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Der Großteil psychischer Störungen wird derzeit auf Grundlage von an Symptomen orientierten Verhaltensbeschreibungen diagnostiziert. Objektive Biomarker könnten die Diagnostik und Behandlung psychischer Störungen verbessern. Der Zusammenhang zwischen Geruchssinn und Depressionen wurde erstmals bei Nagetieren beschrieben und bald darauf auch beim Menschen. Daraufhin wurde diskutiert, ob der Geruchssinn als Biomarker der Erkrankung dienen könnte. Neben einer reduzierten Riechfunktion zeigen Betroffene von Depressionen ebenfalls ein reduziertes Volumen des Bulbus Olfactorius (BO). Bisher war jedoch unklar, in wie fern die Reduktion spezifisch für Depressionen ist und damit als diagnostischer Marker genutzt werden könnte. Weiterhin offen war, ob diese Reduktion des Volumens des BO von Veränderungen in anderen Hirnstrukturen moderiert wird. Mit dem Ziel der Klärung dieser Fragen, wurden 84 PatientInnen der Klinik und Poliklinik für Psychotherapie und Psychosomatik des Carl Gustav Carus Universitätsklinikums in Dresden und 51 altersangepasste psychisch gesunde KontrollprobandInnen rekrutiert. Es erfolgten Untersuchungen im Magnetresonanztomographen und das individuelle Volumen des BO wurde aus diesen Daten manuell berechnet und zwischen den Gruppen verglichen. Außerdem wurden eine multiple Regressionsanalyse mit dem BO Volumen als abhängige Variable und eine Receiver Operater Characteristic Analyse, mit dem Ziel die diagnostische Genauigkeit des BO für Depressionen zu erfassen, durchgeführt. Eine voxelbasierte morphometrische Analyse des gesamten Gehirns offenbarte Hirnstrukturen, die sowohl mit Depressionen als auch dem Volumen des BO zusammenhingen. Im Ergebnis zeigte die Gruppe der Patienten ein durchschnittlich um 13.5% reduziertes Volumen des BO (d=.52). Die Regressionsanalyse zeigte, dass das Volumen des BO am besten von der Kombination der Variablen Depression (β=-.19), Geschlecht (β=-.31) und Alter (β=-.29) vorhergesagt wurde. Keine andere psychische Störung erreichte in diesem Regressionsmodell Signifikanz. Die diagnostische Genauigkeit des BO Volumens für die Diagnose einer Depression erreichte 68.1%. Das Volumen des BO war assoziiert mit dem Volumen der grauen Substanz in folgenden Arealen: insulärer Kortex (bilateral), rechte Amygdala, Hippokampus (bilateral), Gyrus Rectus (bilateral), superiorer temporaler Gyrus (STG, bilateral) und piriformer Gyrus (bilateral). Hirnstrukturen mit reduziertem Volumen der grauen Substanz bei Vorliegen einer Depression waren das rechte Kleinhirn, rechter Thalamus, linker angularer Gyrus, rechter okzipitaler inferiorer Gyrus und ein Cluster, dass den linken insulären Kortex und den linken STG umfasste. Der Zusammenhang zwischen 4 dem Volumen des BO und Depressionen wurde von Volumenreduktionen der grauen Substanz im letztgenannten Cluster moderiert. Zusammenfassend zeigten die Untersuchungen eine Volumenreduktion des BO von mittlerer Effektstärke bei Patienten mit psychischen Störungen und von allen psychischen Störungen war diese am stärksten mit der Diagnose einer Depression verknüpft. Folglich kann der BO als ein Marker für Depressionen gelten und komplettiert damit jene Hirnstrukturen, die typischerweise als bei Depressionen verändert diskutiert werden, wie beispielsweise der Hippokampus, die Amygdala, der anteriore cinguläre Kortex und präfrontale Areale. Allerdings zeigte der BO als alleiniges Kriterium für die Diagnose einer Depression keine befriedigende diagnostische Genauigkeit zur Nutzung im klinischen Alltag. Hier könnte die Kombination mit weiteren strukturellen Hirnmarkern die Genauigkeit möglicherweise erhöhen. Das Cluster, das den Zusammenhang zwischen dem Volumen des BO und Depressionen moderierte beinhaltete zwei Areale, die dem Salienznetzwerk zugeschrieben werden. Dies unterstützt Theorien, welche Salienzerkennung, (olfaktorische) Aufmerksamkeit und Depressionen in Zusammenhang bringen. Eine Klärung der kausalen Mechanismen dieser Zusammenhänge ist aufgrund des Querschnittsdesigns der Untersuchung jedoch nicht möglich. Deswegen werden in der Arbeit zwar mögliche Mechanismen diskutiert, zur Klärung sind aber längsschnittliche Untersuchungen notwendig.:Zusammenfassung 3 Summary 5 Hintergrund 7 Studienziele 10 Material und Methoden 11 Ergebnisse 13 Schlussfolgerungen 15 Literaturverzeichnis 18 Veröffentlichungen, Konferenzbeiträge und andere Leistungen 22 Anhang 24 Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 26 Danksagung 29

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Der Bulbus olfactorius (OB) spielt eine wichtige Rolle in der Wahrnehmung von Gerüchen. Das OB-Volumen korreliert mit der Riechfunktion und ist daher ein Biomarker für mehrere neurodegenerative Erkrankungen sowie für Riechstörungen. In mehreren Studien wurde gezeigt, dass eine Abnahme des OB-Volumens mit einer Abnahme der Geruchsempfindlichkeit einhergeht und umgekehrt. Dies bedeutet, dass die Messung des OB-Volumens für verschiedene Diagnose- und Forschungszwecke von großem Interesse ist. Bisher wurden diese Messungen manuell durchgeführt, was mit einem Zeitaufwand von 15-20 Minuten pro Probanden eine sehr langwierige Methode ist, die außerdem zu erheblichen Messungenauigkeiten führt. Dies erschwert die Verarbeitung großer Datensätze sowie den Vergleich verschiedener Studien. Um dieses Problem zu lösen, haben wir einen vollautomatisierten, auf Deep-Learning basierten Algorithmus zur Segmentierung des OB sowie zur Messung dessen Volumens entwickelt und ein einsatzbereites Tool zur Anwendung veröffentlicht. Des Weiteren wurde eine Studie an Patienten mit Mild Cognitive Impairment (MCI) durchgeführt, um den Effekt von Riechtraining auf funktionale und morphologische Veränderungen des OB und des Hippocampus zu untersuchen. Methoden: Wir haben unseren Algorithmus auf vier Datensätzen trainiert und getestet, die jeweils aus T1-gewichteten MRT-Aufnahmen des gesamten Gehirns sowie hochaufgelösten T2-gewichteten Aufnahmen der vorderen Schädelbasis und den entsprechenden klinischen Informationen über das Riechvermögen der Probanden bestehen. Ein Datensatz enthielt Patienten mit gesicherter Anosmie oder Hyposmie (N = 79). Die anderen drei Datensätze enthielten gesunde Probanden (N = 91). Um die Grundwahrheit für die OB-Segmentierung und die Volumenmessung zu erhalten, wurden die Datensätze von zwei erfahrenen wissenschaftlichen Mitarbeitern unabhängig voneinander nach einem einheitlichen Protokoll manuell segmentiert. Verglichen mit dem gesamten Gehirn nimmt der OB ein sehr kleines Volumen ein. Jedes Bild hat daher viel mehr Voxel, die dem Hintergrund angehören als solche, die zum OB gehören. Somit sind die Daten sehr unausgewogen, was eine Herausforderung für die automatische Lokalisierung des OB darstellt. Um dieses Problem zu lösen, haben wir zunächst die manuellen Segmentierungen mit dem Template des Montreal Neurological Institute (MNI) registriert und den Massenschwerpunkt (Center of Gravity, COG) ermittelt. Im Preprocessing übertragen wir die COG-Koordinaten aus dem MNI-Raum in den individuellen Raum der jeweiligen MR-Aufnahme und konstruieren eine Bounding Box um den OB. Anschließend selektieren wir den in der Bounding Box enthaltenen Bildanteil, in welchem dann der OB durch das 3D-U-Net-Modell segmentiert wird. Bei dem Modell handelt es sich um ein neuronales Netz, welches für die 3D-Bildsegmentierung entwickelt wurde und sich im Bereich der medizinischen Bildverarbeitung bewährt hat. Der Algorithmus gibt anschließend die binären Segmentierungsmasken und eine Datei mit den Volumina für den linken und rechten OB heraus. Im Rahmen der Studie an MCI-Patienten wurden 37 Patienten randomisiert in Verum- und Placebo-Gruppe eingeteilt. Das Riechtraining wurde zweimal täglich über einen Zeitraum von vier Monaten durchgeführt. Olfaktorische und kognitive Testungen sowie MRT-Bildgebung wurden zu Anfang und Ende der viermonatigen Studie durchgeführt. Ergebnisse : Zum Trainieren des neuronalen Netzes haben wir den Datensatz in einen Trainings- (60%; N = 191), einen Validierungs- (20%; N = 64) und einen Testdatensatz (20%; N = 64) aufgeteilt. Auf zuvor ungesehenen Daten (d. h. auf dem Testdatensatz) wurde ein mittlerer Dice-Koeffizient (DC) von 0,77 ± 0,05 erreicht, was dem zwischen den beiden manuellen Segmentierungen ermittelten DC von 0,79 ± 0,08 für dieselbe Kohorte sehr nahe kommt. Darüber hinaus wurden die von unserem Algorithmus erzeugten Segmentierungen von einem unabhängigen verblindeten Bewerter manuell auf einer standardisierten Skala evaluiert und erreichten eine vergleichbare Punktzahl von 5,95 ± 0,87 im Vergleich zu einer Bewertungszahl von 6,23 ± 0,87 für die erste und 5,92 ± 0,81 für die zweite Segmentierung. Diese Evaluierungsergebnisse zeigen, dass unser Algorithmus mit drei bis vier Minuten pro Probanden eine schnelle und zuverlässige automatische Segmentierung des OB ermöglicht, die der Genauigkeit der derzeitigen Goldstandard-Methode entspricht. In der Studie mit MCI-Patienten wurde nach Durchführung des viermonatigen Riechtrainings eine Zunahme der Riechfähigkeit sowie der kortikalen Schichtdicke des Hippocampus beidseits beobachtet. Sowohl in der Verum-Gruppe als auch in der Placebo-Gruppe konnte keine signifikante Zunahme des OB-Volumens festgestellt werden. Diskussion: Der von uns vorgeschlagene Algorithmus kann sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit diagnostizierten Riechstörungen eingesetzt werden und ist daher von hoher klinischer Relevanz. Er ermöglicht die schnelle Verarbeitung großer Datensätze und die Durchführung vergleichender Studien zur Entwicklung des OB-Volumens im Laufe der Zeit, da er zuverlässigere Ergebnisse liefert als die manuellen Annotationsmethoden. In der Studie an MCI-Patienten war das Riechtraining mit einer Zunahme der kortikalen Schichtdicke des Hippocampus assoziiert, nicht jedoch mit einer Zunahme des OB- oder Hippocampus-Volumens. Ein Grund hierfür könnte die Tendenz des OB-Volumens sein, in MCI-Patienten abzunehmen. Somit könnte das stabile OB-Volumen nach Riechtraining bereits als positiver Effekt gewertet werden. Andererseits könnte das unveränderte OB-Volumen auch auf die methodisch bedingten manuellen Messfehler zurückgeführt werden. Um das Problem der ungenauen manuellen Messungen zu lösen, haben wir ein auf Python basierendes, sofort einsetzbares Tool entwickelt, das Segmentierungsmasken sowie Messungen des linken und rechten OB-Volumens liefert. Es kann sowohl über eine Befehlszeilenschnittstelle als auch über eine grafische Benutzeroberfläche verwendet werden. Für die Segmentierung des OB werden T1-gewichtete MRT-Aufnahmen des gesamten Gehirns sowie hochaufgelöste T2-gewichtete Aufnahmen der vorderen Schädelbasis verwendet.

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