Abstract: Introduction: Partial bladder outlet obstruction (pBOO) is a ubiquitous problem that results in renal damage. We hypothesize that change in the bladder progresses over time. Methods: Fischer rats underwent surgical pBOO for 2, 4, 8, or 13 weeks and were compared to shams. Urodynamic measurements were taken, bladders weight and thickness recorded, and tissue analyzed with microscopy. RT-PCR was performed for inflammatory mediators and spectrometry used to quantify collagen. Results: Urodynamics demonstrated an increased capacity and deterioration into high-pressure. H+E demonstrated an initial inflammatory response, and increased mRNA levels of TGF-, CTGF, HIF-1, and PDGF. Muscle hypertrophy was evident on H+E and increased bladder mass and thickness. Massons Trichrome and mass spectrometry showed an increase in collagen. Conclusion: We believe that this represents distinct phases of bladder decompensation: inflammation, hypertrophy, and fibrosis. This could lead to improved preventative strategies, with respect to biochemical pathways and the time course of their initiation. / Experimental Surgery

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INTRODUCTION Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the most common pathological condition of aged men which significantly impairs the quality of life status. Though pharmacotherapy with adrenoblockers and 5-alpha reductase inhibitors markedly decreased the rate of surgical interventions, BPH surgery still constitutes the main workload (around ¼ of total) of urologists in the department. The results of the observational study performed by Barry et al. show that the probability of surgical treatment of BPH during the period of 4 years for subjects with mild symptoms equals to 10%, and in case of moderate and severe symptoms - 24% and 39%, respectively. According to the data of large multicenter study performed with 7,588 men in Asia and Australia, moderate and severe symptoms are present in 29%, 40%, and 56% of men in their fifth, sixth, and seventh decade of life, respectively. Symptoms are the main driving force of BPH treatment, but their correlation with residual urine, objective findings of uroflowmetry and invasive urodynamics is only poor. The association of various parameters with the outcomes of surgical treatment is complicated and still not completely investigated. Therefore finding parameters that predict the outcome of surgical BPH treatment is important. According to the literature, unfavorable outcomes of transurethral resection are present in around 15-30% of men with symptomatic BPH. This is mostly associated with inadequate preoperative evaluation, not fully... [to full text]

Orientador: Juliany Gomes Quitzan / Resumo: A diminuição da complacência da bexiga está relacionada com modificações no equilíbrio dos componentes da matriz extracelular e na concentração das fibras de colágeno, acarretando em espessamento da parede vesical e fibrose. O objetivo do estudo é analisar a relação entre suplementação oral dos glicosaminogicanos (GAGs), distribuição de pequenos proteoglicanos ricos em leucina (SRLPs) e síntese de colágeno em bexigas saudáveis e fibrosadas por obstrução parcial submetidas a cistotomia. Foram utilizados 56 ratos da linhagem Wistar, fêmeas, divididos em cinco grupos experimentais- G1 (8) – controle, sem procedimento, G2 (12) – animais não suplementados, submetidos ao procedimento de obstrução vesical e posterior cistotomia, G3 (12) – animais suplementados e submetidos ao procedimento de obstrução vesical e posterior cistotomia, G4 (12) – animais não suplementados e submetidos ao procedimento de cistotomia e G5 (12) animais suplementados e submetidos ao procedimento de cistotomia. A suplementação de glicosaminoglicanos foi realizada a cada 24 horas por via oral durante 28 dias pós cistotomia, quando então os animais foram eutanasiados. O colágeno foi avaliado pela Microscopia Cars e biglican, decorina, lumican e fibromodulina pelo método de imunofluorescência. Para análise estatística foi utilizado o teste ANOVA e T-STUDENT, com nível de significância p <0,05. Os animais dos grupos G2 e 3 foram os que apresentaram diferença estatística na seguinte constante: peso bexiga final /p... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Introdução: A obstrução infravesical (OIV) de longo prazo secundária a hiperplasia prostática benigna (HPB) pode causar alterações funcionais e morfológicas na bexiga. Um dos principais eventos consiste no aumento da deposição de colágeno e perda de complacência vesical, levando a alteração de armazenamento e esvaziamento urinário. O aumento da deposição de colágeno na matriz extracelular (MEC) da musculatura detrusora é a principal razão para a diminuição da complacência vesical. Na bexiga, assim como em outros órgãos, este fenômeno depende da atividade equilibrada de enzimas proteolíticas, incluindo as metaloproteinases (MMP) e os seus inibidores endógenos (inibidores teciduais de metaloproteinases-TIMPs). Como estes fenômenos são desconhecidos na bexiga obstruída, o objetivo deste estudo foi avaliar a expressão gênica de colágeno, MMPs e seus inibidores na bexiga de pacientes com obstrução infravesical. Material e Métodos: Foi realizada uma análise prospectiva e controlada de 43 pacientes com OIV devido a HPB, que foram submetidos à ressecção transuretral da próstata (RTUP) entre 2011 e 2012. Como grupo controle foram selecionados espécimes de músculo detrusor de 10 pacientes que foram submetidos a prostatectomia radical retropúbica devido adenocarcinoma de próstata. Todos estes pacientes tinham idade menor que 60 anos, tamanho de próstata menor que 30 gramas ao ultra-som e escore internacional de sintomas prostáticos (IPSS) menor que 7. Todos os pacientes foram submetidos a estudo urodinâmico pré e pós operatório (após 6 meses). A biópsia de fragmento de músculo da bexiga foi realizada ao final da RTUP e colocada em solução estabilizadora de RNA para quantificação da expressão de colágenos I e III, metaloproteinases de matriz 1, 2 e 9, e inibidores de MMPs (TIMP1, TIMP2 e RECK) na bexiga de pacientes com HPB. Os genes descritos foram avaliados através da técnica de reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR). Resultados: Todos os pacientes com HPB tinham confirmado OIV, através da análise do estudo urodinâmico (média de pressão detrusora no fluxo máximo de 78,5 cmH2O e fluxo urinário máximo de 7,7 ml / s). O gene MMP1 mostrou-se superexpresso em pacientes com HPB (mediana = 1,87). MMP9, TIMP1 e RECK estavam subexpressos na maioria dos casos, enquanto TIMP2, colágeno I e III foram superexpressos (1,5, 4,4 e 1,9 vezes, respectivamente). No que diz respeito às características clínicas e urodinâmicas encontramos que MMP2 foi mais expresso entre pacientes com um baixo IPSS global (0,005) e sem urgência (p=0,035). Colágeno III foi mais expresso em pacientes com contrações vesicais não inibidas (p = 0,049). Os outros genes não mostraram nenhuma correlação estatística com quaisquer características clínicas ou urodinâmicas. Após 6 meses de RTU, pacientes que possuíam expressão aumentada de duas ou mais MMPs, apresentaram resolução da CNI em 66,6% dos casos, contra 14,0% quando apenas uma ou nenhuma MMP estava aumentada (p=0,038) Conclusões: Encontramos um perfil de superexpressão de MMP1, TIMP2, colágenos I e III, e expressão baixa de MMP9, TIMP1 e RECK nos pacientes com OIV. Considerando o escore de sintomas prostáticos e a urgência miccional, encontramos curiosamente uma maior expressão de MMP2 em pacientes menos sintomáticos e sem urgência miccional. Encontramos uma associação entre a maior expressão de colágeno III com HD. A expressão aumentada de duas ou mais MMPs está relacionada à maiores taxas de resolução das CNIs. / Introduction: Long-term Bladder outlet obstruction (BOO) secondary to Benign prostatic Hyperplasia (BPH) can cause functional and morphological abnormalities in the bladder, such as increased collagen deposition and loss of compliance, leading to urinary storage and voiding symptoms. A decrease in bladder compliance is known to be correlated with deterioration of renal function. Increased deposition of collagen in the extracellular matrix (ECM) is the primary reason for a decreased compliance. In the bladder, as in other organs, this phenomenon is dependent on the balanced activity of proteolytic enzymes, including matrix metalloproteinases (MMPs) and their endogenous inhibitors, tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). The imbalance between MMPs and TIMPs is a key regulator in ECM turnover. Since these mechanisms are unknown in the obstructed bladder, the objective of this study was to evaluate gene expression of collagen, MMPs and their inhibitors in patients with bladder outlet obstruction due to BPH. Material and Methods: We performed a prospective and controlled analysis of 43 patients with BOO due to BPH who underwent transurethral resection of the prostate (TURP) from 2011 to 2012. The control group was comprised of 10 bladder specimens from patients with < 60 years who underwent radical prostatectomy with an International Prostatic Symptom Score (IPSS) < 8 and prostate volume < 30 grams. All patients underwent urodynamic analysis pre and post operatively after 6 months. A biopsy of the bladder muscle was performed at the end of TURP for analysis of collagen, metalloproteinases and TIMPs gene expressions. For this purpose we used the quantitative real time polymerase chain reaction method (qRT-PCR). Results: All patients with BPH had confirmed BOO confirmed through urodynamic analysis (mean detrusor pressure at maximun flow 78.5 cmH2O and mean maximun flow 7.7 ml/s). MMP1 gene showed an important an overexpression in patients with BPH (median = 1.87). A similar phenomenon occurred in a lesser extent to MMP2, to which 13 of 23 subjects had under-expression (mean = 1.2). MMP9, TIMP1 and RECK were under-expressed in the majority of cases, while TIMP2, colagen I and III were over-expressed (1.5, 4.4 and 1.9x respectively) (figure). With regard to clinical and urodynamic characteristics we found that MMP2 was more over-expressed among patients with a low global IPSS (0.005) and without urgency (p=0.035). Colagen III was more over-expressed in patients with non-inhibited bladder contractions (p=0.049), RECK was more over-expressed in patients with a decreased complacence (p=0.049). The other genes showed no statistical correlation with any clinical or urodynamic characteristics. After 6 months of TURP, patients with non-inhibited bladder contractions showed resolution in 66.6% of cases, when had increased expression of two or more (> 02) MMPs in patients compared with 14.0% when only 01 MMP was increased (p = 0.038) Conclusions: BOO is related with an over-expression of MMP1, TIMP2, colagens I and III, and with an under-expression of MMP9, TIMP1 and RECK. Detrusor overactivity is related with higher collagen III expression, this fact may be due to a lower MMP1 expression. A lower global IPSS and no urgency were related to a higher expression of MMP2, sugesting that this gene may be inhibiting collagen deposition in the bladder. The increased expression of two or more MMPs isrelated to greater rates of resolution of non-inhibited bladder contractions

Introdução: A obstrução infravesical (OIV) de longo prazo secundária a hiperplasia prostática benigna (HPB) pode causar alterações funcionais e morfológicas na bexiga. Um dos principais eventos consiste no aumento da deposição de colágeno e perda de complacência vesical, levando a alteração de armazenamento e esvaziamento urinário. O aumento da deposição de colágeno na matriz extracelular (MEC) da musculatura detrusora é a principal razão para a diminuição da complacência vesical. Na bexiga, assim como em outros órgãos, este fenômeno depende da atividade equilibrada de enzimas proteolíticas, incluindo as metaloproteinases (MMP) e os seus inibidores endógenos (inibidores teciduais de metaloproteinases-TIMPs). Como estes fenômenos são desconhecidos na bexiga obstruída, o objetivo deste estudo foi avaliar a expressão gênica de colágeno, MMPs e seus inibidores na bexiga de pacientes com obstrução infravesical. Material e Métodos: Foi realizada uma análise prospectiva e controlada de 43 pacientes com OIV devido a HPB, que foram submetidos à ressecção transuretral da próstata (RTUP) entre 2011 e 2012. Como grupo controle foram selecionados espécimes de músculo detrusor de 10 pacientes que foram submetidos a prostatectomia radical retropúbica devido adenocarcinoma de próstata. Todos estes pacientes tinham idade menor que 60 anos, tamanho de próstata menor que 30 gramas ao ultra-som e escore internacional de sintomas prostáticos (IPSS) menor que 7. Todos os pacientes foram submetidos a estudo urodinâmico pré e pós operatório (após 6 meses). A biópsia de fragmento de músculo da bexiga foi realizada ao final da RTUP e colocada em solução estabilizadora de RNA para quantificação da expressão de colágenos I e III, metaloproteinases de matriz 1, 2 e 9, e inibidores de MMPs (TIMP1, TIMP2 e RECK) na bexiga de pacientes com HPB. Os genes descritos foram avaliados através da técnica de reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR). Resultados: Todos os pacientes com HPB tinham confirmado OIV, através da análise do estudo urodinâmico (média de pressão detrusora no fluxo máximo de 78,5 cmH2O e fluxo urinário máximo de 7,7 ml / s). O gene MMP1 mostrou-se superexpresso em pacientes com HPB (mediana = 1,87). MMP9, TIMP1 e RECK estavam subexpressos na maioria dos casos, enquanto TIMP2, colágeno I e III foram superexpressos (1,5, 4,4 e 1,9 vezes, respectivamente). No que diz respeito às características clínicas e urodinâmicas encontramos que MMP2 foi mais expresso entre pacientes com um baixo IPSS global (0,005) e sem urgência (p=0,035). Colágeno III foi mais expresso em pacientes com contrações vesicais não inibidas (p = 0,049). Os outros genes não mostraram nenhuma correlação estatística com quaisquer características clínicas ou urodinâmicas. Após 6 meses de RTU, pacientes que possuíam expressão aumentada de duas ou mais MMPs, apresentaram resolução da CNI em 66,6% dos casos, contra 14,0% quando apenas uma ou nenhuma MMP estava aumentada (p=0,038) Conclusões: Encontramos um perfil de superexpressão de MMP1, TIMP2, colágenos I e III, e expressão baixa de MMP9, TIMP1 e RECK nos pacientes com OIV. Considerando o escore de sintomas prostáticos e a urgência miccional, encontramos curiosamente uma maior expressão de MMP2 em pacientes menos sintomáticos e sem urgência miccional. Encontramos uma associação entre a maior expressão de colágeno III com HD. A expressão aumentada de duas ou mais MMPs está relacionada à maiores taxas de resolução das CNIs. / Introduction: Long-term Bladder outlet obstruction (BOO) secondary to Benign prostatic Hyperplasia (BPH) can cause functional and morphological abnormalities in the bladder, such as increased collagen deposition and loss of compliance, leading to urinary storage and voiding symptoms. A decrease in bladder compliance is known to be correlated with deterioration of renal function. Increased deposition of collagen in the extracellular matrix (ECM) is the primary reason for a decreased compliance. In the bladder, as in other organs, this phenomenon is dependent on the balanced activity of proteolytic enzymes, including matrix metalloproteinases (MMPs) and their endogenous inhibitors, tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). The imbalance between MMPs and TIMPs is a key regulator in ECM turnover. Since these mechanisms are unknown in the obstructed bladder, the objective of this study was to evaluate gene expression of collagen, MMPs and their inhibitors in patients with bladder outlet obstruction due to BPH. Material and Methods: We performed a prospective and controlled analysis of 43 patients with BOO due to BPH who underwent transurethral resection of the prostate (TURP) from 2011 to 2012. The control group was comprised of 10 bladder specimens from patients with < 60 years who underwent radical prostatectomy with an International Prostatic Symptom Score (IPSS) < 8 and prostate volume < 30 grams. All patients underwent urodynamic analysis pre and post operatively after 6 months. A biopsy of the bladder muscle was performed at the end of TURP for analysis of collagen, metalloproteinases and TIMPs gene expressions. For this purpose we used the quantitative real time polymerase chain reaction method (qRT-PCR). Results: All patients with BPH had confirmed BOO confirmed through urodynamic analysis (mean detrusor pressure at maximun flow 78.5 cmH2O and mean maximun flow 7.7 ml/s). MMP1 gene showed an important an overexpression in patients with BPH (median = 1.87). A similar phenomenon occurred in a lesser extent to MMP2, to which 13 of 23 subjects had under-expression (mean = 1.2). MMP9, TIMP1 and RECK were under-expressed in the majority of cases, while TIMP2, colagen I and III were over-expressed (1.5, 4.4 and 1.9x respectively) (figure). With regard to clinical and urodynamic characteristics we found that MMP2 was more over-expressed among patients with a low global IPSS (0.005) and without urgency (p=0.035). Colagen III was more over-expressed in patients with non-inhibited bladder contractions (p=0.049), RECK was more over-expressed in patients with a decreased complacence (p=0.049). The other genes showed no statistical correlation with any clinical or urodynamic characteristics. After 6 months of TURP, patients with non-inhibited bladder contractions showed resolution in 66.6% of cases, when had increased expression of two or more (> 02) MMPs in patients compared with 14.0% when only 01 MMP was increased (p = 0.038) Conclusions: BOO is related with an over-expression of MMP1, TIMP2, colagens I and III, and with an under-expression of MMP9, TIMP1 and RECK. Detrusor overactivity is related with higher collagen III expression, this fact may be due to a lower MMP1 expression. A lower global IPSS and no urgency were related to a higher expression of MMP2, sugesting that this gene may be inhibiting collagen deposition in the bladder. The increased expression of two or more MMPs isrelated to greater rates of resolution of non-inhibited bladder contractions