O presente estudo teve como objetivo investigar se existe uma correlação entre ansiedade, depressão e níveis séricos de citocinas de pacientes com câncer colorretal em diferentes estágios da terapia antitumoral. Para tanto, utilizamos um total de 100 indivíduos, divididos em cinco grupos amostrais. Grupo 1. Voluntários saudáveis livres de qualquer doença psiquiátrica ou associada com alterações do sistema imune (n=20); Grupo 2. Pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma colorretal confirmado e que não foram submetidos à ressecção cirúrgica (n=20); Grupo 3. Pacientes submetidos à ressecção cirúrgica e que não iniciaram a terapia adjuvante (n=20); Grupo 4. Pacientes em tratamento quimioterápico há cerca de 3 meses, independentemente do esquema de quimioterapia aplicado (n=20); Grupo 5. Pacientes que concluíram o esquema de quimioterapia adjuvante há cerca de 6 meses (n=20). Depressão e ansiedade foram analisados utilizando Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e níveis séricos de IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-?, TGF-? e Fractalcina foram mensurados por CBA. Níveis clinicamente relevantes de ansiedade e/ou depressão foram verificados em todos os pacientes com CCR em diferentes estágios da terapia antitumoral. Um padrão de produção semelhante foi observado para as citocinas pró-inflamatórias avaliadas. IL-1, IL-6, IL-8, TNF-? e Fractalcina foram encontradas em níveis elevados nos pacientes com CCR em estágio pré (G2) e pós-operatório (G3). Estes níveis foram, contudo, reduzidos durante (G4) e após (G5) o tratamento quimioterápico. Além disso, verificamos níveis diminuidos de IL-10 no soro dos pacientes dos grupos 2 e 3 (pré e pós-operatório). Ao analisarmos a correlação entre a pontuação HADS e os níveis séricos de citocinas, observamos uma associação positiva de ansiedade e/ou depressão com as concentrações de IL-1, IL-6, IL-8, TNF-? e Fractalcina e negativa com IL-10 em pacientes nos diferentes estágios da terapia antitumoral. Estes resultados indicam haver uma importante correlação entre os níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias, ansiedade e depressão em pacientes com câncer colorretal, sugerindo que tais citocinas estão envolvidas na patofisiologia dessas comorbidades / This study aimed to investigate whether there is a correlation between anxiety, depression and serum cytokine levels in colorectal cancer in different stages of the antitumor therapy. A sample of 100 subjects was divided in 5 groups. Group 1: Healthy volunteers free of any psychiatric or immune system disease (n=20); Group 2: Patients with colorectal cancer who did not undergo surgical resection (n=20); Group 3: Patients who underwent surgical resection and who did not start adjuvant therapy (n=20); Group 4: Patients undergoing chemotherapy for about 3 months, regardless of chemotherapy protocols applied (n=20); Group 5: Patients who have completed adjuvant chemotherapy regimen for about 6 months (n=20). Depression and anxiety were analyzed using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), and serum levels of IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-?, TGF-?, and Fractalkine were measured by CBA. Clinically relevant levels of anxiety and/or depression were found in all CRC patients in different stages of the antitumor therapy. A similar pattern of production was observed for proinflammatory cytokines. Elevated levels of IL-1, IL-6, IL- 8, TNF-?, and Fractalkine were found in CRC patients in pre (G2) and postoperative (G3) stages. However, these levels were reduced during (G4) and after (G5) chemotherapy. Furthermore, we found decreased levels of IL-10 in serum of patients in CRC patients in pre and postoperative stages. By analyzing the correlation between HADS scores and serum cytokine levels, we observed a positive association of anxiety and/or depression with the concentrations of IL-1, IL-6, IL-8, TNF-?, and Fractalkine, and negative with IL-10 in patients in different stages of the antitumor therapy. These results indicate an important link between serum levels of proinflammatory cytokines, anxiety and depression in CRC patients, suggesting that such cytokines are involved in the pathophysiology of these comorbidities

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O câncer colorretal representa uma das maiores causas de morbidade e mortalidade relacionadas ao câncer. No Brasil, é o terceiro tipo de câncer mais frequente em homens e mulheres. Muitos estudos estão sendo desenvolvidos no sentido de esclarecer os diversos aspectos moleculares que regulam as alterações fenotípicas exibidas pelas células que constituem o câncer colorretal, no entanto, comparativamente, ainda são poucos os que são dedicados a investigar o papel de modificações co- e pós-traducionais neste processo. Entre os vários tipos destas modificações que ocorrem em proteínas, a glicosilação é a mais comum. Cogita-se que aproximadamente cinquenta por cento de todas as proteínas são glicosiladas. Durante a transformação maligna, mudanças no perfil de expressão de glicanos (carboidratos covalentemente ligados a proteínas ou lipídios) estão envolvidas em uma variedade de mecanismos celulares, tais como: perda da adesão célula-célula e célula matriz, migração, invasão e evasão da apoptose. Neste estudo, foi investigada a atividade antitumoral de inibidores da biossíntese de N-glicanos, swainsonina e tunicamicina, em células derivadas de câncer colorretal (Caco-2, HCT-116 e HT-29). Os resultados obtidos mostram que o tratamento das células HCT-116 com tunicamicina inibe mecanismos celulares relacionados ao fenótipo maligno, como formação de colônia dependente e independente de ancoragem, migração e invasão. Estes resultados sugerem que modulação da biossíntese de N-glicanos parece ser uma potencial ferramenta terapêutica para o tratamento do câncer colorretal. Em outra etapa do trabalho, foram avaliados também o impacto da estimulação com insulina e IGF-1 na expressão N-glicanos bissectados em células tumorais MDA-MB-435. Os resultados obtidos confirmaram também a existência de uma relação entre a estimulação dos receptores de insulina e IGF-1 e a regulação da expressão de N-glicanos bissectados em células tumorais MDA-MB-435, fornecendo assim informações relevantes sobre o papel desempenhado pela sinalização de insulina e IGF-1 durante a progressão de carcinomas. / Colorectal cancer is a major cause of cancer-related morbidity and mortality. In Brazil, it is the third most common cancer. Many studies have been developed to clarify several molecular features which regulate phenotypic changes exhibited by cells that constitute colorectal cancer, however, comparatively, there are few studies dedicated to investigate co- and post-translational modifications of proteins in this process. Glycosylation is the most common post-translational modification of proteins. Approximately fifty percent of all proteins are glycosylated. During malignant transformation, changes in the expression profile of glycans (carbohydrates covalently bound to proteins or lipids) may be involved in a variety of events, including the loss of cellcell and cellmatrix adhesion, migration, invasion, and evasion of apoptosis. In this study, we investigated the in vitro anticancer activity of the N-glycan biosynthesis inhibitors, swainsonine and tunicamycin, in cells derived from colorectal cancer (Caco-2, HCT-116 e HT-29). Our results show that treatment with tunicamycin inhibits cellular mechanisms related to the malignant phenotype, such as anchorage-dependent and anchorage-independent colony formation, migration and invasion, in HCT-116 colon cancer cells. Given these results, we suggest that the modulation of N-glycan biosynthesis appears to be a potential therapeutic tool for CRC treatment. Moreover, we confirmthe existence of an interplay between stimulation with insulin and IGF-1 and bisecting GlcNAc N-glycans expression in MDA-MB435 cancer cells, providing new insights into the role that Insulin/IGF-I signaling play during carcinoma progression.

Introdução: O câncer colorretal é um dos mais frequentes no mundo ocidental. Novas medidas de prevenção, diagnóstico precoce e tratamento vêm melhorando o prognóstico para os pacientes, com novos achados biológicos inferindo relação com a evolução da doença. A PPARG é um receptor nuclear abundantemente expresso em células epiteliais do cólon, e variações na sua expressão podem ser relacionadas à evolução clínica do câncer colorretal. Objetivo: Avaliar a expressão gênica do PPARG em tumores colorretais e relacionar este dado com variáveis clínicas dos pacientes, como: idade, tipo histológico, CEA, estadiamento e a evolução clínica. Casuística e métodos: Analisamos a expressão gênica do PPARG em 50 amostras de tumores colorretais através da RT-PCR, e 20 amostras de tecido normal adjacente como controle. Os resultados destas quantificações foram correlacionados com as informações clínicas dos prontuários dos respectivos pacientes. Resultados: Houve menor expressão do PPARG no tecido tumoral em comparação ao tecido controle. Dentre os tumores, os pacientes com idade acima de 60 anos, tipo histológico com diferenciação mucinosa, estadiamento mais avançado ao diagnóstico e os pacientes que evoluíram com recidiva da doença ou óbito apresentavam maior expressão do PPARG. Discussão: Analisando os tecidos tumorais, pode-se inferir uma tendência a pior prognóstico nos pacientes com expressão mais elevada de PPARG. Esses achados, correlacionados aos demais estudos já publicados na literatura, apontam uma tendência desfavorável na evolução da doença. Estudos futuros com um maior número de pacientes e várias instituições podem inferir uma importância prognóstica e até terapêutica para a PPARG. / Introduction: Colorectal cancer is one of the most frequent neoplasm in the Western world. New strategies of prevention, early diagnosis and treatment have improved the prognosis for the patients, and new biological findings relate to the prognosis of the disease. PPARG is a nuclear receptor highly expressed in colon epithelial cells, and variations on its expression may be related to the clinical evolution of colorectal cancer. Objective: To evaluate the gene expression of PPARG in colorectal tumors and to correlate this data with clinical variables of the patients, such as: age, histological type, CEA, staging and clinical evolution. Casuistry and methods: We analyzed the gene expression of PPARG in 50 samples of colorectal tumors using RTPCR, and 20 adjacent normal tissue samples as control. The results of these quantifications were correlated with the respective patients\' medical records\' clinical information. Results: There was a lower PPARG expression in the tumor tissue compared to the control tissue. Among the tumors samples, patients older than 60 years, histological type with mucinous differentiation, more advanced staging at the time of diagnosis, and patients who evolved with recurrence of the disease or death presented higher PPARG expression. Discussion: Analyzing the tumor tissues, we can infer a tendency to worse prognosis in patients with higher PPARG expression. These findings, correlated with the other studies already published in the literature, point to na unfavorable trend in the disease\'s evolution. Future studies with a larger number of patients and several institutions may infer a prognostic and even therapeutic importance for PPARG.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O câncer colorretal representa uma das maiores causas de morbidade e mortalidade relacionadas ao câncer. No Brasil, é o terceiro tipo de câncer mais frequente em homens e mulheres. Muitos estudos estão sendo desenvolvidos no sentido de esclarecer os diversos aspectos moleculares que regulam as alterações fenotípicas exibidas pelas células que constituem o câncer colorretal, no entanto, comparativamente, ainda são poucos os que são dedicados a investigar o papel de modificações co- e pós-traducionais neste processo. Entre os vários tipos destas modificações que ocorrem em proteínas, a glicosilação é a mais comum. Cogita-se que aproximadamente cinquenta por cento de todas as proteínas são glicosiladas. Durante a transformação maligna, mudanças no perfil de expressão de glicanos (carboidratos covalentemente ligados a proteínas ou lipídios) estão envolvidas em uma variedade de mecanismos celulares, tais como: perda da adesão célula-célula e célula matriz, migração, invasão e evasão da apoptose. Neste estudo, foi investigada a atividade antitumoral de inibidores da biossíntese de N-glicanos, swainsonina e tunicamicina, em células derivadas de câncer colorretal (Caco-2, HCT-116 e HT-29). Os resultados obtidos mostram que o tratamento das células HCT-116 com tunicamicina inibe mecanismos celulares relacionados ao fenótipo maligno, como formação de colônia dependente e independente de ancoragem, migração e invasão. Estes resultados sugerem que modulação da biossíntese de N-glicanos parece ser uma potencial ferramenta terapêutica para o tratamento do câncer colorretal. Em outra etapa do trabalho, foram avaliados também o impacto da estimulação com insulina e IGF-1 na expressão N-glicanos bissectados em células tumorais MDA-MB-435. Os resultados obtidos confirmaram também a existência de uma relação entre a estimulação dos receptores de insulina e IGF-1 e a regulação da expressão de N-glicanos bissectados em células tumorais MDA-MB-435, fornecendo assim informações relevantes sobre o papel desempenhado pela sinalização de insulina e IGF-1 durante a progressão de carcinomas. / Colorectal cancer is a major cause of cancer-related morbidity and mortality. In Brazil, it is the third most common cancer. Many studies have been developed to clarify several molecular features which regulate phenotypic changes exhibited by cells that constitute colorectal cancer, however, comparatively, there are few studies dedicated to investigate co- and post-translational modifications of proteins in this process. Glycosylation is the most common post-translational modification of proteins. Approximately fifty percent of all proteins are glycosylated. During malignant transformation, changes in the expression profile of glycans (carbohydrates covalently bound to proteins or lipids) may be involved in a variety of events, including the loss of cellcell and cellmatrix adhesion, migration, invasion, and evasion of apoptosis. In this study, we investigated the in vitro anticancer activity of the N-glycan biosynthesis inhibitors, swainsonine and tunicamycin, in cells derived from colorectal cancer (Caco-2, HCT-116 e HT-29). Our results show that treatment with tunicamycin inhibits cellular mechanisms related to the malignant phenotype, such as anchorage-dependent and anchorage-independent colony formation, migration and invasion, in HCT-116 colon cancer cells. Given these results, we suggest that the modulation of N-glycan biosynthesis appears to be a potential therapeutic tool for CRC treatment. Moreover, we confirmthe existence of an interplay between stimulation with insulin and IGF-1 and bisecting GlcNAc N-glycans expression in MDA-MB435 cancer cells, providing new insights into the role that Insulin/IGF-I signaling play during carcinoma progression.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2011. / Submitted by Shayane Marques Zica (marquacizh@uol.com.br) on 2011-10-17T11:14:19Z No. of bitstreams: 1 2011_RenataCostaFortes.pdf: 13798098 bytes, checksum: 9550f0bbf4b1614756f7401b9755c59c (MD5) / Approved for entry into archive by Leila Fernandes (leilabiblio@yahoo.com.br) on 2011-10-17T13:46:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_RenataCostaFortes.pdf: 13798098 bytes, checksum: 9550f0bbf4b1614756f7401b9755c59c (MD5) / Made available in DSpace on 2011-10-17T13:46:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_RenataCostaFortes.pdf: 13798098 bytes, checksum: 9550f0bbf4b1614756f7401b9755c59c (MD5) / O câncer colorretal é um dos mais comuns tipos de neoplasias malignas. Pacientes com câncer apresentam diversas anormalidades metabólicas e nos parâmetros bioquímicos e enzimáticos, com repercussões significativas sobre a qualidade de vida. Os fungos Agaricus sylvaticus têm sido utilizados como suplementos dietéticos devido às suas propriedades nutricionais, farmacológicas e organolépticas. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos metabólicos da suplementação dietética com fungos Agaricus sylvaticus em pacientes com câncer colorretal em fase pós-operatória. Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado realizado em um hospital público do Distrito Federal - Brasil. A amostra foi constituída de 56 pacientes com câncer colorretal, de ambos os sexos, separados em dois grupos: suplementado com Agaricus sylvaticus (30mg/kg/dia) e placebo (amido). Foram realizadas três avaliações séricas de glicose; colesterol total; lipoproteína de alta densidade; lipoproteína de baixa densidade; lipoproteína de muito baixa densidade; triglicérides; ácido úrico; uréia; creatinina; fosfatase alcalina; bilirrubinas total, direta e indireta; aspartato-aminotransferase e alanina-aminotransferase; imunoglobulinas A, G e M; proteínas totais e frações, além de aferidos os níveis pressóricos ao longo do tratamento e avaliados alguns indicadores de qualidade de vida. Os resultados foram avaliados de forma analítica e descritiva por meio dos programas Microsoft Excel 2003, Epi Info 2004 e SPSS 14.0, utilizando os testes T-student e F, com significância para p ≤ 0,05. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal. Observou-se, no grupo Agaricus sylvaticus, redução significativa de glicemia de jejum, colesterol total, lipoproteína de baixa densidade, creatinina, aspartato-aminotransferase, alanina-aminotransferase, imunoglobulina A, imunoglobulina M, pressão arterial sistólica e pressão arterial diastólica. Em relação aos indicadores de qualidade de vida, averiguou-se aumento da prática de atividade física, melhora da disposição e do humor, redução de queixas de dores, alterações do sono e anormalidades gastrintestinais, além de o aumento do apetite. Essas alterações não foram observadas no grupo placebo. Os resultados apontam que a suplementação dietética com fungos Agaricus sylvaticus é capaz de promover efeitos benéficos no metabolismo energético, na pressão arterial, nos parâmetros bioquímicos e enzimáticos e na qualidade de vida de pacientes com câncer colorretal em fase pós-operatória, constituindo-se uma promissora terapia coadjuvante do câncer. _______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Colorectal cancer is one of the most prevalent malignancies. Cancer patients present various metabolic abnormalities as well as in biochemical parameters and enzyme activities, with significant metabolic backlash on the quality of life. The fungus Agaricus sylvaticus has been used as a dietary supplement owing to its nutritional and pharmacological properties. The aim of this study was to evaluate the metabolic effects of a dietary supplementation with Agaricus sylvaticus in patients with colorectal cancer in post-surgery phase. This is a randomized, double-blind, placebo-controlled study in a public hospital in the Federal District, Brazil. Samples consisted of 56 colorectal cancer patients of both sexes divided into two groups: group supplemented with Agaricus sylvaticus (30mg/kg/day) and group placebo (starch). Three evaluations were performed in serum glucose, total cholesterol, high density lipoprotein, low density lipoprotein, very low density lipoprotein, triglycerides, uric acid, urea, creatinine, alkaline phosphatase, total bilirubin, direct and indirect; aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase, immunoglobulin A, G and M, total protein and fractions, further to blood pressure levels measured during treatment. Some quality of life indicators were also evaluated. The results were validated analytically and descriptively through Microsoft Excel 2003, Epi Info 2004 and SPSS 14.0, using tests T-student and F, with significance of ≤ 0.05. The study was approved by the Human Research Ethics Committee of the State Secretariat of Health of the Federal District. In the Agaricus sylvaticus group, observation noted significant reduction of fasting glucose, total cholesterol, low density lipoprotein, creatinine, aspartate-aminotransferase, alanine aminotransferase, immunoglobulin A, immunoglobulin M, systolic and diastolic blood pressure. In relation to indicators of quality of life results observed increased physical activity, improved disposition and mood; less complaints of pain, sleep disorders and gastrointestinal abnormalities, along with increased appetite. These changes were not observed in the placebo group. Results suggest that a dietary supplementation with Agaricus sylvaticus fungus is able to promote beneficial effects on energy metabolism, blood pressure, biochemical parameters and enzyme activities resulting in better quality of life of colorectal cancer patients in post-surgery phase, thus comprising a promising adjuvant therapy for cancer bearers. _______________________________________________________________________________ RESUMEN

O presente estudo teve como objetivo investigar se existe uma correlação entre ansiedade, depressão e níveis séricos de citocinas de pacientes com câncer colorretal em diferentes estágios da terapia antitumoral. Para tanto, utilizamos um total de 100 indivíduos, divididos em cinco grupos amostrais. Grupo 1. Voluntários saudáveis livres de qualquer doença psiquiátrica ou associada com alterações do sistema imune (n=20); Grupo 2. Pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma colorretal confirmado e que não foram submetidos à ressecção cirúrgica (n=20); Grupo 3. Pacientes submetidos à ressecção cirúrgica e que não iniciaram a terapia adjuvante (n=20); Grupo 4. Pacientes em tratamento quimioterápico há cerca de 3 meses, independentemente do esquema de quimioterapia aplicado (n=20); Grupo 5. Pacientes que concluíram o esquema de quimioterapia adjuvante há cerca de 6 meses (n=20). Depressão e ansiedade foram analisados utilizando Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e níveis séricos de IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-?, TGF-? e Fractalcina foram mensurados por CBA. Níveis clinicamente relevantes de ansiedade e/ou depressão foram verificados em todos os pacientes com CCR em diferentes estágios da terapia antitumoral. Um padrão de produção semelhante foi observado para as citocinas pró-inflamatórias avaliadas. IL-1, IL-6, IL-8, TNF-? e Fractalcina foram encontradas em níveis elevados nos pacientes com CCR em estágio pré (G2) e pós-operatório (G3). Estes níveis foram, contudo, reduzidos durante (G4) e após (G5) o tratamento quimioterápico. Além disso, verificamos níveis diminuidos de IL-10 no soro dos pacientes dos grupos 2 e 3 (pré e pós-operatório). Ao analisarmos a correlação entre a pontuação HADS e os níveis séricos de citocinas, observamos uma associação positiva de ansiedade e/ou depressão com as concentrações de IL-1, IL-6, IL-8, TNF-? e Fractalcina e negativa com IL-10 em pacientes nos diferentes estágios da terapia antitumoral. Estes resultados indicam haver uma importante correlação entre os níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias, ansiedade e depressão em pacientes com câncer colorretal, sugerindo que tais citocinas estão envolvidas na patofisiologia dessas comorbidades / This study aimed to investigate whether there is a correlation between anxiety, depression and serum cytokine levels in colorectal cancer in different stages of the antitumor therapy. A sample of 100 subjects was divided in 5 groups. Group 1: Healthy volunteers free of any psychiatric or immune system disease (n=20); Group 2: Patients with colorectal cancer who did not undergo surgical resection (n=20); Group 3: Patients who underwent surgical resection and who did not start adjuvant therapy (n=20); Group 4: Patients undergoing chemotherapy for about 3 months, regardless of chemotherapy protocols applied (n=20); Group 5: Patients who have completed adjuvant chemotherapy regimen for about 6 months (n=20). Depression and anxiety were analyzed using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), and serum levels of IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-?, TGF-?, and Fractalkine were measured by CBA. Clinically relevant levels of anxiety and/or depression were found in all CRC patients in different stages of the antitumor therapy. A similar pattern of production was observed for proinflammatory cytokines. Elevated levels of IL-1, IL-6, IL- 8, TNF-?, and Fractalkine were found in CRC patients in pre (G2) and postoperative (G3) stages. However, these levels were reduced during (G4) and after (G5) chemotherapy. Furthermore, we found decreased levels of IL-10 in serum of patients in CRC patients in pre and postoperative stages. By analyzing the correlation between HADS scores and serum cytokine levels, we observed a positive association of anxiety and/or depression with the concentrations of IL-1, IL-6, IL-8, TNF-?, and Fractalkine, and negative with IL-10 in patients in different stages of the antitumor therapy. These results indicate an important link between serum levels of proinflammatory cytokines, anxiety and depression in CRC patients, suggesting that such cytokines are involved in the pathophysiology of these comorbidities

Submitted by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-08-16T14:47:54Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese - Fabiana G. O. Almeida.pdf: 3444764 bytes, checksum: 91f715c99a196ebb1e69149bb0a30094 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-08-16T14:48:35Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese - Fabiana G. O. Almeida.pdf: 3444764 bytes, checksum: 91f715c99a196ebb1e69149bb0a30094 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-08-16T14:49:03Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese - Fabiana G. O. Almeida.pdf: 3444764 bytes, checksum: 91f715c99a196ebb1e69149bb0a30094 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-16T14:49:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese - Fabiana G. O. Almeida.pdf: 3444764 bytes, checksum: 91f715c99a196ebb1e69149bb0a30094 (MD5) Previous issue date: 2017-02-17 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer in the world, with a low survival rate and therapeutic efficacy. One of the treatments is tumor removal, which involves removal of apparently non-tumorous tissue around the tumor (resection margin). In this sense, the margin of resection is a very interesting region to investigate the molecular characteristics of the tumorigenic process. Thus, the objective of this study was to perform a comparative study of tumor tissue samples and margin of resection through epigenetic and proteomic analyzes of patients with colorectal cancer in the state of Amazonas (Brazil). For the epigenetic profile thirteen samples, in which six were tumoral and seven were resection margins were analyzed by polymerase chain reaction (PCR) specific for methylation (MSP). In the proteomic analysis, four CRC samples and their respective resection margins were digested with trypsin, labeled with iTRAQ 8-plex and subjected to strong cation exchange chromatography. Each fraction was analyzed by reverse phase chromatography coupled to an Orbitrap Velos mass spectrometer and, finally, the data were analyzed in the PatternLab for Proteomics program. Analysis of CDH1, CDKN2A, DAPK and TIMP2 genes was 4/14 (30.8%), 5/14 (30.8%), 11/14 (84.6%) and 12/14 (84.6%), respectively. Proteomic analysis identified 1090 proteins, of which 56 were identified as differentially abundant. These proteins are mainly involved in energy metabolism (e.g., S100 calcium binding protein A11), cell migration (e.g. transgelin), cytoskeleton formation (e.g., profilin 1) and extracellular matrix degradation (e.g., carbonic anhydrase 2). Gene Ontology analysis revealed several proteins related to adhesion, invasion, metastasis and cell death. The results show distinct methylation patterns for each patient, which in turn may contribute to the development of individualized treatments andalso differentially abundant proteins related to tumorigenesis, emphasizing the importance of the study of marker panels for CRC in the context of different Populations. / O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de câncer mais comum no mundo, com uma baixa taxa de sobrevivência e eficiência terapêutica. Um dos tratamentos é aretirada do tumor, que implica na remoção de um tecido aparentemente não tumoral ao redor do tumor (margem de ressecção). Nesse sentido, a margem de ressecção é uma região muito interessante para investigar as características moleculares do processo tumorigênico.Dessa forma, o objetivo desse trabalho foi realizar um estudo comparativo de amostras de tecidos tumorais e margem de ressecção através de análises epigenéticas e proteômicas de pacientes com câncer colorretal do estado do Amazonas (Brasil). Para o perfil epigenético, treze amostras, nas quais seis eram tumorais e sete eram margem de ressecção foram analisadaspela reação em cadeiadapolimerase (PCR) específica para metilação (MSP).Na análise proteômica,quatro amostras de CCR e suas respectivas margens de ressecçãoforam digeridas com tripsina, marcadas comiTRAQ 8-plex e submetidas a cromatografiadetroca catiônica forte. Cada fração foi analisada por cromatografia de fase reversa acoplada a um espectrômetro de massa Orbitrap Velos e, por fim, os dados foram analisados no programaPatternLab for Proteomics. A análise da metilação dos genes CDH1, CDKN2A, DAPK e TIMP2foi 30,8% (4/13), 30,8% (4/13), 84,6% (11/13) e 11/13 (84,6%), respectivamente.A análise proteômica identificou 1090 proteínas, das quais 56 foram apontadas como diferencialmente abundantes. Estas proteínas estão envolvidas principalmente no metabolismo energético (e.g.proteína S100A11 de ligação de cálcio),migração de células (e.g. transgelina), formação do citoesqueleto (e.g.profilina1) e participam de importantes processos biológicos (e.g.anidrase carbônica 2). A análise doGeneOntologyfeita para todas as proteínas identificadas revelou a relação dessas com processos de adesão, invasão, metástase e morte celular.Osresultados mostram padrões de metilação distintos para cada paciente que, por sua vez, podem contribuir no desenvolvimento de tratamentos individualizados e também proteínas diferencialmente abundantesrelacionadas àtumorigênese, enfatizando a importância do estudo de painéis de marcadores para o CCR no contexto das diferentes populações.

Introdução: O câncer colorretal é um dos mais frequentes no mundo ocidental. Novas medidas de prevenção, diagnóstico precoce e tratamento vêm melhorando o prognóstico para os pacientes, com novos achados biológicos inferindo relação com a evolução da doença. A PPARG é um receptor nuclear abundantemente expresso em células epiteliais do cólon, e variações na sua expressão podem ser relacionadas à evolução clínica do câncer colorretal. Objetivo: Avaliar a expressão gênica do PPARG em tumores colorretais e relacionar este dado com variáveis clínicas dos pacientes, como: idade, tipo histológico, CEA, estadiamento e a evolução clínica. Casuística e métodos: Analisamos a expressão gênica do PPARG em 50 amostras de tumores colorretais através da RT-PCR, e 20 amostras de tecido normal adjacente como controle. Os resultados destas quantificações foram correlacionados com as informações clínicas dos prontuários dos respectivos pacientes. Resultados: Houve menor expressão do PPARG no tecido tumoral em comparação ao tecido controle. Dentre os tumores, os pacientes com idade acima de 60 anos, tipo histológico com diferenciação mucinosa, estadiamento mais avançado ao diagnóstico e os pacientes que evoluíram com recidiva da doença ou óbito apresentavam maior expressão do PPARG. Discussão: Analisando os tecidos tumorais, pode-se inferir uma tendência a pior prognóstico nos pacientes com expressão mais elevada de PPARG. Esses achados, correlacionados aos demais estudos já publicados na literatura, apontam uma tendência desfavorável na evolução da doença. Estudos futuros com um maior número de pacientes e várias instituições podem inferir uma importância prognóstica e até terapêutica para a PPARG. / Introduction: Colorectal cancer is one of the most frequent neoplasm in the Western world. New strategies of prevention, early diagnosis and treatment have improved the prognosis for the patients, and new biological findings relate to the prognosis of the disease. PPARG is a nuclear receptor highly expressed in colon epithelial cells, and variations on its expression may be related to the clinical evolution of colorectal cancer. Objective: To evaluate the gene expression of PPARG in colorectal tumors and to correlate this data with clinical variables of the patients, such as: age, histological type, CEA, staging and clinical evolution. Casuistry and methods: We analyzed the gene expression of PPARG in 50 samples of colorectal tumors using RTPCR, and 20 adjacent normal tissue samples as control. The results of these quantifications were correlated with the respective patients\' medical records\' clinical information. Results: There was a lower PPARG expression in the tumor tissue compared to the control tissue. Among the tumors samples, patients older than 60 years, histological type with mucinous differentiation, more advanced staging at the time of diagnosis, and patients who evolved with recurrence of the disease or death presented higher PPARG expression. Discussion: Analyzing the tumor tissues, we can infer a tendency to worse prognosis in patients with higher PPARG expression. These findings, correlated with the other studies already published in the literature, point to na unfavorable trend in the disease\'s evolution. Future studies with a larger number of patients and several institutions may infer a prognostic and even therapeutic importance for PPARG.

Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, que teve como objetivos buscar e sintetizar as evidências disponíveis na literatura científica relacionado aos fatores de risco alimentares para o câncer colorretal; categorizar os aspectos relacionados aos fatores de risco alimentares levantados e; selecionar as recomendações em educação em saúde especifica para promoção e prevenção para o câncer colorretal, aliada a uma alimentação saudável. Para a seleção dos estudos, foram consultadas as bases de dados LILACS, PUBMED, CINAHL e COCHRANE Library e a amostra constituiu-se de 26 estudos. Foram identificados 21 estudos (80,8%) indexados na base de dados PUBMED e 5 estudos (19,2%) na COCHRANE Library. Houve uma prevalência de 16 estudos (61,5%) com nível de evidência 2 e 10 estudos (38,5%) com nível de evidência 1. Após a análise dos aspectos abordados nestes artigos, reuniu-se em 4 categorias temáticas com a abordagem dos seguintes aspectos: 1- o consumo de carnes e os fatores de risco para câncer colorretal, composta por 6 estudos (23,1%); 2- ácido fólico, fibras, ?-tocoferol e ?-caroteno e os fatores de risco para câncer colorretal, com 6 estudos (23,1%); 3- os fatores de risco associados a suplementação pelo cálcio e vitamina D, com 8 estudos (30,7%); 4- baixo índice glicêmico e de gordura, aumento do consumo de frutas, vegetais e simbióticos como redutores do risco de câncer colorretal, com 6 estudos (23,1%). Na categoria 1 as metanálises encontraram associações de que a ingestão de carne vermelha está relacionada com o aumento do risco para câncer colorretal em 28% a 35%, enquanto que a carne processada está associada com o risco elevado de 20% a 49%. Na categoria 2, as evidências encontradas sobre a suplementação por ácido fólico, antioxidantes e fibras não demonstram segurança em seus dados, uma vez que sugerem a necessidade de mais estudos aprofundados sobre a temática em questão. Quanto a categoria 3, conclui de forma convincente que o alto consumo de cálcio reduz o risco para o câncer colorretal em 45% e quando associado a vitamina D oferece um efeito quimioprotetor ao intervir na carcinogênese colorretal. A categoria 4, encontrou-se uma associação entre o índice e a taxa glicêmicos com o risco para o câncer colorretal, houve uma moderada redução no risco de câncer colorretal associado ao alto consumo de vegetais e frutas, a redução do consumo de gorduras e aumento consumo de frutas e vegetais não reduziu o risco para câncer colorretal invasivo durante o período de seguimento, a intervenção simbiótica não pode afirmar sobre o seu efeito protetor para o câncer colorretal. As recomendações presentes nesta revisão integrativa almejam a promoção e prevenção aos fatores de risco para o câncer colorretal, uma vez que a enfermagem destaca-se como forte agente capaz de estimular a adoção de hábitos alimentares saudáveis, além de oferecer embasamento nutricional juntamente com os demais profissionais da equipe de saúde. / It is an integrative literature review, which aimed to search and synthesize the available evidence in the scientific literature related to dietary risk factors for colorectal cancer; to characterize the the aspects related to risk factors and food surveyed; select the recommendations in health education specific to promotion and prevention of colorectal cancer, combined with a healthy diet. For the studies\' selection were consulted the databases LILACS, PubMed, CINAHL and Cochrane Library, and the sample consisted of 26 studies. It was identified 21 studies (80.8%) indexed in the databases PUBMED and five studies (19.2%) in the Cochrane Library. There was a prevalence of 16 studies (61.5%) with level of evidence 2 and 10 studies (38.5%) with a level of evidence 1. After analyzing the issues addressed in these articles, and were grouped in four themes with the approach of the following: 1- the consumption of meat and the risk factors for colorectal cancer, consisting of six studies (23.1%); 2- folic acid, fiber, ?-tocopherol and ?-carotene and the risk factors for colorectal cancer, 6 studies (23.1%); 3- the risk factors associated with supplementation with calcium and vitamin D, with 8 studies (30.7%); 4- low glycemic index and fat, increased consumption of fruits, vegetables and symbiotic as reducing the risk of colorectal cancer, 6 studies (23.1%). In the category 1, the meta-analysis found that the associations of intake of red meat is related with increased risk for colorectal cancer by 28% to 35%, while the processed meat is associated with increased risk of 20% to 49%. In the category 2, the evidence found on the supplementation of folic acid, antioxidants and fiber do not demonstrate safety of your data, since they suggest the need for more detailed studies on the topic in question. In the category 3, the conclusion was convincingly that high calcium intake reduces the risk for colorectal cancer by 45% and when combined with vitamin D offers a chemoprotective effect by intervening in colorectal carcinogenesis. The fourth category, it was found an association between glycemic index and rate the risk for colorectal cancer, there was a moderate reduction in risk of colorectal cancer associated with high intake of fruits and vegetables, reducing fat intake and increased consumption fruits and vegetables did not reduce the risk to invasive colorectal cancer during the following period, the symbiotic action can not be guaranteed about the protective effect for colorectal cancer. The recommendations in this integrative review aimed the promotion and prevention of the risk factors\' colorectal cancer, since that nursing stands out as a strong agent able to stimulate the adoption of healthy eating habits, and in addition provides nutrition knowledge with other professionals of the health team.

O câncer de cólon e reto atinge pessoas no mundo todo e está entre os cinco tipos de câncer mais incidentes no Brasil. O impacto da doença e seu tratamento na vida do paciente pode causar alterações física, psicológica, social e conseqüentemente na qualidade de vida. O presente estudo é uma revisão integrativa da literatura, cujo objetivo foi buscar e avaliar as evidências disponíveis na literatura sobre o conhecimento científico produzido relacionado à qualidade de vida do paciente adulto com câncer de cólon e reto. Para a seleção dos artigos, utilizamos as bases de dados LILACS, CINAHL e MEDLINE e a amostra constituiu-se de 24 artigos, das quais apenas uma publicação foi escrita em português e as demais em inglês. Os autores principais, em sua maioria, foram médicos (62,5%), os enfermeiros contribuíram com 8,3% das publicações. De todos os artigos, 79,1% estiveram vinculados a universidades; a maioria foi sediada em países desenvolvidos; e entre 20 periódicos levantados, apenas 15% foram revistas de enfermagem. Em relação ao design dos artigos analisados, 23 são estudos quantitativos e um é qualitativo; a maioria (70,8%) é de delineamento não-experimental, estudos descritivos que juntamente com o qualitativo possuem um fraco nível de evidência, 16,7% são estudos coortes e apenas 12,5% tem nível forte de evidências, são ensaios clínicos randomizados controlados. Na análise de conteúdo, estabelecemos seis categorias temáticas relacionadas à qualidade de vida: sobrevivência a curto-prazo, sobrevivência a longo-prazo, influência da atividade física, do seguimento por exames, avaliação psicossocial e aspectos inerentes ao paciente. O resultado da análise apontou que o diagnóstico e o tratamento do câncer afeta as funções física, emocional, mental e social, desempenho de papel e estado de saúde global e causa vários sintomas em diferentes graus; que a qualidade de vida também é influenciada por fatores como presença de co-morbidades, estilo de vida, sedentarismo, idade, sexo, estado nutricional, estágio do tumor ao diagnóstico, tipo de tratamento, remissão e recorrência da doença. Encontramos que a prática de exercícios, o aumento da aptidão física, o estado de boa nutrição e a presença de suporte psicossocial favorecem uma qualidade de vida melhor. Essa Revisão Integrativa demonstrou o nível do conhecimento produzido nesta temática e apontou que são evidências fracas e com pouca produção por parte do profissional enfermeiro. Portanto, sugerimos o preparo dos enfermeiros, desde a graduação com a educação permanente depois de formado, na área da pesquisa e o desenvolvimento de pesquisas de intervenção para que as evidências extraídas dos estudos clínicos possam auxiliar o enfermeiro no planejamento de ações que possibilitem a reabilitação e melhoria na qualidade de vida do paciente com câncer de cólon e reto. / Colon and rectal cancer affects people throughout the world and is among the five most common types of cancer in Brazil. The impact of the disease and its treatment in the patient\'s life may cause physical, psychological, and social changes, thus affecting his quality of life. This study is an integrative literature review with the purpose to identify and assess the evidence available in the literature about the produced scientific knowledge regarding the quality of life of adult patients with colon and rectal cancer. The articles were selected using the databases LILACS, CINAHL, and MEDLINE, and the sample comprised 24 articles. Only one of the selected articles was written in Portuguese; the others were published in English. The authors were mostly physicians (62.5%), and nurses contributed with 8.3% of the publications. Of all articles, 79.1% are related to universities; most took place in developed countries; and among 20 surveyed serials, only 15% were nursing journals. As to their design, 23 of the analyzed articles are quantitative studies and one is qualitative; most (70.8%) are of a non-experimental outline, descriptive studies that along with the qualitative offer weak evidence level, 16.7% are cohort studies, and only 12.5% have strong evidence level, they are controlled randomized clinical trials. Content analysis established six thematic categories related quality of life: short term survival, long term survival, influence from physical activity, influence from follow-up exams, psychosocial evaluation, and aspects inherent to the patient. Result analysis revealed that cancer diagnosis and treatment affects physical, emotional, mental, social and role functioning, and global health. Furthermore, it causes several symptoms at different levels. In addition, it showed that quality of life is also affected by factors such as the presence of co-morbidities, lifestyle, leading a sedentary life, age, gender, nutritional condition, stage of the tumor at diagnosis, type of treatment, disease remission and recurrence. It was found that the practice of exercises, the increase of physical fitness, nutritional condition, and the presence of psychosocial support benefit a better quality of life. This integrative review showed the level of knowledge produced about this subject and pointed out that the evidence is weak, with a low production by nurses. Hence, we suggest that nurses be better prepared, as of the undergraduate course, with permanent education after graduating, in the pertinent field of research and the development of intervention research so that the evidence extracted from clinical studies can help nurses to plan actions that make it possible to rehabilitate and improve the quality of life of patients with colon and rectal cancer.