Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 71-72.

La qualité de vie des personnes présentant une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est souvent compromise par l'incapacité de fournir un effort physique continu même s'il est de faible durée ou de faible intensité. De plus, ils sont soumis à plusieurs limitations fonctionnelles dues à une capacité ventilatoire réduite. Lors d'efforts physiques ou même d'accomplissement d'activités de la vie quotidienne, il y a une rapide apparition des symptômes d'essoufflement. Cette inactivité physique prolongée provoque une dégradation importante des muscles périphériques ainsi qu'une atrophie musculaire: moins ils en accomplissent, plus leur état physique se détériore et plus les efforts physiques deviennent presque impossibles à réaliser. Au cours des années, les programmes de réadaptation pulmonaire ont démontré une certaine efficacité pour briser ce cercle vicieux. Plusieurs patients atteints de MPOC sévère en sont toutefois exclus en raison de leur trop grande faiblesse musculaire et d'autres abandonnent le programme puisqu'ils ont peine à suivre ce dernier. Si l'on veut que l'accessibilité à ce type de programme soit augmentée, il faut penser à une nouvelle approche d'entraînement, qui pourrait être bénéfique pour les patients atteints de MPOC sévère. L'électrostimulation (ÉSM) devient donc une technologie intéressante à utiliser avec ce type de patient. L'ÉSM peut diminuer les irritants associés à l'entraînement traditionnel ce qui devrait réduire le nombre de cas d'abandon et s'assurer d'une plus grande participation à la réadaptation pulmonaire classique. Plusieurs avantages résident dans l'utilisation de l'ÉSM comme la réduction au minimum des symptômes d'hypoxie ou de dyspnée, la facilité à contrôler les paramètres d'entraînement, l'enrayement du risque de blessures causées par le matériel traditionnel (poids, poulies, etc.), la facilité à cibler un groupe musculaire ou même un muscle et finalement l'appareil est petit et peu encombrant. Est-ce que l'ÉSM pourrait augmenter la force musculaire des muscles en périphérie et par le fait même augmenter la capacité fonctionnelle des patients atteints de MPOC? L'ÉSM pourra augmenter la force des muscles en périphérie, soit les quadriceps et les mollets, des sujets MPOC. L'ÉSM devrait aussi contribuer à améliorer leur force musculaire, leur capacité fonctionnelle et par conséquent leur qualité de vie. Cette technique devrait contribuer à diminuer les irritants associés à l'entraînement traditionnel. Dans cette étude, 9 sujets ont subi l'ÉSM. Les sujets choisis détiennent une moyenne du VEMS prédit de 28,44 ± 15,65 %, donc représente une catégorie sévère de la MPOC. Le programme d'ÉSM s'est déroulé au domicile des sujets pour un total de 5 séances par semaines pour un volume total de 15 séances. Lors de la séance, 20 minutes sont consacrées à l'ÉSM des quadriceps suivi de 20 minutes pour l'ÉSM des mollets. La fréquence de stimulation a été fixée à 50 Hertz (Hz). Chacune des impulsions a eu une durée 400 µs et l'intensité (courant) fût fixé, au départ, entre 10 et 20 mA. Par la suite, l'intensité a été augmentée au niveau le plus élevé pouvant être toléré par le sujet. La durée de chaque contraction a été de 10 secondes, suivi d'une période de récupération de 5 secondes entre chaque contraction. Les tests pré et post programme effectué afin de remarquer les bienfaits de l'ÉSM sont le test de lRM, le test de marche de 6 minutes ainsi que la force de préhension. Les fréquences cardiaques ainsi que la tension artérielle ont été mesurées tout au long des séances d'ÉSM. Les résultats obtenus sont significatifs quant à l'augmentation de la force au niveau des membres inférieurs au test de lRM (p < 0,004) ainsi qu'à l'augmentation de la capacité fonctionnelle au test de marche de 6 minutes (p < 0,019). De plus, il n'y aurait eu aucun effet significatif de l'ÉSM sur les signes vitaux des sujets (TA et FC). Les résultats confirment l'hypothèse voulant que l'ÉSM des muscles en périphérie permette l'augmentation de la force de ces derniers ainsi qu'une augmentation de la capacité fonctionnelle chez les patients présentant une MPOC de type sévère. Il est fort probable que l'augmentation de la force des membres inférieurs a contribué à l'augmentation de la capacité fonctionnelle et ainsi faire un lien avec l'augmentation de la qualité de vie. Ils ont maintenant plus de chance d'accéder au programme traditionnel de réadaptation. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Activité physique, Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), Électrostimulation musculaire (ÉSM), Réadaptation pulmonaire, Dysfonction respiratoire, Qualité de vie.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine.Biologie cellulaire : Reims : 2007. / Bibliographie f.115-134.

Cette thèse doctorale vise à évaluer, chez les hommes et les femmes atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) en état stable, la prévalence des troubles psychiatriques, la présence de symptômes de détresse psychologique, d'anxiété et de dépression, la qualité de vie ainsi que l'impact prospectif des troubles psychiatriques sur l'évolution de la maladie, plus spécifiquement sur le taux de réexacerbations traitées sur une base externe et traitées à l'hôpital. Elle se compose de quatre chapitres. Le premier constitue une introduction résumant l'état des recherches en lien avec la présente thèse. Les deuxième et troisième chapitres comportent deux articles scientifiques. Enfin, le quatrième chapitre présente une discussion générale sur les principaux résultats des articles et souligne les implications cliniques des résultats. Il aborde également les défis du transfert des connaissances et suggère des moyens de transmission des résultats et de ses implications. Il précise la contribution et les limites de la thèse, propose des pistes de recherches et se termine sur une conclusion générale. Les résultats rapportés dans le premier article indiquent une forte prévalence de troubles psychiatriques (troubles de l'humeur et d'anxiété) chez les patients atteints de MPOC (49 %), près de deux fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Les femmes manifestent de façon statistiquement significative plus de symptômes de détresse psychologique, anxieux et dépressifs, une moins grande confiance en leur capacité de contrôler leurs symptômes respiratoires et une moins bonne qualité de vie. Les résultats énoncés dans le deuxième article démontrent que les troubles psychiatriques sont étroitement associés au nombre et au risque d'exacerbations, particulièrement celles traitées sur une base externe. La proportion de variance de ces exacerbations attribuable à la morbidité psychiatrique est de 25 % dans le présent échantillon. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Maladie pulmonaire obstructive chronique, Différences hommes-femmes, Différences entre les sexes, Exacerbations, Sexe, Troubles psychiatriques, Symptômes anxieux, Symptômes dépressifs, Détresse psychologique, Qualité de vie, Devis prospectif, Devis transversal.

Le remodelage bronchique regroupe des entités physiopaphologiques commel’hypertrophie musculaire lisse dans l’asthme ou l’augmentation d’épaisseur bronchique surl’infiltration de cellules inflammatoires et l’accumulation de fibrose dans la BPCO. Cesremodelages sont corrélés à l’obstruction fonctionnelle et donc à la sévèrité de ces maladies.L’analyse de biopsies bronchique ou pulmonaire permet d’étudier ce phénoméne qui, aprèsune meilleure compréhension, est une cible thérapeutique intérressante. Le premier articleest une revue d’indications de bronchoscopie chez les patients de réanimation. La deuxièmeétude a montré une augmentation des fibrocytes sanguins au cours d’exacerbation sévèrede patient BPCO et une corrélation entre leur taux et le risque de décès du patient. La voiede signalisation du CXCR4 semble impliquée dans ce recrutement. La troisième étudecherche à explorer la localisation et les caractéristiques intra-pulmonaires des fibrocyteschez le patient BPCO à l’état stable. La quatrième étude a montré, in vivo, que le gallopamil,un inhibiteur calcique, pouvait diminuer la taille de muscle lisse bronchique de patientasthmatique sévère en ciblant la biogenèse mitochondriale. Ceci pourrait en faire une armethérapeutique interressante et totalement novatrice. La dernière étude a permis d’isoler unphénotype de patient asthmatique non sévère à « muscle lisse bronchique augmenté » quiprésente un risque accru d’exacerbation et de contrôle non optimal de leur asthme. Lesmitochondries semblent jouer un rôle clé comme dans l’asthme sévère. / Airway remodeling groups pathophysiological entities such as smooth musclehypertrophy in asthma or increase bronchial thickness due to infiltration of inflammatory cellsand fibrosis in COPD. These remodeling is correlated with the functional obstruction andtherefore with the severity of these diseases. The bronchial or lung biopsies analysis allowsto study this phenomenon which, after understanding, is an interesting therapeutic target.The first article is a review of indications of bronchoscopy in critically ill patients. The secondstudy showed an increase in blood fibrocytes during severe exacerbation of COPD patientand a correlation between their rate and the risk of patient death. CXCR4 signaling pathwayseems to be involved in the fibrocyte recruitment. The third study seeks to explore thelocation and characteristics of intra-pulmonary fibrocytes in stable COPD patients. The fourthstudy has shown, in vivo, that gallopamil, a calcium channel blocker, could reduce airwaysmooth muscle size in severe asthmatic patient by targeting mitochondrial biogenesis. Thiscould make it an interesting therapeutic weapon and totally innovative. The last study hasisolated a non-severe asthma phenotype with "increased bronchial smooth muscle," whichpresents an increased risk of exacerbation and a suboptimal control of their asthma. Themitochondria appear to play a key role as in severe asthma.

Introduction. L’Enquête Littoral Souffle Air Biologie Environnement (ELISABET) a pour objectif général l’étude de la santé respiratoire et cardiovasculaire dans les communautés urbaines de Lille (CUDL) et Dunkerque (CUD). Les objectifs spécifiques de cette thèse sont d’étudier : (i) la prévalence et le sous-diagnostic des troubles ventilatoires obstructifs (TVO), (ii) l’évolution de la prévalence des principaux facteurs de risque cardiovasculaire (FDRCV) dans la CUDL entre 1986 et 2013, (iii) les interactions entre deux biomarqueurs de l’asthme (fraction exhalée du monoxyde d’azote (FENO) et taux d’éosinophiles sanguin (S-eos)) et le statut tabagique, (iv) le rôle de médiateur de l’inflammation chronique de bas-grade dans la relation entre diabète et baisse de la fonction pulmonaire, et (v) l’impact à court terme de la pollution atmosphérique sur la fonction respiratoire.Méthodes. Les 3276 participants (âgés de 40 à 65 ans) à l’enquête transversale en ELISABET ont été sélectionnés à partir de listes électorales par échantillonnage aléatoire et inclus entre janvier 2011 et novembre 2013. Un questionnaire détaillé, des explorations fonctionnelles respiratoires et un prélèvement sanguin ont été effectués. (i) Les TVO ont été définis par un rapport du volume expiratoire maximal à la première seconde (VEMS) sur la capacité vitale forcée (CVF) inférieur à 0.70 ou à la limite inférieure de la normale calculée à partir des dernières équations de référence disponibles. (ii) La prévalence des principaux FDRCV a été estimée à partir d’échantillons représentatifs de la population de la CUDL issus des enquêtes MONICA1986-88, MONICA1995-96, MONALISA2005-07 et ELISABET2011-13. (iii) L’asthme allergique a été défini comme un asthme (auto-déclaration, et sifflements dans la poitrine dans les 12 derniers mois ou prise de traitement) avec terrain atopique. (iv) Le diabète était défini par la prise d’un traitement antidiabétique ou une glycémie à jeun ≥ 1.26 g/L ou des valeurs d’hémoglobine A1c ≥ 6.5%. L’inflammation chronique a été mesurée par la Protéine C réactive ultra-sensible (CRPus). Une analyse de médiation a été conduite sur un échantillon de sujets sans pathologie respiratoire ou athérosclérotique. (v) Les valeurs des particules inférieures à 10 µm (PM10) et du dioxyde d'azote (NO2) ont été fournies par les stations de mesures ATMO des CUDL et CUD.Principaux résultats. (i) La prévalence des TVO s’étendait de 9.5% à 16% (dépendant du centre et de la définition utilisée) ; le taux de sous-diagnostic était élevé (environ 75 %). (ii) La prévalence des principaux FDRCV diminuait régulièrement sur une période de 25 ans, à l'exception de l'usage du tabac chez les femmes, du diabète chez les hommes (tous deux stables) et de la surcharge pondérale chez les hommes (augmentée). (iii) Une interaction positive entre le statut tabagique et l'asthme allergique a été observée dans les modèles expliquant le FENO (p = 0,003) et les S-eos (p = 0,001). Ainsi, les participants souffrant d'asthme allergique avaient (comparés à ceux n’en souffrant pas) des valeurs plus élevées de FENO (+ 63,4 %, IC95% = [39; 92]) et de S-eos (+ 63,2 % [38,2; 92,7]) chez les non-fumeurs, mais pas chez les fumeurs actuels. (iv) Le diabète était associé à une diminution des pourcentages prédits du VEMS (-3.5% [-5.8; -1.3]) et de la CVF (-3.6% [-5.9; -1.3]). La force de ces associations diminuait (-3.1% [-5.4; -0.9] pour les deux) après ajustement sur la CRPus. Ainsi, la part médiée de la CRPus valait 12% [2.4; 37] et 13% [3.7; 39.4] pour le VEMS et la CVF, respectivement. (v) Les mesures de PM10 et NO2 semblaient associées à une diminution du débit expiratoire maximal à 25 % de la CVF (résultat préliminaire).Conclusion. Les données de l’enquête ELISABET ont permis l’étude de la prévalence des TVO et des principaux FDRCV au sein de notre population d’étude. Elles ont également permis d’obtenir des résultats originaux à partir d’études cliniques et physiopathologiques. / Introduction. The general goal of the ELISABET (Enquête Littoral Souffle Air Biologie Environnement) survey is to study the respiratory and cardiovascular health in two urban areas in northern France (Lille and Dunkirk). The specific objectives of this thesis are to study: (i) the prevalence and underdiagnosis of airway obstruction (AO), (ii) long-term time trends in the prevalence of cardiovascular risk factors between 1986 and 2013 in the Lille urban area, (iii) the relationships between both the fractional exhaled nitric oxide (FENO) and the blood eosinophil count (B-eos) on one hand and asthma and atopy on the other, according to smoking status, (iv) whether low-grade systemic inflammation (as measured by the level of high sensitivity-C-reactive protein, hs-CRP) mediated the relationship between diabetes and lung function, and (v) the short-term impact of atmospheric pollution on lung function.Methods. The 3276 participants (aged from 40 to 64) in the 2011-2013 ELISABET cross-sectional survey were selected from electoral rolls by random sampling, and recruited between January 2011 and November 2013. A detailed questionnaire, lung function tests, and a blood sample collection were performed. (i) AO was defined by a forced expiratory volume in the first second (FEV1) to forced vital capacity (FVC) ratio below 0.70 or below the lower limit of normal calculated by the most recent reference equations of the Global Lung Initiative. (ii) The prevalence of the main cardiovascular risk factors was estimated from representative samples inhabitants of Lille urban area from MONICA1986-88, MONICA1995-96, MONALISA2005-07 and ELISABET2011-13 surveys. (iii) Allergic asthma was defined as asthma (a self-report of physician-diagnosed asthma, and wheezing in the previous 12 months or the use of asthma medications) with atopy. (iv) Diabetes mellitus was defined as ongoing diabetes treatment or a fasting blood glucose level ≥1.26 g/L or a hemoglobin A1c value ≥6.5%. A mediation analysis was performed to assess and quantify the hs-CRP level as a mediator of the relationship between diabetes and lung function from a sample of participants without self-reported pulmonary and atherosclerotic disease. (v) Measurements of particles less than 10 mm in diameter (PM10) and nitrogen dioxide (NO2) were provided by measuring stations ATMO in the two urban areas.Main results. (i) The prevalence of AO in northern France ranged from 9.5 to 16.0%, depending on the centre and definition used; the underdiagnosis rate was high (around 75%). (ii) A steady decline in the prevalence of cardiovascular risk factors over a 25-year period was observed, with the exception of tobacco use in women, prevalence of diabetes in men (both of which remained stable) and prevalence of overweight in men (which increased). (iii) A positive interaction between smoking status and allergic asthma was observed in multivariate models explaining FENO (p=0.003) and B-eos (p=0.001). Thus, compared to those without allergic asthma, participants with allergic asthma had higher FENO values (+63.4%, 95%CI=[39; 92]) and higher B-eos (+63.2% [38.2; 92.7]) in never and former smokers, but not in current smokers. (iv) Diabetes was associated with FEV1 (-3.5% [-5.8; -1.3]) and FVC (-3.6% [-5.9; -1.3]). Strength of both latter associations fell to -3.1% [-5.4; -0.9] after adjustment for hs-CRP. Hence, the proportion of the effect that is mediated by hs-CRP was 12% [2.4; 37] and 13% [3.7; 39.4] for FEV1 and FVC, respectively. (v) Measurements of PM10 and NO2 seemed to be associated with lower values of the expiratory flow at 25% of the FVC (preliminary result).Conclusion. Data from the ELISABET survey have allowed the study of the prevalence of AO and the main cardiovascular risk factors in our population. They also allowed obtaining original results from clinical and pathophysiological studies.

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes dont le facteur de risque principal est l’exposition chronique à la fumée de cigarette. L’histoire de la maladie est fréquemment associée à une colonisation bactérienne des voies aériennes et ponctuée d’épisodes aigus d’exacerbation de la maladie associés à une morbi-mortalité importante. Ces exacerbations sont principalement d’origine infectieuses et plus particulièrement, associées à une bactérie dans 50 % des cas, majoritairement Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae et Moraxella catarrhalis. Le contrôle de ces infections bactériennes implique en particulier une réponse immunitaire de type Th17 efficace. Cette immunité Th17 médiée principalement par les cytokines IL-17A et IL-22 est impliquée dans la physiopathologie de la BPCO mais n’a été que peu étudiée dans le contexte des exacerbations. Notre hypothèse est que la réponse Th17 aux pathogènes est altérée dans la BPCO, mécanisme qui serait impliqué dans la susceptibilité aux infections respiratoires observée chez les patients.Différentes approches ont été utilisées pour tester cette hypothèse. Tout d’abord, une approche ex vivo, à partir de cellules mononucléées circulantes (PBMC) de patients atteints de BPCO comparées à celles issues de sujets sains non fumeurs et de sujets fumeurs sans obstruction bronchique, montrant un défaut de production par les PBMC des cytokines IL-17A et IL-22 mais également des cytokines IL-6 et IL-23 produites par les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) et impliquées dans l’activation de cette immunité Th17, en réponse à une activation par S. pneumoniae. Ensuite, une approche in vitro, avec un modèle de cellules dendritiques dérivées de monocytes (MDDC) exposées à la fumée de cigarette. Ces MDDC présentaient un défaut de maturation, de production de cytokines pro-Th17 et de leur capacité à activer une réponse Th17 lymphocytaire en réponse à S. pneumoniae. Enfin, une approche in vivo, utilisant un modèle murin de souris exposées de façon chronique à la fumée de cigarette confirmant ces résultats avec un défaut de réponse IL-17A et IL-22 mais également de production des cytokines pro-Th17 IL-1β et IL-23 par les CPA en réponse à S. pneumoniae. Dans ce modèle, l’apport d’IL-22 permettait d’améliorer la clairance bactérienne et de réduire les lésions pulmonaires, suggérant des possibilités thérapeutiques pour améliorer la prise en charge de ces exacerbations infectieuses.Ces trois approches permettent d’apporter des arguments forts en faveur d’un défaut de réponse Th17 au cours des exacerbations bactériennes de la BPCO, hypothèse confortée par d’autres travaux de notre équipe montrant dans le modèle murin d’exposition chronique à la fumée de cigarette la présence d’un défaut de production d’IL-22 dans la réponse à Haemophilus influenzae. Ces travaux qui doivent maintenant être d’une part, confirmés par une étude clinique incluant des patients atteints de BPCO en exacerbation, et d’autre part, complétés pour préciser l’impact sur les cellules lymphoïdes innées productrices de ces cytokines et sur la réponse de l’épithélium bronchique à l’infection, ouvrent la voies à des perspectives thérapeutiques dans la prise en charge de ces exacerbations bactériennes. / Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic inflammatory disease of the airways mainly due to chronic exposure to cigarette smoke. Evolution of the disease is often associated with bacterial colonization of the airways and punctuated by acute exacerbation of the disease with a frequent related morbi-mortality. These exacerbations are mainly due to infection and almost 50 % are associated with bacteria, often Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae and Moraxella catarrhalis. Th17 immune response is particularly involved in control of bacterial infection and is principally mediated by IL-17A and IL-22 cytokines. This Th17 inflammation is involved in COPD physiopathology but there is paucity of data focusing on this immune response during COPD exacerbations. Our hypothesis is that Th17 immune response to pathogens is defective in COPD leading to airways infection susceptibility.We have tested our hypothesis by different approaches. First, the ex vivo responses to Streptococcus pneumoniae of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from COPD patients, healthy non smokers and healthy smokers were compared showing decreased production of IL-17A and IL-22 but also of pro-Th17 cytokines IL-6 and IL-23 which are produced by antigen presenting cells (APC). Second, we used an in vitro model of monocyte-derived dendritic cells (MDDC) exposed to cigarette smoke showing a defective MDDC maturation, pro-Th17 cytokines production and ability to promote T-cells Th17 response, in response to S. pneumoniae. Finally, an in vivo murine model of mice chronically exposed to cigarette smoke showing defective production of IL-17A and IL-22 but also of pro-Th17 cytokines IL-1β and IL-23 produced by APC, in response to S. pneumoniae. In this model, supplementation with IL-22 restored bacterial clearance and limited lung alterations suggesting therapeutic opportunities to improve infectious COPD exacerbation management.Altogether, these results strengthen our hypothesis of a defective Th17 immune response during bacterial COPD exacerbations. They are comforted by other studies in our team showing a defective IL-22 production in response to Haemophilus influenzae in our in vivo model of mice chronically exposed to cigarette smoke. Now we have to confirm these results in a clinical trial including COPD patients in exacerbation and to further explore the impact on innate lymphoid cells, which produced these cytokines, and on the innate immune response of epithelial cells to infection, in order to develop new infectious COPD exacerbation therapeutics.

La BPCO se traduit rapidement par l'apparition d'une susceptibilité aux infections liées aux atteintes des mécanismes de défense du poumon. Les travaux antérieurs de l’équipe montrent qu'une altération de la réponse IL-17/IL-22 et de la fonction des cellules dendritiques (DC) participe au développement de l’exacerbation de la BPCO par les bactéries. Les mécanismes responsables de ce défaut de réponse ne sont pas élucidés. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux points suivants :1-Mécanismes cellulaires responsables du défaut de production d'IL-17 et d'IL-22 au cours de l'infection.Les cellules présentatrices d'antigène (APC) et en particulier, les DC jouent un rôle essentiel dans la réponse antimicrobienne, par leur fonction de phagocytes et par l’activation et la polarisation de cellules immunitaires innées et adaptatives. Sur des modèles murins d’exacerbation de la BPCO par Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzae non typable (NTHi), nous avons réalisé des tris de macrophages, DC et monocytes inflammatoires du poumon par cytométrie en flux. Ces analyses montrent que les cellules APC pulmonaires présentent des altérations fonctionnelles aboutissant à une limitation de leur capacité à polariser la réponse Th17 de Lymphocytes T CD4+. Une analyse transcriptomique est également effectuée sur les ARN des APC triées afin de préciser les altérations fonctionnelles de ces cellules par rapport aux souris contrôles.2-Rôle des cytokines IL-20 dans la susceptibilité à l'infection et l'exacerbation de la BPCO Myles et al ont montré en 2013 que les cytokines IL-20 (IL-19, IL-20 et IL-24) jouent un rôle délétère dans la réponse immunitaire cutanée contre Staphylococcus aureus par un mécanisme impliquant une inhibition indirecte d’IL-17 produite par les cellules T. La fonction des DC peut être affecté par l'environnement cytokinique. Comme les cytokines IL-20 sont surexprimées chez les souris BPCO, notre objectif a été de définir leur rôle au cours de l'exacerbation de la BPCO et l'impact de ces cytokines sur les DC dans ce contexte.Dans notre modèle d’exacerbation de la BPCO, nous avons bloqué cette voie en neutralisant l'IL-20RB qui est commune aux 2 récepteurs de ces cytokines afin d’étudier leur impact sur l'exacerbation et sur la réponse immune associée, notamment la réponse IL-17/IL-22. En parallèle, nous avons analysé la modulation de la fonction des DC humaines par ces cytokines dans un contexte d'infection bactérienne. Nos résultats montrent que le traitement avec l'anticorps bloquant anti-IL-20RB permet de bloquer le développement de l'exacerbation de la BPCO en diminuant la charge bactérienne et l'inflammation associée. Cet effet est associé à une diminution importante de la mobilisation des DC dans le poumon mais sans affecter sur la réponse IL-17/IL-22. In vitro, les cytokines IL-20 sont produites par les DC dans un contexte infectieux. De plus, ces cytokines sont capables de diminuer l'activation des ces cellules par les bactéries et de réduire leur capacité à activer les Lymphocytes T dans ce contexte.3-Capacité d'un immunostimulant à restaurer la réponse IL-17/IL-22, et à limiter le développement de l'exacerbation.L’utilisation d’immunostimulant dont la flagelline (agoniste du TLR-5, principale composante du flagelle bactérien) est souvent proposé comment pouvant promouvoir la réponse immunitaire des muqueuses et en particulier la réponse IL-17/IL-22. Nous avons analysé la capacité de cet agoniste du TLR-5 à améliorer la réponse à S. pneumoniae et NTHi dans notre modèle d’exacerbation de la BPCO.Le traitement par la flagelline permet de limiter les conséquences de l'infection bactérienne chez les souris BPCO en diminuant l'inflammation et les lésions pulmonaires associées. L'effet de ce ligand de TLR est au moins en partie dépendant de la production d'IL-22._A terme, ces données permettent d'envisager de nouvelles options thérapeutiques pour le traitement des exacerbations de la BPCO. / Patients with COPD often presented a susceptibility to respiratory infections. Previous works in our lab have showed that a defect of IL-17/IL-22 response and an altered dendritic cell (DC) function is involved in COPD exacerbation with bacteria. However, the mechanism responsible for this defect is not elucidated yet. In order to better define these mechanisms and to develop new therapeutic approaches against COPD exacerbation, we focused on the following points during this PhD project:1-Cellular mechanisms responsible of the defect of IL-17 and IL-22 production during infection in COPD.Antigen presenting cells (APC) particularly, DC are essential in antimicrobial immune response since they are professional phagocytes able to engulf and kill bacteria, but also by their essential role in the polarization of innate and adaptive immune responses. We worked on COPD exacerbation mice model infected with Streptococcus pneumoniae or Nontypeable Haemophilus influenzae (NTHi). APC including macrophages, DC and inflammatory monocytes were sorted by flow cytometry for phenotype and functional analysis. We found an altered function of these lung APC showing limited capacity of Th17 polarization. Transcriptional analysis on total RNA from sorted APC is performed to decipher the mechanisms involved in this functional alteration regarding to control mice.2-The role of IL-20 cytokines in the susceptibility to infection during COPD exacerbation.Myles et al showed in 2013 that IL-20 cytokines (IL-19, IL-20 and IL-24) are deleterious in skin immune response against Staphylococcus aureus. Indeed, these IL-20 cytokines indirectly inhibited IL-17 produced by T cells. The function of DC is also controlled by the presence of cytokines in the microenvironment. Because IL-20 cytokines are overexpressed in COPD, we aimed to determine their role during COPD exacerbation and the impact on DC.We used IL-20RB (common subunits of the 2 receptors) neutralizing antibodies to blocked IL-20 cytokines in COPD exacerbation mice model. We analyzed the impact of this treatment on the immune response, more particularly IL-17/IL-22 response. In addition, we analyzed the modulation of human monocyte derived DC (MDDC) function by IL-20 cytokines in the context of bacterial infection.Our results shows that treatment with IL-20 RB neutralizing antibodies limited COPD exacerbation by reducing the bacterial burden and the associated inflammatory response. This process was associated to reduced number of DC in the lung without impacting IL-17 and IL-22 production. In vitro, MDDC produced IL-20 cytokines upon bacterial infection. Additionally, these cytokines impaired MDDC activation following bacterial infection, which was associated to a reduced capacity of MDDC to activate T lymphocytes.3-The possibility to restore IL-17 and IL-22 response with immuno-stimulants in order to limit the development of COPD exacerbation.Flagellin (a TLR-5 agonist, the main component of bacterial flagellum) is an immuno-stimulant often used to promote mucosal immune response. This activity is related to its ability to promote IL-17 and IL-22 production. In this PhD work, we analyzed the capacity of this TLR-5 agonist to improve the immune response during S. pneumoniae and NTHi infection in COPD exacerbation mice model.Flagellin treatment reduced the bacterial burden and limited the consequences of bacterial infection in COPD mice, by lowering the inflammation and the associated lung remodeling. We also found that the immunomodulatory effect of flagellin was at least partially IL-22 dependent.Finally, these data allow to identify new therapeutic tools potentially useful for the treatment of COPD exacerbations.