INTRODUCCIÓLes tècniques mínimament invasives en el tractament de patologia benigna aporten clars avantatges respecte la cirurgia tradicional. La cirurgia laparoscòpica ha demostrat menys dolor postoperatori, una reducció de l'estada hospitalària i una reincorporació precoç a la vida laboral i, avui en dia, està plenament acceptada per al tractament de patologies com la colelitiasi, el reflux gastroesofàgic i l'obesitat mòrbida. No obstant, els beneficis de la cirurgia laparoscòpica en patologia maligna estan menys clars i encara hi ha molts dubtes sobre la capacitat de satisfer els criteris oncològics que s'obtenen amb la cirurgia convencional. Aquestes qüestions ja s'han tractat en estudis multicèntrics en càncer colorectal, no obstant, el paper de la cirurgia laparoscòpica en el tractament del càncer gàstric encara no està ben definit. El present estudi analitza la morbiditat, els resultats anatomopatològics i la supervivència als 36 mesos de la gastrectomia laparoscòpica versus la gastrectomia total en el tractament de l'adenocarcinoma gàstric.MATERIAL I MÈTODES'ha realitzat un estudi casos-controls comparant gastrectomies subtotals i totals per càncer gàstric laparoscòpiques i obertes. Des d'octubre de 1998 fins agost del 2006 es van intervenir 86 pacients d'adenocarcinoma gàstric, practicant-se una gastrectomia oberta o laparoscòpica. S'ha analitzat els detalls intra i postoperatòries, les dades oncològiques i la supervivència global i lliure de malaltia als 36 mesos.RESULTATSLes dades demogràfiques, les postoperatòries i les característiques del tumor foren similars. La mitjana de temps operatori fou inferior per la via oberta (204 vs 318 min) i els requeriments transfusionals menors en la via laparoscòpica (26% vs 51%). La morbiditat, l'estada hospitalària i la mortalitat els 30 dies fou similar en els dos grups. La mitjana de ganglis obtinguts fou superior en el grup laparoscòpic (26.6+/-14.2 vs 18.1+/-12.6). La supervivència global i lliure de malaltia als 36 mesos fou 52% i 51% i 48% i 58% en la via oberta i laparoscòpica, respectivament (P= no significativa).CONCLUSIONSLa gastrectomia laparoscòpica és un procediment factible i segur des del punt de vista oncològic. El seguiment a mig termini no mostra diferències respecte la via convencional. / INTRODUCTIONMinimally invasive techniques for benign disease provide clear advantages over traditional surgery. Laparoscopic surgery has demonstrated less postoperative pain, shorter hospital stay and earlier return to work than open surgery and, nowadays is well accepted for the treatment of benign conditions as cholelitiasis, gastroesophageal reflux and morbid obesity. However, the benefits of laparoscopic surgery for malignant disease are less clear and many doubts remain about the ability to satisfy all the oncologic criteria met during conventional, open surgery. These questions are being addressed currently in multicenter trials for colorectal cancer, however, the role of laparoscopic surgery in the treatment of gastric cancer has not yet been defined. The present study analyses the morbidity, the adequacy of resection and the 36-month clinical outcomes of total laparoscopic gastrectomy versus open gastrectomy for gastric adenocarcinoma.MATERIAL AND METHODSA retrospective case-matched study was performed comparing open and laparoscopic partial and total gastrectomies for gastric cancer. From October 1998 through August 2006, 86 patients underwent gastrectomy by open (OG) or laparoscopic (LG) approach for adenocarcinoma. The intraoperative and postoperative details, the oncologic data and the 36-month overall and disease-free survival rates were analyzed.RESULTSThe demographics, preoperative data and characteristics of tumor were similar. The mean operating time was shorter for OG (204 vs 318 min), transfusion amounts were lesser for LG (26% vs 51%). Morbidity, hospital stay and 30-day mortality were similar between both groups. The mean number of harvested lymph nodes was greater for LG (26.6+/-14.2 vs 18.1+/-12.6). 36-month overall and disease-free survival rates were 52% and 51% and 48% and 58% in the OG and LG, respectively (P= not significant).CONCLUSIONSTotal laparoscopic gastrectomy is a feasible and safe procedure and oncologic requirements can be warranted. Middle-term follow-up evaluation shows no difference between laparoscopic and open approach.

ESTUDIO: Se sabe que DPYD interviene en procesos catabólicos ó de degradación del 5-fluorouracilo, así como el enzima CDA participa en procesos anabólicos, al proveer de sustrato a la timidilato sintetasa para la síntesis de DNA, y por analogía, en la síntesis de RNA. Por lo tanto, la incorporación de la molécula de 5-FU por semejanza a la molécula de uracilo en procesos anabólicos significa el freno en la síntesis de DNA y de RNA tumoral, al "engañar" el fármaco a los enzimas de estas vías.OBJETIVOS: 1. Analizar polimorfismos en los genes dihidropirimidina dehidrogenasa (DPYD) y citidina deaminasa (CDA); 2. Determinar si estos polimorfismos aumentan o disminuyen la actividad del enzima; y 3. Comprobar si estos polimorfismos están implicados en la supervivencia de pacientes tratados con quimioterapia adyuvante con Tegafur. MÉTODOS: Análisis de polimorfismos por discriminación alélica de muestras parafinadas de 53 pacientes con cáncer gástrico con seguimiento por el Servicio de Oncologia del Hospital Clinic de Barcelona entre mayo de 1995 y noviembre de 2003 que recibieron quimioterapia adyuvante con Tegafur, un profármaco del 5-fluorouracilo y para DPYD Ile543Val (A/G), DPYD Arg29Cys (C/T) y CDA Lys27Gln (A/C). CONCLUSIONES: Polimorfismos en DPYD Ile543Val, DPYD Arg29Cys y CDA Lys27Gln pueden predecir el pronóstico, supervivencia y toxicidad de pacientes con cáncer gástrico tratados con quimioterapia adyuvante con 5-FU. Polimorfismos en DPYD inducen deficiencia en este gen, dando lugar a una actividad aumentada de los derivados de 5-fluorouracil con posible toxicidad, y en concreto se ha observado una mayor supervivencia y significancia estadística para pacientes con DPYD Ile543Val A/G ó G/G. También se observó significancia estadística en pacientes homocigotos para la combinación de DPYD Arg29Cys más CDA Lys27Gln frente a heterocigotos. La asociación de un tercer polimorfismo (DPYD Ile543Val) no tuvo correlación clinica. Las frecuencias alélicas para DPYD Arg29Cys diferían de los valores de las bases de datos obtenidas por Internet para el resto de la población mundial. / "Dihydropyrimidine dehydrogenases (DPYD) and cytidine deaminase (CDA) gene polymorphisms as genomic predictors of clinical outcome in resected gastric cancer patients (GCP) treated with fluoropyrimidine based chemotherapy".BACKGROUND: Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of DPYD gene induces deficiency in this gene resulting in a increased activity of 5-fluorouracil derivates in treatment of colorectal cancer patients. In GCP has not been previously analysed.OBJECTIVES: 1. To analyse polymorphisms in the genes dihydropyrimidine dehydrogenase (DPYD) and cytidine deaminase (CDA); 2. To prove if these polymorphisms increase or decrease the activity of the enzyme; and 3. To observe if these polymorphisms are involved in the survival of patients treated with adjuvant chemotherapy with Tegafur.METHODS: Analysis of polymorphisms by allelic discrimination of paraffin-embedded biopsies from 53 consecutive GCP of the Department of Oncology in the Hospital Clinic of Barcelona in the period of time between May 1985 and November 2003, who received adjuvant chemotherapy with Tegafur, one prodrug of 5-fluorouracil, for DPYD Ile543Val (A/G), DPYD Arg29Cys (C/T) and CDA Lys27Gln (A/C).CONCLUSIONS: Polymorphisms of DPYD Ile543Val, DPYD Arg29Cys and CDA Lys27Gln predict outcome, survival and toxicity of GCP treated with 5-FU based adjuvant chemotherapy, with major survival with statistic significance for patients DPYD Ile543Val A/G ó G/G and for homozygous patients for the combination of DPYD Arg29Cys plus CDA Lys27Gln front heterozygous. The association of one third polymorphism (DPYD Ile543Val) hadn't clinic correlation.

La via Ras-Raf-MAPK regula funcions cel·lulars com la proliferació, la transformació o l'apoptosi. En càncer sol presentar mutacions activants en algun dels tres gens que codifiquen per a Ras (KRAS, HRAS y NRAS) i en un dels gens que codifiquen per a Raf (BRAF). A més, les mutacions de Ras i Raf són events alternatius ja que mai es donen a la vegada en un mateix tumor, suggerint que aquestes mutacions activen a la mateixa via. En càncer colorectal (CCR) la mutació puntual de BRAF V600E s'associa significativament als casos que presenten inestabilitat de microsatèl·lits (MSI) que solen presentar mutacions per inserció o deleció a seqüències repetitives.En aquesta tesi hem volgut determinar possibles associacions moleculars o clínico-patològiques de la mutació V600E que permetin explicar l'alta capacitat tumorogènica d'aquesta mutació en aquest tipus específic de tumor. Així, en càncer gàstric, que en MSI presenta un patró mutacional molt semblant al colorectal, no hem detectat mutacions de BRAF, ni en casos estables (MSS) ni en MSI, mentre que si que hem confirmat l'associació d'aquesta mutació a MSI en CCR. Sorprenentment, les mutacions de KRAS en càncer gàstric també s'associen significativament a MSI, mentre que en CCR es troben a ambdós fenotips (MSS i MSI). Per un altre costat, en CCR MSI esporàdic, que sol estar provocat per l'hipermetilació del gen MLH1, no hem trobat cap associació de BRAF-V600E amb mutacions als gens KRAS, APC ni p53. En canvi, si que hem detectat una clara associació de V600E amb l'hipermetilació de MLH1. A més, analitzant els mateixos tumors per la metilació dels gens p16, p14, RASSF1A, APC, MGMT i THBS1 hem associat BRAF-V600E i l'hipermetilació de MLH1 a un estat d'hipermetilació genòmica. D'una altra banda, no hem trobat cap associació de BRAF amb cap característica clínico-patològica a excepció de la localització ja que BRAF-V600E es detecta significativament en els casos proximals. També hem analitzat casos de CCR de pacients HNPCC, que tenen MSI per mutacions germinals enlloc de per metilació. No hem detectat cap mutació V600E de BRAF en aquests tumors, tant si tenen mutacions germinals a MLH1, MSH2 o MSH6 o no tenen mutació coneguda però compleixen criteris clínics com els d'Amsterdam o els de Bethesda més estrictes. Això confirma que V600E no es dóna específicament als casos MSI sinó en els casos amb hipermetilació de MLH1, i que aquests solen tenir més metilació genòmica que la resta de tumors.Apart, també hem analitzat KRAS en casos de CCR MSS, MSI esporàdics amb i sense hipermetilació de MLH1 i HNPCC. Així, la freqüència de mutacions a KRAS és més alta si no hi ha hipermetilació de MLH1, independentment del seu origen esporàdic o hereditari. No obstant, en els casos esporàdics aquestes mutacions afecten sobretot al codó 12 mentre que en els casos hereditaris afecten al codó 12 i al 13 equitativament. A més, els casos HNPCC amb mutació a MLH1 tenen una freqüència de mutacions a KRAS menor que si la mutació germinal té lloc a MSH2 o MSH6. Finalment, les diferències mutacionals de KRAS i BRAF en CCR esporàdic i hereditari suggereixen una modulació diferent de la via Ras-Raf-MAPK així com una possible activació d'altres vies moleculars alternatives depenent de l'estat en que es trobi el fons genètic i epigenètic del tumor. A més, l'absència total de la mutació V600E de BRAF a HNPCC la converteix en una eina fiable, ràpida i de baix cost per al diagnòstic molecular com a criteri d'exclusió de càncer familiar. / The Ras-Raf-MAPK pathway regulates functions such as cell proliferation, transformation and apoptosis. In cancer activating mutations are present in the three Ras genes (KRAS, HRAS and NRAS) and in one Raf gene (BRAF). Moreover, Ras and Raf mutations hardly ever are found together in the same tumor suggesting that they activate the same pathway. In colorectal cancer (CRC) the BRAF hotspot mutation V600E is associated to microsatellite instability (MSI), which is characterised by insertion/deletion mutations in repetitive sequences. Here we have determined possible molecular or clinico-pathological associations of V600E to understand its higher tumorogenic capabilities in this subset of tumors.We found that BRAF was not mutated in gastric cancer with MSI or without (MSS), although gastric and colorectal MSI tumors presented the same mutational patterns. Interestingly, gastric cancer only presented KRAS mutations in MSI tumors. Furthermore, in sporadic MSI CRC (which is usually caused by MLH1 hypermethylation) BRAF-V600E was not associated to KRAS, APC or p53 mutations but it was to MLH1 hypermethylation and to genomic hypermethylation after analysing p16, p14, RASSF1A, APC, MGMT and THBS1. In addition, V600E was associated significantly to tumors located in the proximal colon. Moreover, tumors from HNPCC (a hereditary form of MSI cancer caused by germline mutations in mismatch repair genes) never had V600E mutations.We have also analysed KRAS in CRC showing MSS, sporadic MSI with or without MLH1 hypermethylation and HNPCC. We found that KRAS mutation frequency is higher if MLH1 is not hypermethylated, independently of its sporadic or hereditary origin. And although in sporadic tumors these mutations are located in codon 12, in the hereditary ones they are located in codons 12 or 13 equally. Furthermore, HNPCC tumors carrying germline MLH1 mutations have less KRAS mutations than tumors with germline mutations in MSH2 or MSH6. Finally, we concluded that KRAS and BRAF differences in sporadic and hereditary CRC suggest a different Ras-Raf-MAPK modulation and possible alternative activation pathways depending on the genetic and epigenetic background of the tumor. Moreover, V600E is a reliable, fast and cheap tool for HNPCC diagnosis to exclude a hereditary origin.