulations de Monte Carlo pour explorer l’impact des co-expositions multivoies sur la VI de la toxicocinétique des substances individuelles en cas d’expositions ‘’faibles’’ ou ‘’élevées’’. Des index de variabilité (IV) ont été calculés comme étant le rapport du 95 ème centile de la distribution d’une dose interne chez les autres sous-populations étudiées au 50 ème centile de la même distribution chez les adultes. Dans un deuxième temps, nous avons raffiné l’approche existante de dosimétrie inverse en développant des modèles TCBP probabilistes d’inhalation pour des sous-populations canadiennes (d’âge, de poids corporel et de taille différents) dont les mesures sanguines de toluène ont été collectées lors du cycle 3 de l’enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS-3), en vue de reconstituer leur exposition externe correspondante. Enfin, nous avons développé une approche individuelle de dosimétrie inverse pour estimer l’exposition externe au toluène à partir des mesures urinaires d’un de ses métabolites (l’acide S-benzylmercapturique, ou en anglais : S-benzylmercapturic acid ou BMA) rapportées chez des individus Canadiens. Ici, deux techniques ont été testées pour cette estimation : estimer l’exposition au toluène à partir des mesures ponctuelles de BMA urinaire d’une journée complète obtenues chez chaque individu et estimer l’exposition à partir d’une mesure individuelle de BMA urinaire sur des urines de 24 h. L’approche individuelle nous a permis de proposer une méthode pour quantifier l’incertitude, c’est-à-dire l’erreur possible, sur les estimations d’exposition externe faites par dosimétrie inverse à partir des mesures ponctuelles provenant des enquêtes de santé. Cette étude doctorale a révélé que l’impact des co-expositions multivoies sur la VI toxicocinétique peut dépendre des composés des mélanges et du niveau d’exposition à ces substances. Par exemple, la variation obtenue sur les IVs basés sur la quantité de substance métabolisée par les CYP2E1 est d’environ -9 à -5 % et -38 à -33% pour le benzène respectivement pour les expositions ‘’faibles’’ et ‘’élevées’’ simulées au mélange. Pour le CV et le TCE, elle est respectivement de -17 à -13% et -20 à -11% pour les expositions ‘’élevées’’, et nulle pour les ‘’faibles’’ expositions au mélange. Les expositions au toluène dans l’air estimées par dosimétrie inverse dans cette thèse (médianes entre 0,004 et 0,01 ppm) sont bien en dessous des valeurs guides maximales recommandées par Santé Canada pour une exposition chronique et suggèrent une exposition via l’air intérieur. L’incertitude mentionnée plus haut, quant à elle, varie entre 15 et 23 % dans le cadre de nos travaux. La présente étude doctorale a contribué à améliorer l’évaluation du risque toxicologique des COVs. / Human biomonitoring consists in the measurements of chemicals or their metabolites in biological matrices. These biological data are often interpreted by comparison with so-called bio-equivalent values to the toxicological reference values (TRV) which have for the most part been defined through the use of animal models in a context of simple chemical exposure. However, biomonitoring data can result from multi-routes co-exposures to multiple chemical such as Volatile Organic Compounds (VOCs), which can give rise to toxicokinetic interactions in the human body. Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling approaches have been developed to study these interactions. But, their impact on the interindividual variability (IV) of the toxicokinetics of individual substances, and the evaluation of the toxic risk of chemical contaminants, that may result from multi-routes exposure, have only been sparsely studied. Further, the scientific literature suggests an approach for the direct reconstruction of external chemical exposure from blood measurements of VOCs’ parent compounds. This is generally done for 70-kg adults by the use of appropriate PBPK models, combined with a probability calculation approach, in a process called “reverse dosimetry”. But the uncertainties associated with estimates of external exposure made using this approach from biological spot measurements collected during health surveys have hardly been studied. The current doctoral research aims to characterize the impact of multi-routes chemical co-exposures on the interindividual variability of toxicokinetics, in order to account it for in the development in this thesis of applied approaches of reverse dosimetry. First, we built multi-routes probabilistic PBPK models for two mixtures (benzene, toluene, ethylbenzene and m-xylene (BTEX) on one hand, and trichloroethylene and vinyl chloride (TCE-VC) on the other hand) for human subpopulations of different ages (including one of adults). These models were coupled with Monte Carlo simulations in order to explore the impact of multi-routes co-exposures on the IV of the toxicokinetics of individual compounds at ‘low’ or ‘high’ exposures. Variability indices (VIs) were calculated as the ratio of the 95th percentile value of the distribution of an internal dose in the other subpopulations studied to the 50th percentile value of the same distribution in adults. In a second step, we refined the existing reverse dosimetry approach by developing probabilistic inhalation PBPK models for Canadian subpopulations (of different age, body weight and size) whose blood toluene measurements were collected during the third cycle of Canadian Health Measures Survey (CHMS-3), in order to reconstruct their corresponding external exposure. Finally, we have developed an individual reverse dosimetry approach to estimate external exposure to toluene from urinary measurements of one of its metabolites (S-benzylmercapturic acid or BMA) reported in Canadian individuals. Two techniques were tested here for this estimation: estimating toluene exposure from spot measurements of urinary BMA of a full day obtained in each individual and estimating exposure from an individual measurement of urinary BMA performed on 24-h urines. The individual approach allowed us to propose a method to quantify the uncertainty, that means the possible error, on the estimates of external exposure made by reverse dosimetry from spot measurements from health surveys. This doctoral study revealed that the impact of multi-routes co-exposures on IV of toxicokinetics may depend on the compounds in the mixtures and the level of exposure to these substances. For example, the variation obtained on the amount of substance metabolized by CYP2E1-based VIs based is about -9 to -5% and -38 to -33% for benzene respectively for 'low' and 'high' exposures simulated to the mixture. For VC and TCE, it is respectively about -17 to -13% and -20 to -11% for "high" exposures, and zero for "low" exposures to the mixture. The exposures to toluene in air estimated by reverse dosimetry in this thesis (median between 0.004 and 0.01 ppm) are well below the maximum guideline values recommended by Health Canada for chronic exposure and suggest an exposure of Canadian studied via indoor air. The uncertainty mentioned above varies between 15 and 23% in the context of our work. The present doctoral study has contributed to improving the assessment of the toxicological risk of VOCs.

Dans le contexte libanais, les infrastructures de traitement et d’approvisionnement en eau potable ne sont pas optimales et il existe un manque de connaissances sur l’association entre la consommation d’eau et les niveaux d’exposition aux métaux et éléments traces. La présente étude est une première tentative faisant état de l'exposition aux métaux et aux éléments traces dans des sous-groupes de la population libanaise en utilisant une approche de biosurveillance multi-matrices. Les concentrations en 11 métaux et éléments traces (aluminium (Al), arsenic (As), cadmium (Cd), chrome (Cr), cuivre (Cu), fer (Fe), plomb (Pb), manganèse (Mn), sélénium (Se), uranium (U), zinc (Zn)) ont été mesurées dans des échantillons d'urine, de cheveux et d'ongles d’orteils d'un groupe de la population et les niveaux ont été comparés en fonction de l'âge, du sexe, du tabagisme, du statut économique, de la zone géographique et de la source d'eau potable. Alors que la plupart des concentrations urinaires et d'ongles n'étaient pas statistiquement différentes entre les hommes et les femmes, les concentrations mesurées d'éléments dans les cheveux étaient statistiquement plus élevées chez les femmes que chez les hommes. Les concentrations urinaires d'Al, Cu, Se et Zn étaient statistiquement plus élevées chez les enfants comparativement aux adolescents et aux adultes. Les concentrations de plusieurs éléments dans les cheveux et les ongles (As, Cd, Pb, Mn, Se dans les cheveux et les ongles plus Al, Fe dans les ongles d’orteils) étaient significativement plus élevées chez les enfants que chez les adolescents et/ou adultes (MG chez les enfants vs. les adolescents vs. les adultes dans les cheveux: 0,009 vs 0,009 vs. 0.005 µg As/g (p<0,01); 0,046 vs. 0,016 vs. 0,022 µg Cd/ g (p<0,05); 1,16 vs. 0,580 vs. 0,627 µg Pb/g (p<0,1); 0,305 vs. 0,168 vs. 0,275 µg Mn/g (p<0,1); 0,365 vs. 0,370 vs. 0,217 µg Se/g (p<0,05) et dans les ongles d’orteils : 17,0 vs. 14,3 vs. 7,31 µg Al/g et 56,9 vs. 46,0 vs. 23,8 µg Fe/g (p<0,05). Le statut tabagique n’a aucune influence sur les concentrations de As, cd et Pb. Les niveaux de Cd, Pb et Mn étaient également statistiquement plus élevés dans les échantillons des sous-groupes ayant un statut économique inférieur (Cd et Pb dans les 3 matrices urines, cheveux et ongles d’orteils respectivement de 0,223 µg Cd/L(p<0,1); 0,062 µg Cd/ g (p<0,05) et 0,038 µg Cd/ g (p<0,01); 1,16 µg Pb/L(p<0,05); 1,84 µg Pb/ g (p<0,01) et 0,840 µg Pb/ g (p<0,01) et Mn dans les cheveux et ongles d’orteils respectivement de 0,434 µg Mn/ g (p<0,05); 0,689 µg Mn/g (p<0,05). Les mêmes tendances ont été observées pour la stratification en fonction de la zone géographique, mais la différence n'était pas statistiquement significative, sauf pour le Pb dans l'urine où les participants de Beyrouth centre avaient des niveaux urinaires significativement moins élevés que les autres zones (0,560 µg Pb/L(p<0,01). Très peu de corrélations ont été identifiées entre les sources d’eau potable et les concentrations des métaux et éléments traces dans les urines, cheveux et ongles d’orteils. Cependant, une corrélation a été trouvée entre les niveaux d’As, Cd et Pb dans les cheveux et les ongles d’orteils respectivement (r = 0,4, p<0,05); (r = 0,310, p<0,05) et (r = 0.,270, p<0,1). Dans l’ensemble, les résultats ont montré que la population était exposée à des concentrations plus élevées de certains métaux que les autres populations, une attention particulière doit être accordée à l'exposition aux As, Cd et Pb, Mn et Se. Bien que la source d'eau n'ait pas contribué à la différence dans les niveaux d'exposition, les niveaux de certains métaux et éléments traces différaient selon l'âge, le sexe, les zones géographiques de résidence et le statut économique. Il pourrait être pertinent d'étendre ce type d'enquête à une initiative de biosurveillance humaine à grande échelle dans la population libanaise afin de valider et de généraliser les résultats et d'observer les tendances temporelles dans le temps. / In the Lebanese context, drinking water treatment and supply infrastructures are not optimal and it exists a lack of knowledge on the association between water consumption and levels of exposure to metals and trace elements. The present study is a first attempt reporting exposure to metals and trace elements in subgroups of the Lebanese population using a multi-matrix biomonitoring approach. Concentrations of 11 metals and trace elements (aluminum (Al), arsenic (As), cadmium (Cd), chromium (Cr), copper (Cu), iron (Fe), lead (Pb), manganese (Mn), selenium (Se), uranium (U), zinc (Zn)) were measured in urine, hair and toenail samples from a population group and the levels were compared according to the age, gender, smoking status, economic status, geographic area, and source of drinking water. While most urinary and nail concentrations were not statistically different between men and women, measured element concentrations in hair were statistically higher in women than in men. Urinary concentrations of Al, Cu, Se and Zn were statistically higher in children compared to adolescents and adults. Concentrations of several elements in hair and nails (As, Cd, Pb, Mn, Se in hair and toenails plus Al, Fe in toenails) were significantly higher in children than in adolescents and/or adults (MG in children vs. adolescents vs. adults in hair: 0.009 vs. 0.009 vs. 0.005 µg As/g (p<0.01); 0.046 vs. 0.016 vs. 0.022 µg Cd/g (p< 0.05), 1.16 vs. 0.580 vs. 0.627 µg Pb/g (p<0.1), 0.305 vs. 0.168 vs. 0.275 µg Mn/g (p<0.1), 0.365 vs. 0.370 vs. 0.217 µg Se/g (p<0.05) and in the nails: 17.0 vs. 14.3 vs. 7.31 µg Al/g and 56.9 vs. 46.0 vs. 23.8 µg Fe/g. Smoking status has no influence on the concentrations of metals and trace elements. The levels of Cd, Pb and Mn were also statistically higher in the samples of the subgroups with a lower economic status (Cd and Pb in the 3 matrices urine, hair and toenails respectively of 0.223 µg Cd/L (p<0, 1);0.062 µg Cd/g (p<0.05) and 0.038 µg Cd/g (p<0.01);1.16 µg Pb/L(p<0.05);1.84 µg Pb/ g (p<0.01) and 0.840 µg Pb/g (p<0.01) and Mn in hair and toenails respectively 0.434 µg Mn/g (p<0.05), 0.689 µg Mn/g (p <0.05). The same trends were observed for stratification according to geographical area, but the difference was not statistically significant, except for Pb in urine where participants from central Beirut had significantly lower urinary levels than the others zones (0.560 µg Pb/L (p<0.01). Very few correlations have been identified between the sources of drinking water and the concentrations of metals and trace elements in urine, hair and toenails. However, a correlation was found between As, Cd and Pb levels in hair and toenails respectively r = 0.4, p<0.05), r = 0.310, p<0.05) and r = 0.270, p<0.1). Overall, the results showed that the population was exposed to higher concentrations of some metals than other populations, particular attention should be paid to exposure to As, Cd and Pb, Mn and Se. Although water source did not contribute to the difference in exposure levels, levels of some metals and trace elements differed by age, sex, smoking status, geographic areas of residence, and economic status. It might be relevant to extend this type of investigation to a large-scale human biomonitoring initiative in the Lebanese population in order to validate and generalize the results and to observe temporal trends over time.