Οι όγκοι εγκεφάλου του ανθρώπου είναι φαινοτυπικά και γονοτυπικά ετερογενείς. Υπάρχουν σημαντικά κενά στην κατανόηση των μοριακών οδών που εμπλέκονται στην γένεση και ανάπτυξη των νεοπλασμάτων αυτών, καθώς και στη βιολογική και κλινική συμπεριφορά τους. Δεδομένου ότι: α) υπάρχει ένας αυξανόμενος όγκος πληροφοριών σχετικά με την εμπλοκή των υποδοχέων νευροτροφινών Trks (υποδοχείς κινάσης τυροσίνης) στην παθογένεια των νεοπλασμάτων του ΚΝΣ, β) οι νευροτροφίνες μπορούν να ρυθμίζουν τη γονιδιακή έκφραση στο νευρικό σύστημα μέσω του μεταγραφικού παράγοντα STAT-5 με μηχανισμό ανεξάρτητο της ενεργοποίησης της κινάσης JAK-2, γ) η οδός μεταγωγής σήματος JAK-2/STAT-5 ενεργοποιείται από την ερυθροποιητίνη (Epo) (μέσω δέσμευσής της με τον υποδοχέα της EpoR) η οποία πρόσφατα έχει θεωρηθεί ως παράγοντας-κλειδί της αύξησης των όγκων λόγω των αντιαποπτωτικών και αγγειογενετικών ιδιοτήτων και δυνητικός στόχος ογκολογικών θεραπευτικών στρατηγικών, δ) η Epo διαντιδρά με τον παράγοντα αγγειογένεσης VEGF ενδυναμώνοντας την αγγειοδραστικότητά του και συχνά οι δύο αυτοί αναπτυξιακοί παράγοντες συνεκφράζονται, ε) ερευνητικά δεδομένα υποδεικνύουν ένα δυνητικό ρόλο του άξονα VEGF/JAK-2/ STAT-5 στην αγγειογένεση στον καρκίνο και στ) σε πολλά νεοπλάσματα, τα κύτταρα του όγκου καθώς και τα μακροφάγα του στρώματος εκφράζουν τους παράγοντες λεμφαγγειογένεσης VEGF-C και VEGF-D οι οποίοι μέσω του υποδοχέα τους VEGFR-3 (υποδοχέας κινάσης τυροσίνης) έχει βρεθεί ότι προάγουν την αγγειογένεση στα νεοπλάσματα αυτά, ο στόχος της παρούσας εργασίας είναι η μορφολογική μελέτη της έκφρασης των υποδοχέων κινάσης τυροσίνης Trks (υποδοχείς νευροτροφινών) και VEGFR-3 και η συσχέτισή τους με την οδό μεταγωγής σήματος EpoR/ JAK-2/ STAT-5 στα νεοπλάσματα του εγκεφάλου στον άνθρωπο. Για την ανίχνευση των Trks, EpoR, JAK-2, STAT-5 και VEGFR-3, χρησιμοποιήθηκε η ανοσοϊστοχημική μέθοδος σε διαδοχικές τομές ιστού πάχους 4μm, μονιμοποιημένου σε φορμόλη και εγκλεισμένου σε παραφίνη. Χρησιμοποιήθηκαν ειδικά αντισώματα έναντι των προς μελέτη πρωτεϊνών. Εξετάσθηκαν συνολικά 92 όγκοι εγκεφάλου (50 αστροκυτώματα: 5 πιλοκυτταρικά αστροκυττώματα WHO grade I, 6 διάχυτα αστροκυττώματα WHO grade II, 10 αναπλαστικά αστροκυττώματα. WHO grade III και 29 πολύμορφα γλοιοβλαστώματα. WHO grade IV, 8 ολιγοδενδρογλοιώματα, 6 επενδυμώματα, 5 μυελοβλαστώματα και 23 μηνιγγιώματα). Επιπλέον, στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν τομές ιστού φυσιολογικού εγκεφάλου. Στην παρούσα εργασία, η πλειονότητα των αστροκυττωμάτων ανεξαρτήτως βαθμού κακοήθειας, έδειξε μέτρια έως έντονη κυτταροπλασματική ανοσοδραστικότητα για τους υποδοχείς TrkA (57%), TrkB (56%) και TrkC (46%). Όλα τα ολιγοδενδρογλοιώματα και τα επενδυμώματα που εξετάσθηκαν ήταν αρνητικά για τους υποδοχείς Trk ενώ έκφραση των υποδοχέων ανιχνεύθηκε σε μικρό ποσοστό των μυελοβλαστωμάτων. Στις ανοσοθετικές περιοχές των όγκων, το τοίχωμα των αγγείων ήταν έντονα θετικό για τον υποδοχέα TrkB. Σε ένα σημαντικό ποσοστό αστροκυττωμάτων (41%), επενδυμωμάτων (33%) και μηνιγγιωμάτων (48%) ανιχνεύθηκε έκφραση του EpoR, ενώ τα ολιγοδενδρογλοιώματα και τα μυελοβλαστώματα που εξετάσθηκαν ήταν αρνητικά. Συνέκφραση των JAK-2/STAT-5 ανιχνεύθηκε στο 39% των αστροκυττωμάτων, στο 43% των ολιγοδενδρογλοιωμάτων, στο 50% των επενδυμωμάτων και σε όλα (100%) τα μυελοβλαστώματα που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Η πλειονότητα των μηνιγγιωμάτων έδειξε ασθενή έως μηδενική έκφραση των πρωτεινών JAK-2 και STAT-5. Σε κάποιους όγκους, ανιχνεύθηκε έκφραση της πρωτείνης STAT-5 ενώ ήταν αρνητικοί για την κινάση JAK-2. Επίσης, βρέθηκαν όγκοι JAK-2- ανοσοθετικοί/ EpoR-ανοσοαρνητικοί. Στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων των όγκων ανιχνεύθηκε έκφραση των EpoR, JAK-2 και/ή STAT-5. Η μελέτη της έκφρασης του VEGFR-3 έδειξε την καθολική σχεδόν έκφραση του υποδοχέα στο ενδοθήλιο των αγγείων, στους όγκους εγκεφάλου που εξετάσθηκαν, καθώς και στο τοίχωμα μεγαλύτερων αγγείων εκτός της περιοχής των όγκων. Επίσης, σε κάποιες περιπτώσεις, παρατηρήθηκε έκφραση του υποδοχέα σε νεοπλασματικά κύτταρα. Στα αστροκυτταρικά γλοιώματα, η έκφραση των pan-Trk, TrkB και TrkC σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την έκφραση STAT-5 ενώ δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση της έκφρασης του υποδοχέα TrkA με την έκφραση των JAK-2 και STAT-5, καθώς και της έκφρασης των Trks με την έκφραση της κινάσης JAK-2. Στα αστροκυτταρικά γλοιώματα, η έκφραση JAK-2 σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την έκφραση STAT-5, ενώ η έκφραση των JAK-2 και STAT-5 δεν σχετίζεται σημαντικά με την έκφραση EpoR. Στα επενδυμώματα υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης JAK-2, STAT-5 και EpoR. Επίσης, στα μυελοβλαστώματα υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης JAK-2 και STAT-5. Σε σημαντικό ποσοστό των εξετασθέντων όγκων –ιδιαίτερα των γλοιωμάτων- συνεκφράζονται οι υποδοχείς EpoR και VEGFR-3 στο ενδοθήλιο και στα λεία μυικά κύτταρα των αγγείων. Συγκεκριμένα, έκφραση και των δύο υποδοχέων στο τοίχωμα των αγγείων του όγκου, ανιχνεύθηκε, στο 58% των αστροκυτταρικών γλοιωμάτων, στο 67% των ολιγοδενδρογλοιωμάτων, στο 50% των επενδυμωμάτων, στο 20% των μυελοβλαστωμάτων και στο 33% των μηνιγγιωμάτων. Επίσης συνέκφραση των υποδοχέων TrkB και VEGFR-3 στο ενδοθήλιο των αγγείων των όγκων ανιχνεύθηκε στο 57% των αστροκυτταρικών γλοιωμάτων. Η έκφραση στο ενδοθήλιο των αγγείων των όγκων (α) του υποδοχέα TrkB στην πλειονότητα των TrkB-ανοσοθετικών όγκων, (β) των EpoR, JAK-2 και/ή STAT-5 σε αρκετούς όγκους ανεξάρτητα της ανοσοθετικότητας των νεοπλασματικών κυττάρων για τις πρωτεΐνες αυτές και (γ) του VEGFR-3 σχεδόν σε όλους του εξετασθέντες όγκους, οδηγεί στο συμπέρασμα ότι οι παραπάνω παράγοντες πιθανόν συνεργάζονται στην αγγειογενετική διαδικασία στους όγκους εγκεφάλου. Η παρούσα μελέτη απέδειξε την παρουσία των: Trks, EpoR, JAK-2, STAT-5 και VEGFR-3 σε σημαντικό ποσοστό των όγκων εγκεφάλου στον άνθρωπο. Είναι απαραίτητο να διενεργηθούν λειτουργικές μελέτες των σηματοδοτικών οδών που προκύπτουν από την ενεργοποίηση των Trks, EpoR και VEGFR-3, προκειμένου να αποσαφηνισθούν οι πιθανές διαντιδράσεις αυτών των οδών στη διαδικασία της ογκογένεσης, γεγονός που θα μπορούσε να οδηγήσει στο σχεδιασμό νέων θεραπευτικών στρατηγικών για την αποτελεσματική αντιμετώπιση των όγκων εγκεφάλου στον άνθρωπο. / Brain tumors are phenotypically and genotypically heterogeneous. Significant gaps exist in current understanding of the molecular pathways involved in the genesis, progression, and biological and clinical behavior of brain tumors. Considering that : a) there is a growing amount of evidence implicating the neurotophin receptors Trks (receptor tyrosine kinases) in the pathogenesis of CNS tumors, b) neurotrophins may regulate neuronal gene expression via transcription factor STAT-5 in a JAK-2 independent manner, c) the JAK-2/STAT-5 signaling pathway is activated by Epo (recently characterized as a key factor for tumor growth) through its receptor EpoR, d) Epo is known to interact synergistically with vascular endothelial growth factor (VEGF), a potent angiogenic factor, and enhance its vascular activity, and these two growth factors, are often co-expressed, e) recent data suggest a potential role for a VEGF/JAK-2/STAT-5 axis in tumor angiogenesis and f) in many tumors, VEGF-C and -D are produced by tumor cells as well as by tumor-associated macrophages and through their receptor VEGFR-3 are involved in tumor angiogenesis and growth, the aim of this thesis is the morphological study of the expression patterns of the receptor tyrosine kinases Trks (neurotrophin receptors) and VEGFR-3 and their correlation with the EpoR/ JAK-2/ STAT-5 signaling pathway in human brain tumors. Immunohistochemistry was performed on formalin-fixed, paraffin-embedded, 4μm thick serial sections using the anti-Mouse/ Rabbit Poly HRP IHC Detection kit (CHEMICON International, Inc.). Antibodies against the Trk receptors, EpoR, JAK-2, STAT-5 and VEGFR-3, were used. A total of 92 brain tumors (50 astrocytic gliomas: 5 pilocytic astrocytomas; WHO grade I, 6 diffuse fibrillary astrocytomas; WHO grade II, 10 anaplastic astrocytomas; WHO grade III and 29 glioblastomas multiforme; WHO grade IV, 8 oligodendrogliomas, 6 ependymomas, 5 medulloblastomas, and 23 meningiomas) were included in this study. Normal human brain tissue was obtained postmortem (2 males). The present study demonstrated moderate to strong, granular cytoplasmic immunoreactivity in the majority of astrocytomas, for TrkA (57%), TrkB (56%) and TrkC receptors (46%), independently of grade. All the oligodendrogliomas and the ependymomas examined, were Trk immunonegative while a small percentage of medulloblastomas exhibited Trk immunopositivity. The endothelium of tumor vessels, in the immunopositive areas of the tumors, showed conspicuous immunoreactivity for TrkB receptor. A significant percentage of astrocytomas (41%), ependymomas (33%) and meningiomas (48%) displayed EpoR immunoreactivity. Oligodendrogliomas and medulloblastomas were EpoR- immunonegative. JAK-2/STAT-5 co-expression was detected in 39% of astrocytomas, 43% of oligodendrogliomas, 50% of ependymomas and in all (100%) the medulloblastomas examined. In contrast, most of the meningiomas showed weak or no immunoreactivity for JAK-2 and STAT-5 proteins. Some tumors exhibited STAT-5 immunoreactivity being JAK-2-immunonegative and others were JAK-2-immunopositive being EpoR- immunonegative. In some tumors - independently of EpoR immunoreactivity in tumors cells- the endothelium of tumor capillaries as well as florid angioproliferative changes and/or proliferations of smooth muscle cells showed conspicuous immunoreactivity for EpoR. Furthermore, endothelial cells of some tumor vessels showed JAK-2 and/or STAT-5 immunoreactivity. The present study demonstrated the almost catholic VEGFR-3 expression in the endothelium of tumor vessels in the brain tumor specimens examined, as well as in the smooth muscle cells in peritumoral vessels. In some tumors, the tumor cells expressed VEGFR-3receptor. In astrocytic gliomas, pan-Trk, TrkB and TrkC expression was significantly correlated with STAT-5 expression but not with JAK-2 whereas TrkA expression was not significantly correlated with either JAK-2 or STAT-5 expression. In astrocytic gliomas, JAK-2 expression was significantly correlated with STAT-5 expression whereas JAK-2 and STAT-5 expression were not significantly correlated with EpoR expression. In ependymomas, strong relationship between JAK-2, STAT-5 and EpoR expression was confined. Furthermore, in medulloblastomas, strong relationship between JAK-2 and STAT-5 expression was detected. A significant percentage of astrocytomas (58%), oligodendrogliomas (67%), ependymomas (50%), medulloblastomas (20%) and meningiomas (33%), displayed EpoR and VEGFR-3 co-expression in tumor vessels. Additionally, TrkB and VEGFR-3 co-expression was detected in the endothelium of tumor capillaries in 57% of the astrocytomas examined. The above results indicate the existence of a ligand (other than Epo)-dependent or independent JAK-2 activation that leads to the constitutive activation of STAT-5 as well as the existence of at least one mechanism, other than the Trk - dependent gene induction by STAT-5 that results to the latter’s constitutive activation in these tumors. Furthermore, the finding of EpoR, JAK-2 and/or STAT-5 immunoreactivity in endothelial cells of tumor vessels, supports the ongoing notion of an angiogenic role of Epo in tumor neovascularization. The presence of TrkB, EpoR, JAK-2, STAT-5 and VEGFR-3 in the endothelium of tumor vessels in the brain tumors specimens included in this study, implicate these factors as possible critical players in the process of angiogenesis. The present study demonstrates the expression of Trks, EpoR, JAK-2, STAT-5 and VEGFR-3 in a significant percentage of human brain tumors. Functional studies of the Trks, EpoR and VEGFR-3-activated signaling pathways, are necessary in order to clarify the meaning of a possible cross-talking between these pathways in the process of oncogenesis, the deep understanding of which, could lead to innovative new strategies for drug targeting to human brain tumors.

Receiver operating characteristic (ROC) curves have been widely used in evaluation of the goodness of the diagnostic method in many study fields, such as disease diagnosis in medicine. The area under the ROC curve (AUC) naturally became one of the most used variables in gauging the goodness of the diagnosis (Mossman, Somoza 1991). Since medical diagnosis often is not dichotomous, the ROC curve and AUC need to be generalized to a multi-dimensional case. The generalization of AUC to multi-class case has been studied by many researchers in the past decade. Most recently, Nakas & Yiannoutsos (2004) considered the ordered d classes ROC analysis by only considering the sensitivities of each class. Hence, their dimension is only d. Cha (2005) considered more types of mis-classification in the ordered multiple-class case, but reduced the dimension of Ferri, at.el. from d(d-1) to 2(d-1). In this dissertation we are trying to adjust and calculate the VUS for an ordered multipleclass with Cha’s 2(d-1)-dimension method. Our methodology of finding the VUS is introduced. We present the method of adjusting and calculating VUS and their statistical inferences for the 2(d-1)-dimension. Some simulation results are included and a real example will be presented. Intellectual outcomes in pediatric brain-tumor patients were investigated in a prospective longitudinal study. The Standard-Binet Intelligence Scale-Fourth Edition (SB-IV) Standard Age Score (SAS) and Composite intelligence quotient (IQ) score are examined as cognitive outcomes in pediatric brain-tumor patients. Treatment factors, patient factors and time since diagnosis are taken into account as the risk factors. Hierarchical linear/quadratic models and Gompertz based hierarchical nonlinear growth models were applied to build linear and nonlinear longitudinal curves. We use PRESS and Volume Under the Surface (VUS) as the criterions to compare these two methods. Some model interpretations are presented in this dissertation.

Les interfaces sang-cerveau comme la barrière hémato-encéphalique (BHE), les plexus choroïdes (PC) ou les organes circumventriculaires (OCV), constituent des barrières physiologiques nécessaires au fonctionnement du système nerveux central. Ces barrières sont à la fois « physiques », constituées de jonctions serrées, et « enzymatiques ». Longtemps considérées comme immatures chez le fœtus, ces barrières sont en réalité présentes précocement au cours du développement. Leurs caractéristiques et leurs propriétés restent peu connues chez l'homme. Nos travaux montrent que les PC expriment, précocement au cours du développement, des protéines de jonction serrée, les claudines (CLDN) 1, 2 et 3 chez le rat et chez l'homme. Cette expression est dynamique au cours du développement avec une apparition progressive de la CLDN2 pouvant avoir un lien avec la sécrétion du liquide céphalo-rachidien. Les CLDN 1 et 3 sont identifiées chez le fœtus humain au niveau de l'organe sous-commissural (OSC), un des OCV. La CLDN5 est exprimée précocement au niveau de la BHE chez le rat et chez l'homme et son expression est altérée dans un modèle d'excitotoxicité néonatale. Nos travaux montrent également que l'analyse du profil des CLDN est utile en pathologie tumorale notamment dans la compréhension et le diagnostic de tumeurs développées à partir des PC ou de l'OSC. Enfin, diverses enzymes antioxydantes et de détoxification dont l'époxyde hydrolase microsomale sont exprimées à 22 semaines d'aménorrhée principalement au niveau des PC du fœtus humain. Ces données suggèrent des capacités de détoxification des PC, d'installation précoce au cours du développement chez l'homme / Blood-brain interfaces including blood-brain barrier (BBB), choroid plexuses (CP) or circumventricular organs (CVO) are physiological barriers required for brain homeostasis. These barriers are “physical”, with tight junctions, and “enzymatic”. Though long considered immature in fetuses, these barriers are present from an early stage of development. Their characteristics and their properties are largely unknown in humans. Our work demonstrates that CP express tight junction-associated proteins claudins (CLDN) 1, 2, and 3 at early stages of development in rat and human. This expression is dynamic during development as shown by the progressive increase of CLDN2 immunopositivity that may follow increase in cerebrospinal fluid secretion. CLDN 1 and 3 are identified in human fetal subcommissural organ (SCO), one of the CVO. CLDN5 is early expressed in rat and human BBB and its expression is disrupted by excitotoxic injury. Our work also shows that CLDN immunohistochemical profile is useful in tumoral pathology, notably to better understand and diagnose tumors arising from CP or the SCO. Finally, various antioxidant and detoxifying enzymes such as the microsomal epoxide hydrolase are expressed at 22 weeks of gestation in the human fetus, mainly in CP. These results suggest a high detoxifying capacity for the CP during development in humans

Contexte : Au cours des dernières décennies, les activités humaines ont entraîné l’apparition ou l’augmentation de certains polluants environnementaux. En parallèle une progression de l’incidence de certaines maladies chroniques comme des cancers, des maladies neurodégénératives ou encore des troubles de la reproduction a été observée. Dans ce contexte, de nouvelles disciplines telles que l’épidémiologie environnementale ou l’expologie se sont fortement développées afin d’analyser le lien entre les nuisances et les maladies dans les populations humaines. Le principal enjeu est d’estimer au mieux l’exposition des individus, et ceci de manière rétrospective. L’objectif de notre thèse était de contribuer au développement de méthodes pour la mesure des expositions aux pesticides et aux champs électromagnétiques, utilisables dans l’étude du lien avec des maladies chroniques. Méthode : Nous avons construit deux types d’outils d’estimation de l’exposition : i) deux matrices emploi-exposition concernant les expositions professionnelles aux pesticides, l’une spécifique en agriculture (PESTIMAT) et la seconde concernant la population générale (PESTIPOP). Pour cela, nous avons eu recours à de nombreuses sources de données comme l’expertise, des données de questionnaires (notamment celles d’une étude cas-témoins en population générale CERENAT) et des données bibliographiques. ii) des indicateurs géographiques d’exposition résidentielle aux champs électromagnétiques et aux pesticides, à l’aide d’un système d’information géographique et de cartes représentant les sources d’exposition et les domiciles des sujets. Nous avons ensuite appliqué ces indicateurs à l’étude des tumeurs cérébrales, dans le cadre de l’étude CERENAT. Résultats : Nous présentons dans le cadre de cette thèse les premières versions des matrices PESTIPOP et PESTIMAT auxquelles nous avons contribué, ainsi que les données d’exposition aux pesticides et champs électromagnétiques obtenues à l’aide de systèmes d’information géographique. De plus, nous présentons les résultats des analyses de risque concernant les tumeurs cérébrales en lien avec les expositions aux pesticides et champs électromagnétiques, menées à l’aide des outils développés. Nous avons ainsi mis en évidence une augmentation significative du risque de tumeur cérébrale chez les sujets ayant vécu longtemps à proximité de céréales et chez ceux ayant vécu à moins de 50 mètres d’une ligne électrique haut voltage. Les résultats différaient selon la qualité des sources de données utilisées pour construire les indicateurs géographiques. Conclusion : Les outils que nous avons développés ont pu être utilisés et testés dans le cadre d’études épidémiologiques en cour:s l ’étude CERENAT et la cohorte ELFE. Ils ont montré leur capacité à discriminer les individus concernant leurs expositions, variable en fonction des paramètres retenus. Néanmoins, la mise en œuvre de ces méthodes s’est affrontée à plusieurs difficultés, notamment la disponibilité limitée des données anciennes pour la construction des indicateurs d’exposition. / Context: Over past decades, human activities have led to the emergence and the increaseof environmental pollutants. In parallel, a progression of the incidence of some chronic diseaseslike cancer, neurodegenerative diseases and reproductive issues was observed. In this context,new disciplines like environmental epidemiology or expology have developed greatly in order toanalyze the association between pollutants and diseases in human populations. The main challenge is to estimate at its best individual exposure to pollutants, particularly in a retrospective way. The objective of our thesis was to contribute to the development of newmethods for the assessment of exposures to pesticides and electromagnetic fields, usable in studies about the association with chronic diseases.Methods: We built two kinds of exposure assessment tools: i) two job-exposure matrices focusingon occupational exposure to pesticides, one specific to agriculture (PESTIMAT) and one usable inthe general population (PESTIPOP). For that purpose, we used various data sources likeexpert assessment and questionnaires (from a case-control study in the general populationCERENAT) and literature data. ii) geographic metrics estimating residential exposure topesticides and electromagnetic fields, with a geographic information system and mapsrepresenting exposure sources and places of residence. Then we applied these tools to braintumours in the case-control study CERENAT.Results: We present in this thesis, the initial version of the two job-exposure matrices PESTIPOPand PESTIMAT, focusing on occupational exposure to pesticides, to the building of which wecontributed, as well as exposure metrics to pesticides and electromagnetic fields obtained witha geographic information system. Furthermore, we present the results of risk analysis aboutbrain tumours and exposure to pesticides and electromagnetic fields, carried out using thedeveloped metrics. We found a significant increase of brain tumour risk when people lived a longtime near cereal crops and at less than 50 meters from high voltage electric lines. Results differedaccording to quality of data used to build the geographic metrics.Conclusion: The metrics we developed have been used and tested in current epidemiologicalstudies: the CERENAT study and the ELFE cohort study. They showed their ability to discriminateindividuals according to exposure, varying depending on the parameters used. However, theimplementation of these methods has encountered some difficulties, particularly the limitedavailability of historical data needed for the metrics’ construction.

With the increase in survival for children with cancer, part of the focus of current research is aimed towards evaluating how these children are adapting psychosocially. Neurocognitive deficits have been well established. However, there are multiple facets encompassing quality of life, including general mental health, lifestyles and health behaviors, and academic and cognitive functioning. The relationship between neurocognitive and psychosocial functioning has yet to be thoroughly evaluated. The purpose of this study was to investigate the relationship between neurocognitive and psychosocial functioning in survivors of brain tumors and acute lymphoblastic leukemia. Data was collected from existing archival database comprised of patients of the at Cook Children's Medical Center in Texas. The sample consisted of 177 patients between the ages of 3 and 12 who were at least two years post-diagnosis. Measures used included the NEPSY and the Behavioral Assessment for Children. Statistical analyses included a several one-way analysis of variances, an independent samples t-test, a univariate analysis of variance, a hierarchical multiple regression, and odds ratio analyses. Results indicated survivors treated with neurosurgery alone appear to be less at risk for developing behavior problems than other treatment modalities. Also, brain tumor survivors demonstrate more problematic behaviors than survivors of acute lymphoblastic leukemia. Visuospatial functioning, diagnosis, and type of treatment were found to be predictive variables of behavior problems. Attention, and perhaps language, deficits may predispose children to more problems in their behavior. It is concluded that there are other factors affecting behavior in this population that were not accounted for in this analysis. It is recommended for future studies to research the individual clinical scales of the Behavior Assessment System for Children, obtain information from multiple informants, study this relationship longitudinally, and research additional factors that may be influencing the relationship between neurocognitive and psychosocial functioning. This provides evidence of risk factors that should be monitored as the child returns home and to school.

Derzeit gibt es eine intensive Debatte über die Notwendigkeit, Variationen der relativen biologischen Wirksamkeit (RBE) in der Protonentherapie zu berücksichtigen. Hier wurde die Variabilität der RBE für späte strahleninduzierte Hirnverletzungen (RIBI) untersucht, die nach einer Protonentherapie von Gliom-Hirntumorpatienten diagnostiziert wurden. Eine Gliomkohorte wurde definiert und auf späte RIBI untersucht, die in der Patienten-Nachsorge beobachtet wurden. Die RIBI Läsionen wurden mit linearen Energietransfer- und variablen RBE-Verteilungen korreliert, die unter Verwendung eines etablierten Monte-Carlo Frameworks berechnet wurden. Ein klinisches RBE Modell wurde erstellt und zur Evaluierung neuartiger Behandlungsstrategien angewendet. Die periventrikuläre Region wurde als anatomischer Risikofaktor für RIBI identifiziert und als neues Risikoorgan in die Protonenbehandlungsplanung an der Universitäts Protonen Therapie Dresden aufgenommen. Die Arbeit demonstriert die klinische Relevanz und präsentiert erste translatorische Schritte hin zur biologisch optimierten Protonentherapie unter Verwendung einer variablen RBE. / Currently, there is an intense debate on the need to consider variations in relative biological effectiveness (RBE) in proton therapy. Here, the variability of RBE was investigated for late radiation-induced brain injuries (RIBI) observed after proton therapy in glioma brain tumor patients. A glioma cohort was defined and evaluated for late RIBI observed in patient follow-up. Injury lesions were correlated to linear energy transfer and variable RBE distributions simulated using an established Monte-Carlo framework. A clinical RBE model was established and applied in treatment response assessment of novel treatment strategies. The periventricular region was identified as an anatomical risk factor for RIBI and incorporated as a new organ at risk in proton treatment planning at University Proton Therapy Dresden. The thesis demonstrates the clinical relevance and presents first translational steps towards biologically optimized proton therapy using a variable RBE.

This study examined the relationship between executive and psychosocial functioning in 45 children and adolescents age 6 to 17 years who had been treated for a brain tumor. Executive functioning deficits can profoundly impact an adult's ability to function successfully in life. The purpose of the study was to evaluate the potential impact of executive functioning deficits on the day-to-day functioning in a pediatric population. The domains of executive functioning assessed included cognitive flexibility, conceptual thinking, sustained attention, and response inhibition. Psychosocial functioning was assessed using both parent and child report. Several significant relationships were found for adolescents ages 15 and older, with effect sizes ranging from medium to large. In particular, cognitive flexibility and conceptual thinking were significantly related to parent report of depression and adaptive functioning. Fewer significant relationships with smaller effect sizes were found for younger children. The results may reflect the developmental emergence of executive functioning abilities and late effects of executive functioning deficits upon psychosocial functioning. The correlational design of this study precludes definitive statements regarding the temporal nature of the relationship. Additional research, including longitudinal research and replicatory studies, will be needed to further investigate the developmental consequences of executive functioning impairment.

L'IRM conventionnelle est considérée comme l'outil non invasif de référence pour le diagnostic, le bilan pré-thérapeutique et le suivi post-thérapeutique des tumeurs cérébrales de l'enfant et de l'adulte. Cependant, en raison de son manque de spécificité aussi bien pour certains diagnostics différentiels que pour l'évaluation de la réponse radiologique, différentes modalités d'IRM sont aujourd'hui ajoutées à l'examen conventionnel dans le but d'affiner l'exploration de ces tumeurs. L'utilisation d'une modalité unique n'est malgré tout pas suffisante pour établir une évaluation diagnostique ou pronostique optimale des tumeurs cérébrales. C'est pourquoi nous nous sommes intéressés à la combinaison de données issues des différentes modalités d'IRM dans le but d'obtenir une meilleure caractérisation, en termes de différenciation et d'évolutivité de ces néoplasmes. Dans ce contexte, nous avons investigué par IRM multimodale 1) les tumeurs épileptogènes de l'enfant, pour lesquelles il est crucial de déterminer le diagnostic préopératoire afin d'aider à la prise en charge chirurgicale ; 2) les tumeurs oligodendrogliales de l'adulte, difficilement distinguables et dont les décisions thérapeutiques reposent sur la détermination du grade et du profil moléculaire ; et enfin 3) la réponse des glioblastomes aux traitements anti-angiogéniques. / Conventional MRI is considered as the gold standard method for the non-invasive diagnosis, pretherapeutic assessment and follow-up of brain tumors in adults and in children. However, due to its lack of specificity for both differential diagnosis and evaluation of the response to treatment, several MR modalities are now added to the conventional exam in order to refine the exploration of these tumors. The use of a single modality is however not yet sufficient to establish an accurate diagnosis or prognosis for brain tumors. For this reason, we were interested in the combination of data from different MR modalities in order to obtain a better characterization of these neoplasms. In this context, we used multimodal MRI to investigate 1) pediatric epileptogenic tumors, for which it is crucial to establish a preoperative diagnosis in order to make appropriate surgical and therapeutic decisions; 2) oligodendroglial tumors in adults, hardly distinguishable and which therapeutic decisions are mainly based on the determination of the tumoral grade and molecular profile; and 3) the response of glioblastoma to anti-angiogenic treatments. Through this work, we have shown that the association of different imaging modalities provides a significant contribution to the differential pre-therapeutic diagnosis of epileptogenic brain lesions in children and also of oligodendroglial tumors in adults as well as a support for the early assessment of tumoral response to anti-angiogenic therapies.

Die hier verwendete Methode der dynamischen Magnetresonanztomographie (dMRT) erlaubte bei Hirntumorpatienten erstmals, gleichzeitig neben dem regionalen zerebralen Blutvolumen (rCBV) und dem regionalen zerebralen Blutfluß weitere Parameter, wie Permeabilitäten, die interstitiellen Volumina und das Zellvolumen, zu bestimmen. Anhand dieser Parameter sollte erstens geprüft werden, inwieweit diese zu einer besseren Malignitätseinstufung von Hirntumoren beitragen. Zweitens sollte geklärt werden, inwiefern sich die untersuchten Tumorgruppen voneinander unterscheiden lassen. Drittens war es Ziel, ein in-vivo-Grading für die Gliome zu entwickeln. Es wurden 60 Patienten mit verschiedenen Tumoren, wie Gliome, Metastasen, Meningeome und Lymphome, untersucht. Die aus der dMRT-Untersuchung erhaltenen Daten wurden mit einem pharmakokinetischen Modell ausgewertet. Für jeden Patienten wurden die oben genannten Parameter in Form von Bildern dargestellt und quantitativ berechnet. Für die Tumordifferenzierung eignete sich das mittlere rCBV am besten: Innerhalb der Gliome konnte signifikant zwischen den Grad-II- und Grad-III-Gliomen und den Grad-II- und Grad-IV-Gliomen unterschieden werden. Weiterhin konnten die Meningeome signifikant von den anderen untersuchten Tumorentitäten abgegerenzt werden. Das in-vivo-Grading der Gliome erlaubte in 71 % der Fälle eine korrekte Zuordnung zum WHO-Grad. Die Parameterbilder lieferten neben Informationen für die Tumordifferenzierung auch beispielsweise Hinweise auf den heterogenen Tumoraufbau. Des weiteren ermöglichten sie, Narbengewebe gegenüber Tumorgewebe abzugrenzen und Folgen einer Strahlentherapie zu beobachten. Schließlich waren Aussagen über die Gefäßarchitektur und das Wachstum unterschiedlicher Tumorgruppen möglich. Die mit der hier verwendeten Methode der dMRT erhaltenen Parameter boten mehrere Vorteile: Eine Differenzierung einzelner Tumorgruppen war möglich. Für die Gliome konnte mittels des in-vivo-Gradings eine quantitative Malignitätseinschätzung erfolgen. Die gewonnenen Informationen über den heterogenen Tumoraufbau erlauben bessere Biopsieergebnisse. Zusätzlich wurden Hinweise auf die Tumorpathophysiologie erhalten und es erschien möglich Veränderungen nach Therapie zu beobachten. / A method of dynamic magnet resonance imaging (dMRI) was used, which allowed for the first time to determine simultaneously several parameters in patients with brain tumors. These parameters were the regional cerebral blood volume (rCBV), the regional cerebral blood flow, and in addition, permeabilities, interstitial volumes, and the cell volume. First, it should be determined to what extent these parameters allow a better classification of the malignancy of brain tumors. Second, it should be evaluated how far it is possible to differentiate the examined tumor groups from each other. Third, a method for an in-vivo-grading specifically for gliomas should be developed. Altogether 60 patients with different tumors such as gliomas, metastasis, meningiomas, and lymphomas were examined. The data of the dMRI examination were evaluated using a pharmacokinetic model. For every patient, the parameters mentioned above were shown in maps and calculated quantitatively. The mean rCBV resulted in the best tumor differentiation: within the group of gliomas it was possible to differentiate significantly between grade-II- and grade-III-gliomas and grade-II- and grade-IV-gliomas. Furthermore, meningiomas were differentiated significantly from the other tumors. In respect to the group of gliomas, the tumor grades determined by the developed in-vivo-grading corresponded with the WHO grade of each glioma in 71 % of the cases. The parameter maps were not only usefull for tumor differentiation, but also yielded information concerning the heterogenous tumor structure. Additionally, these maps allowed to differentiate scar tissue from tumor tissue and effects of a radiotherapy could be observed. Finally, information about the vessel architecture and the growth of different tumor groups could be obtained. The parameters determined by the dMRI method used here offered several advantages: it was possible to differentiate between single tumor groups. For the gliomas, a quantitative malignancy classification resulted from the in-vivo-grading. The information concerning the structure of the heterogeneity of the tumor allows for better biopsy results. Additionally, information was also obtained concerning the pathophysiology of the tumors and it seemed possible to observe changes after a therapy.

Die magnetische Blutbolusmarkierung (Spin-Labeling) ermöglicht die nichtinvasive quantitative Messung des Blutflusses im Gewebe. Beim Spin-Labeling wird arterielles Blut durch Radiofrequenzpulse magnetisch markiert und der Transport der Markierung MR-tomographisch gemessen. Am Modell einer unter physiologischen Bedingungen perfundierten extrakorporalen Schweineniere konnte die Quantifizierbarkeit der Messmethode nachgewiesen werden. In einer Studie an 36 Hirntumorpatienten wurde das Verfahren mit der kontrastmittelbasierten First-Pass-Bolus-Methode zur nicht-quantitativen Perfusionsmessung verglichen. Es zeigte sich eine sehr gute Übereinstimmung zwischen beiden Methoden, der lineare Korrelationskoeffizient des relativen Blutflusses in der Tumorregion lag bei R=0,83. Die mittels Spin-Labeling ermittelten Absolutwerte des Blutflusses spielen bei der Beurteilung des Tumorgrades eine untergeordnete Rolle, da die mittlere Perfusion individuell sehr verschieden ist. Ein zweiter Anwendungsbereich für das Spin-Labeling ist die Darstellung großer Arterien. Spin-Labeling ermöglicht die nichtinvasive dynamische Angiographie (Dynamische Spin-Labeling-Angiographie - DSLA). Analog zur digitalen Subtraktionsangiographie kann damit der Einstromvorgang des Blutes in den Gefäßbaum zeitaufgelöst gemessen werden, jedoch mit wesentlich höherer zeitlicher Auflösung und frei wählbarer Projektionsrichtung. In einer Studie an 18 Patienten mit einseitigen Carotisstenosen wurden die Zeitdifferenzen der Anflutung der zerebralen Gefäße zwischen der betroffenen und der nicht stenosierten Seite bestimmt. Die im Carotis-Siphon gemessenen Zeitdifferenzen korrelieren signifikant mit dem Stenosegrad, steigen aber erst ab einer Lumeneinengung oberhalb von 80 Prozent deutlich an. Im Vergleich zu den etablierten Methoden werden die Möglichkeiten und Grenzen der DSLA dargestellt. / Arterial spin labeling methods allow to determine quantitative tissue blood flow values noninvasively. Arterial blood is labelled by an inversion pulse and the distribution of this intrinsic tracer is measured using magnetic resonance imaging. Experiments using an extra corporal in-vitro porcine kidney in a MR compatible set-up were carried out to determine the accuracy of blood flow values calculated from arterial spin labeling measurements. In a study of 36 brain tumor patients, spin labeling was compared to non-quantitative contrast-enhanced dynamic susceptibility-weighted perfusion imaging. Relative blood flow values determined with both methods were in good agreement, the linear regression coefficient in the tumor region was R=0.83. Due to the variable individual perfusion state, quantitative blood flow values determined using spin labeling play a minor role in the assessment of tumor grade. Application of spin labeling to angiography of major arteries was investigated. Dynamic spin labeling angiography (DSLA) sequences were implemented and tested on a clinical scanner. This technique allows time-resolved depiction of blood flow in large vessels with very high temporal resolution. As opposed to digital subtraction angiography, the method allows arbitrary projection directions. In a study, 18 patients with one-sided carotid stenoses were examined. In these patients the time differences of blood bolus arrival at both hemispheres were determined. Time differences measured in the carotid siphon show a significant correlation with the degree of stenosis. However, a clear increase is not seen until 80% narrowing of a carotid. Possibilities and limitations of the DSLA method are discussed in comparison to established techniques.