O câncer de mama caracteriza-se globalmente como a neoplasia de maior incidência e mortalidade na população feminina. Antocianinas e elagitaninos presentes em frutas como as berries destacam-se por seu promissor efeito protetor em diferentes estágios do desenvolvimento do câncer de mama. Grumixama (G; Eugenia brasiliensis Lam) é uma espécie de cereja nativa do Brasil que assim como as amora-preta (AP; Rubus spp) e silvestre (AS; Morus nigra L.) contém alto teor de antocianinas e elagitaninos. Poucos estudos focaram na ação anticâncer destas berries no câncer de mama. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos de extratos ricos em antocianinas ou elagitaninos de G, AP e AS no crescimento e na expressão de genes e miRNAs das linhagens de células humanas de câncer de mama MCF-7 (receptor de hormônio positiva) e MDA-MB 231 (receptor de hormônio negativa). Não se observou citotoxicidade após 72 e 96 horas de tratamento com os extratos (25-200&#181g/mL) ricos em antocianinas (ASANT, APANT e GANT) ou elagitaninos (APELA e GELA), em ambas as linhagens celulares. Após 72 horas de tratamento, GANT e APANT induziram parada de ciclo celular em G0/G1 (12,5 e 50&#181g/mL, p<0,05) em células MCF-7. Após 96h, ASANT, APANT e GANT induziram parada de ciclo celular em G0/G1 (12,5 e 50&#181g/mL; p<0,05) nessas mesmas células. Entretanto, na concentração de 200&#181g/mL apenas GANT induziu parada em G0/G1 (72 e 96h; p<0,05). Em células MDA-MB 231, após 96h APANT e GANT induziram parada de ciclo celular em G0/G1 nas concentrações testadas (12,5, 50 e 200&#181g/mL, p<0,05), assim como ASANT nas concentrações de 12,5 e 50&#181g/mL (p<0,05). Em células MCF-7, após 72h APELA e GELA induziram aumento da proporção de células em subG0 (200&#181g/mL, p<0,05). Em MDA-MB 231, após 72 e 96h, APELA e GELA (200&#181g/mL) induziram aumento da proporção de células em subG0 (p<0,05) e parada em G0/G1 (p<0,05). Em células MCF-7, GANT induziu morte celular por apoptose (p<0,05) após 72 e 96h de tratamento. Entretanto, em MDA-MB 231 os extratos ricos em antocianinas não induziram morte celular. Em células MCF-7, após 96h GELA e APELA induziram principalmente necrose (p<0,05). Em MDA-MB 231, APELA e GELA induziram apoptose (p<0,05) após 72 e 96h. Em células MDA-MB 231, após 72h de tratamento foi observada inibição da proliferação celular por GELA, GANT e APELA (200&#181g/mL; p<0,05). Em células MDA-MB 231, 48h de tratamento com GELA; GANT e APELA (200&#181g/mL) aumentaram a expressão 5 genes (ESR2, FOXA1, JUN, PTGS2,VEGFA) e inibiram a expressão de 10 genes (ADAM23, ATM, BCL2, CDH1, EGF, GLI1, ID1, MKI67, SNAI2 e THBS1) correlacionados ao câncer de mama. Adicionalmente, GELA; GANT e APELA (200&#181g/mL) induziram aumento da expressão de miR- 210(p<0,05) e APELA (200&#181g/mL) reduziu a expressão de miRNA 19a/b (p<0,05) em células MDAMB 231. Coletivamente estes resultados sugerem que antocianinas de grumixama e elagitaninos de amora preta e grumixama apresentam potencial efeito protetor contra o câncer de mama. Adicionalmente, essa ação anticarcinogênica pode ser mediada por indução de morte celular, mais especificamente apoptose, redução de proliferação celular e modulação da expressão de genes e miRNAs relacionados ao câncer de mama. / Breast cancer is characterized as the neoplasia with the highest incidence and mortality rates in women worldwide. Anthocyanins and ellagitannins present in certain fruits, such as berries, stand out for their promising protective effect at different stages of breast cancer development. Grumixama (G; Eugenia brasiliensis Lam), a cherry species from Brazil, as well as blackberry (AP; Rubus spp) and mulberry (AS; Morus nigra L.) contain elevated concentrations of anthocyanins and ellagitannins. Few studies focused on the anticarcinogenic action of these berries in breast cancer development. Therefore, the aim of the present study was to evaluate the effects of extracts rich in anthocyanins or ellagitannins from G, AP and AS on cellular growth and genes and miRNAs expression in human MCF-7 (hormone receptor positive) and MDA-MB 231 (hormone receptor negative) cell lines. No cytotoxicity was observed after 72 and 96 hours of treatment with extracts rich in anthocyanin (25-200 &#181g/mL) (ASANT, APANT and GANT) or ellagitannins (APELA and GELA) in both cell lines. After 72 hours of treatment, GANT and APANT induced cell cycle arrest at G0/G1 (12.5&#181g/mL and 50&#181g/mL, p<0.05) in MCF-7 cells. After 96h, ASANT, APANT and GANT induced cycle arrest at G0/G1 (12.5 and 50&#181g/mL; p<0.05) in MCF-7 cells. However, at 200&#181g/mL, only GANT induced G0/G1 (72 and 96h; p<0.05). In MDA-MB 231 cells, after 96h APANT and GANT induced cell cycle arrest at G0/G1 with the three tested concentrations (12.5, 50 and 200&#181g/mL, p<0.05), as well as ASANT at concentrations 12,5 and 50&#181g/mL (p <0.05). In MCF-7 cells, after 72h APELA and GELA induced an increase in the proportion of cells in subG0 (200&#181g/mL, p<0.05). In MDA-MB 231, after 72 and 96h, APELA and GELA (200&#181g/mL) induced an increase in the proportion of cells in subG0 (p<0.05) and cell cycle arrest in G0/G1 (p<0.05). In MCF-7 cells, GANT induced apoptosis (p<0.05) after 72 and 96h of treatment. However, in MDA-MB 231, extracts rich in anthocyanins did not induce cell death. In MCF-7 cells, after 96h GELA and APELA induced mainly necrosis (p<0.05). In MDA-MB 231, APELA and GELA induced apoptosis (p<0.05) after 72 and 96h. In MDA-MB 231 cells, inhibition of cell proliferation by GELA, GANT and APELA (200?g/mL; p<0.05) was observed after 72h of treatment. In MDA-MB 231 cells, treatment for 48h with GELA, GANT and APELA (200&#181g) increased expression of 5 genes (ESR2, FOXA1, JUN, PTGS2, VEGFA) and inhibited expression of 10 genes (ADAM23, ATM, BCL2, CDH1, EGF, GLI1, ID1, MKI67, SNAI2 and THBS1) correlated with breast cancer. In addition, GELA; GANT and APELA (200&#181g/mL) induced increased expression of miR-210 (p<0.05) and APELA (200&#181g/mL) reduced the expression of miRNA 19a/b (p<0.05) in MDA-MB cells 231. Collectively these results suggest that anthocyanins of grumixama and ellagitannins of blackberry and grumixama have potential protective effect against breast cancer. Additionally, this anticarcinogenic action can be mediated by induction of cell death, more specifically apoptosis, reduction of cell proliferation and modulation of the expression of genes and miRNAs related to breast cancer.

Neste trabalho foram realizadas medidas de espalhamento elástico e inelástico em tecidos mamários normais e neoplásicos (benignos e malignos) usando uma energia de 17,44 keV (radiação K? ¬- Mo) e um ângulo de espalhamento de 90º (x = 0,99Å-1) com o objetivo de determinar as densidades eletrônicas (?e), número atômico efetivo (Zef) e largura a meia altura (LMA) do pico de espalhamento inelástico destes tecidos. Também foram estudadas por meio de simulações computacionais imagens obtidas por técnica de tomografia de espalhamento Compton. As metodologias experimentais foram verificadas através da análise de materiais de referência. Os valores de densidades eletrônicas e números atômicos efetivos obtidos foram comparados com dados experimentais e teóricos previamente publicados, mostrando uma boa concordância com estes (diferenças menores que 5%). Os valores de LMA obtidos indicam a possibilidade de uso deste parâmetro para obter informação sobre composição dos tecidos e se mostraram correlacionados com os valores de Zef. Os resultados também mostram que existem diferenças de ?e, Zef e LMA entre os grupos de tecidos, as quais estão associadas à composição e à histologia dos tecidos investigados. Por fim, os resultados do estudo técnica de imagem por espalhamento Compton permitiu avaliar a influência de diferentes fatores relacionados ao feixe de radiação, à geometria e à amostra, que determinam a qualidade das imagens obtidas. / In this work we have been measured elastic and inelastic scattering from normal and neoplastic (benign and malignant) breast tissues using a photon energy of 17.44 keV (K? radiation ¬- Mo) and a scattering angle of 90º in order to determine the electron densities (?e), effective atomic number (Zef) and full width at half maximum (FWHM) of inelastic peak of these tissues. Compton scattering imaging techniques was also studied using computational simulation. The experimental methods were checked by analyzing of standard reference materials. The values of electron densities and effective atomic numbers obtained were compared with theoretical and experimental data previously published, showing good agreement between them (differences smaller than 5%). The values of FWHM indicate the possibility of using the FWHM for obtain information about the composition of tissues showing correlation with the values of Zef. The results also show that there are differences of ?e, Zef and FWHM between groups of tissues which are associated with the composition and histology of the investigated tissues. Finally, the results of the study of the Compton scattering imaging technique allowed assessing the influence of various factors, related to the radiation beam, geometry sample, which determine the image quality.

O câncer de mama é um dos que mais afeta mulheres em todo o mundo e em 2016 estima-se que haverá aproximadamente 58 mil novos casos no Brasil. É uma doença caracteristicamente heterogênea, o que dificulta o diagnóstico, prognóstico e a abordagem terapêutica utilizada. Os biomarcadores já existentes para câncer de mama não são suficientes para explicar a ocorrência de metástase, que é a principal causa de morte entre os pacientes. Neste sentido, os RNAs longos não codificadores (lncRNAs) vêm se estabelecendo como importantes moléculas regulatórias em diversos processos biológicos e alguns têm sido associados com o desenvolvimento e a progressão do câncer de mama. Apesar disso, muito ainda precisa ser elucidado a respeito dessa nova classe de ncRNAs e seu envolvimento na metástase. Desta forma, determinar uma assinatura de lncRNAs em tumores metastáticos de mama pareados com seus respectivos tumores primários pode sugerir novas moléculas envolvidas no mecanismo de metástase. Neste estudo, foram analisadas amostras de cinco tumores primários de mama e seus correspondentes metastáticos em Sistema Nervoso Central (n=2) e em linfonodos (n=3). O RNA total de cada amostra foi extraído e avaliado quanto à sua qualidade para obtenção do transcriptoma pelo método de RNA-Seq. Para o tratamento dos dados foram usados os aplicativos: Tophat para o alinhamento das reads, o Cufflinks para a montagem e quantificação dos transcritos e o pacote DESeq2 para análise de expressão diferencial. O resultado da análise demonstrou que os lncRNAs com íntrons retidos são os mais abundantes e que as amostras de tumores primários e metastáticos compartilham a maioria dos lncRNAs expressos, tornando-os qualitativamente bastante semelhantes entre si. Dentre os lncRNAs diferencialmente expressos, doze são comuns entre os tumores primários, independente dos subtipos moleculares das amostras, e não há transcritos comuns às amostras metastáticas. A análise de agrupamento hierárquico definiu três assinaturas de expressão de lncRNAs para as amostras de tumores primários, metástase em cérebro e em linfonodos, podendo indicar lncRNAs potencialmente envolvidos no mecanismo de metástase. / Breast cancer is the principall cancer that affects women in the world and it is expect to Brazil, 58.000 new cases in 2016. It is a heterogeneous disease, what makes diagnosis, prognosis and therapeutical approach more difficult. Existing biomarkers for breast cancer are not sufficient to explain metastasis occurrence, which is the main cause of mortality. In this way, long non-coding RNAs (lncRNAs) have been establishing as important regulatory molecules in several biological processes and some of them have been associated to breast cancer development and progression. Nevertheless, many aspects about this new ncRNA class and its involvement in metastasis need to be elucidated. Thus, determining a lncRNA signature of metastatic tumors paired with their related primary tumors may indicate new molecules involved in the mecanism of metastasis. In the present study, Five samples of primary breast tumors and their related metastasis in central nervous system (n=2) and in lymph nodes (n=3) were analyzed. Total RNA of each sample was extracted and had its quality evaluated for transcriptome obtainment by RNA-Seq method. Data processing was performed utilizing the applications: Tophat, for read alignment; Cufflinks, for transcripts assembly and quantification; and DESeq2 package, for differential expression analysis. The results revealed that lncRNAs containing retained introns are the most abundant transcripts and that primary and metastatic samples share most of the expressed lncRNAs, what makes them qualitatively similar to each other. Differential expression analysis showed that twelve lncRNAs are common among primary tumors, apart from samples mollecular subtypes, and metastatic tumors do not have any transcript in common. Hierarchical clustering analysis defined three lncRNA expression signatures, for primary tumors, brain and lymph node metastatis, what may indicate lncRNAs potentially involved in metastasis mechanism.

Apesar de intensivos estudos e substanciais progressos no entendimento dos fatores de risco e suscetibilidade ao câncer de mama (CM), esta neoplasia permanece como importante causa de morte entre mulheres. Idade, história familiar, menarca precoce, menopausa tardia, ocorrência da primeira gravidez após os 30 anos e da nuliparidade constituem fatores de risco. Além disso, polimorfismos nos genes envolvidos no reparo de danos no DNA, como os genes XRCC1 e XRCC3, podem contribuir para o aumento da suscetibilidade ao CM. Os objetivos do presente trabalho foram avaliar pelo Teste do MN e Ensaio Cometa os danos basais e a resposta celular aos danos induzidos, in vitro, no DNA pelo quimioterápico Etoposido em pacientes com CM, virgens de qualquer tipo tratamento e em mulheres saudáveis utilizadas como controles e além disso, estabelecer as freqüências dos polimorfismos nos genes XRCC1 e XRCC3 na amostra de pacientes com CM e em mulheres saudáveis e associação destes dois polimorfismos com a suscetibilidade ao CM. No Teste do MN, foi observada uma sensibilidade maior do grupo de pacientes aos danos induzidos pelo Etoposido. O Ensaio Cometa mostrou que pacientes e mulheres saudáveis respondem de modo semelhante ao tratamento com o Etoposido. Também foi observado que pacientes acima de 45 anos apresentaram um grau maior de sensibilidade aos danos induzidos pelo Etoposido na concentração de 25 M quando comparadas com pacientes abaixo de 45 anos avaliadas no Ensaio Cometa. Quanto ao hábito tabagista, este se mostrou um fator de contribuição ao aumento de sensibilidade a indução de danos pelo Etoposido no Ensaio Cometa no grupo de mulheres saudáveis, para os tratamentos com esta droga nas concentrações de 10 e 25 M. Na análise molecular, o alelo variante 241Met do gene XRCC3 mostrou-se mais freqüente no grupo de pacientes tanto na amostra estudada na análise citogenética quanto na amostra estudada na análise molecular, sugerindo uma diminuição da capacidade de reparo destas pacientes, o que poderia conferir um risco aumentado ao CM. Quanto ao hábito tabagista, somente as pacientes não fumantes, portadoras do alelo 241Met do gene XRCC3, possuem um risco aumentado para o CM. Não foi encontrada associação do polimorfismo Arg399Gln do gene XRCC1 com o risco ao CM mesmo quando associado à fatores de risco como hábito tabagista e a presença de familiares com câncer. / In spite of intensive studies and substantial improvements in the understanding of the risk factors and breast cancer (BC) susceptibility, this neoplasia remains as an important cause of death among women worldwide. Age, family history of cancer, early menarche, late menopause, the first pregnancy after the age of 30 years and nulliparity are BC risk factors. Furthermore genetic polymorphisms in repair genes like XRCC1 and XRCC3 could contribute to increase BC risk. The aims of the present study were to evaluate, by Micronucleus Test and Comet Assay, the basal damage and the cellular response to DNA damage induced by Etoposide, in vitro, in BC patients without chemotherapy treatment and in healthy women. Also establish the frequencies of polymorphisms of XRCC1 and XRCC3 genes in this sample and the association of these two polymorphisms with the susceptibility to BC. In the Micronucleus Test it was observed increased sensibility to DNA damage induced by Etoposide in patients group. Patients and healthy women exhibited the same repair capacity to DNA damage induced by Etoposide when evaluated by Comet Assay. Patients > 45 years old showed more sensibility to DNA damage induced by Etoposide (25 M) when were compared with patients 45 years old in Comet Assay. Tobacco habits contributed to increased sensibility to damage induced by Etoposide in Comet Assay in healthy women group when treated with Etoposide in 10 and 25 M. In the molecular analysis, the XRCC3 241Met allele was more frequent in patients group in both analysis (cytogenetic and molecular) suggesting a low repair capacity of DNA damage and consequently increase risk to BC. Non-smokers patients, carriers of XRCC3 241Met allele showed an increased risk to BC. The polymorphism Arg399Gln in XRCC1 gene was not associated with BC risk even if associated with risk factors like tobacco habit and family history of cancer.

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2017-03-21T18:41:19Z No. of bitstreams: 1 Andrade, Thays Santos de [Dissertação, 2014].pdf: 467886 bytes, checksum: 9f9c6acd0d2516bb655fb10868b2db29 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-21T18:41:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andrade, Thays Santos de [Dissertação, 2014].pdf: 467886 bytes, checksum: 9f9c6acd0d2516bb655fb10868b2db29 (MD5) / O câncer de mama é o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo. Aproximadamente 30-50% dos pacientes diagnosticados nos estágios iniciais desenvolverão doença metastática, considerada incurável. Nesta fase da doença, as terapias objetivam prolongar a sobrevida e proporcionar controle paliativo dos sintomas. O trastuzumabe, um anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), vem aumentando as taxas de respostas, sobrevida livre de progressão e/ou sobrevida global no câncer de mama, tendo sido recentemente incorporado pelo Sistema Único de Saúde (SUS) para tratamento de câncer de mama inicial e localmente avançado. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão sistemática de avaliações de custo-efetividade do trastuzumabe em pacientes com câncer de mama metastático com superexpressão de HER2. Foram realizadas buscas, entre o período de 1998 a 2013, em seis bases de dados eletrônicas, duas ferramentas de busca na internet, além de pesquisa manual de referências. Foram considerados artigos em inglês, espanhol e português, sendo excluídos comentários, editoriais, cartas, estudos de caso, artigos de revisão, revisões sistemáticas e metanálises. As etapas de seleção dos estudos e extração dos dados foram realizadas por dois revisores independentes, e dúvidas foram resolvidas por um terceiro revisor. Os estudos foram avaliados em relação à qualidade seguindo abordagens empregadas por Teerawattananon et al. (2007). A análise dos dados foi realizada a partir da conversão dos custos e de observações das razões incrementais de custo-efetividade do trastuzumabe. Foram identificados 521 estudos, todos em inglês. Destes, descartou-se 455 (294 por não atenderem os critérios da revisão e 161 duplicatas). Sessenta e seis estudos foram incluídos para leitura dos resumos, resultando em 24 para leitura completa do texto. No total, 13 estudos compuseram esta revisão. Os esquemas terapêuticos adotados nas análises de custo-efetividade foram variados. Oito estudos compararam o tratamento do trastuzumabe como 1ª linha para doença metastática e cinco estudos como 2ª linha, sendo que três destes utilizaram o trastuzumabe como comparador na avaliação econômica e não como intervenção. Todos os estudos que utilizaram o trastuzumabe como 2ª linha de tratamento, não consideraram a intervenção custo-efetiva. Em relação à qualidade dos estudos incluídos, estes apresentaram uma boa qualidade, visto que a maioria cumpriu as diretrizes metodológicas de avaliação de custo-efetividade e utilizaram boas evidências na estimativa dos parâmetros. Finalmente, as análises utilizaram diferentes limiares para determinar se o tratamento com o trastuzumabe foi custo-efetivo, bem como diferenças na modelagem dos custos, desfechos e padrões de tratamento. O uso de trastuzumabe, associado ou não, foi custo-efetivo como tratamento de 1ª linha, diferentemente de quando usado como 2ª linha. Foram encontradas diferenças quanto à qualidade dos estudos incluídos. É necessária a realização de novas avaliações de custo-efetividade do trastuzumabe no câncer de mama metastático que, aliadas a fatores administrativos, sociais e políticos, embasem os gestores na tomada de decisão quanto à sua incorporação / Breast cancer is the type that affects more women worldwide. Approximately 30-50 % of patients diagnosed in the early stages will develop metastatic disease, which is considered incurable. At this stage of the disease, therapies aimed prolong survival and provide palliative symptom control. Trastuzumab, a monoclonal antibody targeted to the receptor of the human epidermal growth factor (HER2), has increased response rates, progression-free survival and/or overall survival in breast cancer and has recently been incorporated by the Sistema Único de Saúde (SUS) for treatment of early and locally advanced breast cancer. The aim of this study was to conduct a systematic review of the cost-effectiveness analyses of trastuzumab in patients with metastatic breast cancer overexpressing HER2. Searches were conducted between the period 1998-2013, on six electronic databases, two generic searches on the Internet, as well as manual search of references. We considered articles in English, Spanish and Portuguese, being excluded reviews, editorials, letters, case studies, review articles, systematic reviews and meta-analyses. The stages of study selection and data extraction were performed by two independent reviewers, and doubts were resolved by one third reviewer. Studies were assessed for quality according to approaches employed by Teerawattananon et al (2007). Data analysis was performed from the conversion of the costs and comments of the incremental cost-effectiveness ratios of trastuzumab were made. A quantity of 521 studies, all in English, was identified. Of these, we discarded 455 (294 did not meet the criteria for review and 161 duplicates). Sixty-six studies were included for reading the abstracts, resulting in 24 to read the full text. In total, 13 studies composed this review. The treatment regimens adopted on cost-effectiveness evaluations were varied. Eight studies compared the treatment of trastuzumab as 1st line for metastatic disease and five studies as 2nd line, which three of these used trastuzumab as comparator in the economic evaluation and not as an intervention. All studies using trastuzumab as 2nd line treatment did not consider it as a cost-effective intervention. Regarding the quality of the included studies, they showed a good quality, since most fulfilled the methodological guidelines for assessing costeffectiveness and used good evidence in the estimation of parameters. Finally, the evaluations used different thresholds to determine whether treatment with trastuzumab was cost-effective as well as differences in modeling costs, outcomes and treatment regimens. The use of trastuzumab, alone or associated, was cost-effective as treatment of 1st line, unlike when used as 2nd line. Differences were found in the quality of the included studies. Conducting new cost-effectiveness analyses of trastuzumab in metastatic breast cancer, allied to political, social and administrative factors, which helps decision makers about its incorporation, is required

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2017-03-28T17:15:31Z No. of bitstreams: 1 Andrade, Thays Santos de [Dissertação, 2014].pdf: 467886 bytes, checksum: 9f9c6acd0d2516bb655fb10868b2db29 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-28T17:15:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andrade, Thays Santos de [Dissertação, 2014].pdf: 467886 bytes, checksum: 9f9c6acd0d2516bb655fb10868b2db29 (MD5) / O câncer de mama é o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo. Aproximadamente 30-50% dos pacientes diagnosticados nos estágios iniciais desenvolverão doença metastática, considerada incurável. Nesta fase da doença, as terapias objetivam prolongar a sobrevida e proporcionar controle paliativo dos sintomas. O trastuzumabe, um anticorpo monoclonal dirigido contra o receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), vem aumentando as taxas de respostas, sobrevida livre de progressão e/ou sobrevida global no câncer de mama, tendo sido recentemente incorporado pelo Sistema Único de Saúde (SUS) para tratamento de câncer de mama inicial e localmente avançado. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão sistemática de avaliações de custo-efetividade do trastuzumabe em pacientes com câncer de mama metastático com superexpressão de HER2. Foram realizadas buscas, entre o período de 1998 a 2013, em seis bases de dados eletrônicas, duas ferramentas de busca na internet, além de pesquisa manual de referências. Foram considerados artigos em inglês, espanhol e português, sendo excluídos comentários, editoriais, cartas, estudos de caso, artigos de revisão, revisões sistemáticas e metanálises. As etapas de seleção dos estudos e extração dos dados foram realizadas por dois revisores independentes, e dúvidas foram resolvidas por um terceiro revisor. Os estudos foram avaliados em relação à qualidade seguindo abordagens empregadas por Teerawattananon et al. (2007). A análise dos dados foi realizada a partir da conversão dos custos e de observações das razões incrementais de custo-efetividade do trastuzumabe. Foram identificados 521 estudos, todos em inglês. Destes, descartou-se 455 (294 por não atenderem os critérios da revisão e 161 duplicatas). Sessenta e seis estudos foram incluídos para leitura dos resumos, resultando em 24 para leitura completa do texto. No total, 13 estudos compuseram esta revisão. Os esquemas terapêuticos adotados nas análises de custo-efetividade foram variados. Oito estudos compararam o tratamento do trastuzumabe como 1ª linha para doença metastática e cinco estudos como 2ª linha, sendo que três destes utilizaram o trastuzumabe como comparador na avaliação econômica e não como intervenção. Todos os estudos que utilizaram o trastuzumabe como 2ª linha de tratamento, não consideraram a intervenção custo-efetiva. Em relação à qualidade dos estudos incluídos, estes apresentaram uma boa qualidade, visto que a maioria cumpriu as diretrizes metodológicas de avaliação de custo-efetividade e utilizaram boas evidências na estimativa dos parâmetros. Finalmente, as análises utilizaram diferentes limiares para determinar se o tratamento com o trastuzumabe foi custo-efetivo, bem como diferenças na modelagem dos custos, desfechos e padrões de tratamento. O uso de trastuzumabe, associado ou não, foi custo-efetivo como tratamento de 1ª linha, diferentemente de quando usado como 2ª linha. Foram encontradas diferenças quanto à qualidade dos estudos incluídos. É necessária a realização de novas avaliações de custo-efetividade do trastuzumabe no câncer de mama metastático que, aliadas a fatores administrativos, sociais e políticos, embasem os gestores na tomada de decisão quanto à sua incorporação / Breast cancer is the type that affects more women worldwide. Approximately 30-50 % of patients diagnosed in the early stages will develop metastatic disease, which is considered incurable. At this stage of the disease, therapies aimed prolong survival and provide palliative symptom control. Trastuzumab, a monoclonal antibody targeted to the receptor of the human epidermal growth factor (HER2), has increased response rates, progression-free survival and/or overall survival in breast cancer and has recently been incorporated by the Sistema Único de Saúde (SUS) for treatment of early and locally advanced breast cancer. The aim of this study was to conduct a systematic review of the cost-effectiveness analyses of trastuzumab in patients with metastatic breast cancer overexpressing HER2. Searches were conducted between the period 1998-2013, on six electronic databases, two generic searches on the Internet, as well as manual search of references. We considered articles in English, Spanish and Portuguese, being excluded reviews, editorials, letters, case studies, review articles, systematic reviews and meta-analyses. The stages of study selection and data extraction were performed by two independent reviewers, and doubts were resolved by one third reviewer. Studies were assessed for quality according to approaches employed by Teerawattananon et al (2007). Data analysis was performed from the conversion of the costs and comments of the incremental cost-effectiveness ratios of trastuzumab were made. A quantity of 521 studies, all in English, was identified. Of these, we discarded 455 (294 did not meet the criteria for review and 161 duplicates). Sixty-six studies were included for reading the abstracts, resulting in 24 to read the full text. In total, 13 studies composed this review. The treatment regimens adopted on cost-effectiveness evaluations were varied. Eight studies compared the treatment of trastuzumab as 1st line for metastatic disease and five studies as 2nd line, which three of these used trastuzumab as comparator in the economic evaluation and not as an intervention. All studies using trastuzumab as 2nd line treatment did not consider it as a cost-effective intervention. Regarding the quality of the included studies, they showed a good quality, since most fulfilled the methodological guidelines for assessing costeffectiveness and used good evidence in the estimation of parameters. Finally, the evaluations used different thresholds to determine whether treatment with trastuzumab was cost-effective as well as differences in modeling costs, outcomes and treatment regimens. The use of trastuzumab, alone or associated, was cost-effective as treatment of 1st line, unlike when used as 2nd line. Differences were found in the quality of the included studies. Conducting new cost-effectiveness analyses of trastuzumab in metastatic breast cancer, allied to political, social and administrative factors, which helps decision makers about its incorporation, is required

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-03-03T18:23:09Z No. of bitstreams: 2 Tese Completa Corrigida Versão digital2.pdf: 5315084 bytes, checksum: 072c810172cf0bf44fc2ef752c56b1a1 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-03T18:23:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese Completa Corrigida Versão digital2.pdf: 5315084 bytes, checksum: 072c810172cf0bf44fc2ef752c56b1a1 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-07 / CNPq / Pontos quânticos são nanocristais de semicondutores que apresentam diâmetro entre 1 – 10 nm. O confinamento quântico dos elétrons a espaços limitados faz com que as propriedades dos materiais nanoestruturados se tornem dependentes do tamanho do cristal, tornando as propriedades físicas e químicas apresentadas pelos nanocristais muito diferentes daquelas apresentadas por seus respectivos cristais macroscópicos, ou bulk; onde as propriedades ópticas recebem destaque particular. Neste trabalho, foram preparados pontos quânticos de CdTe conjugados a lectina concanavalina A, Con A, e ao anticorpo antigalectina-3, Antigal-3, objetivando sua ligação específica a tecidos de mama (normal, com fibroadenoma e com carcinoma ductal invasivo). Os pontos quânticos foram preparados com ácido 3-mercaptopropiônico, AMP, e ácido mercaptosuccínico, AMS, após 3 e 12 horas de aquecimento, respectivamente. A eficiência da conjugação foi superior a 180 % e as biomoléculas, conjugadas a CdTe, não apresentaram alteração estrutural. A lectina conjugada a CdTe/Con A não perdeu sua capacidade de ligação a carboidratos e foi utilizado com sucesso na marcação de Candida albicans (leveduras e biofilme). A marcação diferencial das lesões de mama, comparada ao tecido de mama normal, por CdTe-AMS/Con A e CdTe-AMS/Antigal-3, indicam a potencialidade destas nanoestruturas no estudo das alterações moleculares do câncer. No entanto, investigações adicionais são necessárias para sua classificação definitiva como ferramenta diagnóstica alternativa aos métodos convencionalmente utilizados.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2015-12-04T13:03:14Z No. of bitstreams: 1 anacristinamouragualberto.pdf: 3081974 bytes, checksum: e832afd5a1d1f2572f0135827ea9257c (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2015-12-07T03:20:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 anacristinamouragualberto.pdf: 3081974 bytes, checksum: e832afd5a1d1f2572f0135827ea9257c (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-07T03:20:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 anacristinamouragualberto.pdf: 3081974 bytes, checksum: e832afd5a1d1f2572f0135827ea9257c (MD5) Previous issue date: 2015-02-24 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A obesidade afeta mais de 300 milhões de pessoas no mundo e está relacionada com doenças como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares e cânceres. Assim como a obesidade, o câncer é atualmente um problema de saúde pública mundial com um aumento em sua incidência de 20% anualmente. Há uma correlação positiva entre a incidência de tumores com pior prognóstico e a obesidade. No microambiente tumoral a degradação dos elementos de matriz extracelular (MEC) está associada à migração de células tumorais por meio de membranas basais, barreira óssea e estroma intersticial. Moléculas associadas à MEC como metaloproteinase de matriz (MMP-2, 3, 9, 11 e 13) auxiliam a degradação da MEC, permitindo assim maior migração de células tumorais, estão, portanto, associados com as etapas de progressão tumoral assim como seus inibidores (TIMP-1, TIMP-2 e RECK), e outros componentes da MEC como a fibronectina, e colágeno IV. Portanto, a identificação dessas moléculas associadas ao processo metastático em camundongos obesos e a elucidação de seu papel neste processo são importantes para a exploração de novos métodos para o diagnóstico precoce, avaliação prognóstica e padronização de novas estratégias terapêuticas. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar e comparar marcadores associados a processos metastáticos em animais obesos e controle por meio de imunohistoquímica. Para tal a obesidade foi induzida durante 12 ou 16 semanas por meio de uma dieta hiperlipídica em que 60% das quilocalorias foram advindas de lipídeos. Ao final dessas semanas, o câncer de mama foi induzido pela linhagem celular metastática 4T1 com injeção intradérmica na mama superior de camundongos BALB/c (n=40). Os animais foram eutanasiados após 14 ou 21 dias e os tumores foram coletados. A análise histopatológica dos tumores foi feita por coloração Hematoxilina-Eosina observando um aumento de vacúolos lipídicos, que podem contribuir para o recrutamento de células imunes como fatores de crescimento, em tumores de animais obesos comparados aos animais controles. Em relação a imunohistoquímica em tumores obteve-se uma maior concentração dos marcadores MMP-3, 9, 11, 13 nos animais obesos e uma menor concentração em seu inibidor RECK, demonstrando uma possível progressão tumoral mais invasiva nesses animais. Em relação a fibronectina e colágeno IV foi encontrado uma marcação mais intensa em animais obesos em relação ao controle. Entretanto, TIMP-1 e TIMP-2, demonstraram-se super expressos nos obesos, como encontrado na literatura. Assim, os resultados indicam um tumor uma progressão tumoral com um tumor mais invasivo e por isso um pior prognóstico em animais obesos quando comparados aos controles. / Obesity affects more than 300 million people worldwide and is associated with diseases such as type 2 diabetes, cardiovascular diseases and cancers. As obesity, cancer is currently a global public health problem increasing 20% annually. There is a positive correlation between the incidence of tumors with poor prognosis and obesity. The degradation of extracellular matrix components (ECM) in the tumor microenvironment is associated with tumor cells migration through basement membranes, bone barrier and interstitial stroma. Molecules associated with ECM such as extracellular matrix metalloproteinase (MMP-2, 3, 9, 11 and 13) help the degradation of ECM, and so promote tumor cell migration. Therefore, these molecules are associated with tumor progression stages as well as their inhibitors (TIMP-1, TIMP-2 and RECK), and other ECM components such as fibronectin and collagen IV. Thus, the identification of these molecules associated with the metastatic process in obese mice and the elucidation of their role in this process are important to explore new methods for early diagnosis, prognostic evaluation and standardization of new therapeutic strategies. Thus, this study aimed to evaluate and compare markers associated with metastatic processes in obese and control animals by immunohistochemistry. For that purpose, obesity was induced for 12 or 16 weeks by a high fat diet ( 60% of the kilocalories is from lipids). At the end of those weeks, breast cancer was induced by metastatic cell line 4T1 with intradermal injection in the upper breast BALB / c mice (n = 40). These animals were euthanized after 14 or 21 days and the tumors were collected. Histopathology analysis of the tumors was performed by Hematoxylin-Eosin staining. As result, it was observed an increase in lipid vacuoles, which may contribute to the recruitment of immune cells such as tumor growth factors in obese animals compared to control animals. The immunohistochemistry analysis shows a higher concentration of MMP-3, 9, 11, 13 expressions in obese animals and a lower concentration of their inhibitor RECK, suggesting a more aggressive tumor invasion in those animals. Regarding the fibronectin and collagen type IV were found higher concentrations in obese animals compared to controls. However, TIMP-1 and TIMP-2, showed an upregulation in obese, as found in the literature. Thus, the results indicate more invasive breast cancer progression and so a worse prognosis in obese animals when compare to controls.

Introdução: O câncer de mama corresponde a 28,1% dos casos de neoplasia maligna na mulher. O aumento na cobertura dos rastreamentos, melhorias nos fluxos hierarquizados de atendimento e notáveis avanços no conhecimento da biologia tumoral têm permitido expressivas quedas na mortalidade nos países desenvolvidos. No estado de São Paulo, existem dados disponíveis para se estimar a evolução da cobertura mamográfica e variáveis relativas ao cancer de mama a partir do ano 2000. Objetivo: Avaliar a eficácia da mamografia no aumento da proporção de tumores localizados de câncer de mama e redução do risco de morte por câncer de mama no contexto de triagem oportunista. Métodos: Realizamos a coleta de dados de fontes públicas de todos os casos registrados no estado de São Paulo sobre câncer de mama e mortalidade registrada. Os dados sobre história médica, diagnóstico, terapia e acompanhamento de todos os pacientes submetidos ao sistema de saúde do estado de São Paulo (FOSP-FUNDAÇÃO ONCOCENTRO DE SÃO PAULO) por câncer de mama primário, foram documentados retrospectivamente, no total de 42.850 mulheres, com idade entre 50 e 69 anos, diagnosticadas de 2000 a 2016 e dados de três pesquisas sobre cobertura mamográfica aplicadas em 2003, 2008 e 2013. As principais medidas de desfecho foram cobertura mamográfica, tendências de distribuição de etádios e estimativas da mortalidade por câncer de mama. Resultados: A cobertura de mamografia bianual aumentou de 62,4% em 2003 para 73,9% em 2013. Houve um aumento de 6,9% na proporção de tumores in situ de 2000 a 2016 e um aumento de 6% na proporção de tumores localizados entre 2000 e 2006 sem mais mudanças substanciais após. O risco de morte por câncer de mama em 5 anos teve um decréscimo mínimo de 25,9% em 2000-2002 para 22,5% em 2003-2005, sem alterações após. Conclusão: A estratégia de aumentar a cobertura de mamografia, em um contexto de rastreamento oportunista do câncer de mama, é limitada em conseguir uma redução substancial da mortalidade por câncer de mam / Introduction: Breast cancer accounts for 28.1% of malignant neoplasms in women. Increased coverage of trails, improvements in hierarchical care flows, and notable advances in the knowledge of tumor biology have allowed notable declines in mortality in the developed countries. In the state of São Paulo, there are data available to estimate the mammography coverage and variables related to breast cancer from the year 2000. Objective: To assess the effectiveness of mammography in increasing the proportion of localized breast cancer tumors and reducing the risk of death due to breast cancer in the context of opportunistic screening. Methods: We collected data from public sources of all registered cases in the state of São Paulo on breast cancer and recorded mortality. The data on medical history, diagnosis, therapy and follow-up of all patients submitted to the health system of the state of São Paulo (FOSP-FOUNDATION ONCOCENTRO DE SÃO PAULO) for primary breast cancer, were documented retrospectively, a total of 42,850 women, aged between 50 and 69 years, diagnosed with breast cancer from 2000 to 2016 and data from three surveys on mammography coverage applied in 2003, 2008 and 2013. Main outcome measures were Mammography coverage, stage distribution trends, and estimates of breast cancer mortality. Results: Biannual mammography coverage increased from 62.4 % in 2003 to 73.9% in 2013. There was a 6.9% increase in the proportion of in situ tumors from 2000 to 2016, and a 6% increase in the proportion of localized tumors from 2000 to 2006 without further substantial changes after that. Five-year risk of death due breast cancer had a minimal decrease from 25.9% in 2000-2002 to 22.5 % in 2003-2005, without changes after that. Conclusion: The strategy of increasing mammography coverage in a context of opportunistic breast cancer screening is limited in achieving a substantial reduction of breast cancer mortality

Orientador: Claudia Aparecida Rainho / Resumo: O carcinoma mamário é o tipo de câncer mais frequente entre as mulheres, com estimativas de aumento de sua incidência mundial nas próximas décadas. O câncer de mama triplo negativo (CMTN) é um subtipo definido pela falta de receptores para os hormônios estrógeno e progesterona e sem superexpressão de HER-2. Ocorre geralmente em mulheres com menos de 50 anos e está relacionado a uma alta taxa de recorrência e mortalidade. As terapias convencionais são hormônio-dependentes ou possuem a proteína HER2 como alvo, logo o CMTN não é responsivo a essas modalidades terapêuticas. Devido a biologia deste tumor, novas abordagens são necessárias para o seu tratamento. Plantas são importantes fontes de compostos antitumorais. Os sesquiterpenos α-humuleno (HUM) e β-cariofileno (CAR) geralmente estão presentes em conjunto no óleo essencial de diversas plantas. Um número limitado de estudos foi realizado sobre os seus efeitos em células derivadas de carcinomas mamários, porém um efeito imunomodulador foi descrito para diferentes sesquiterpenos em células derivadas de cânceres humano. A hipótese desse estudo é que os efeitos in vitro dos sesquiterpenos HUM e CAR nas linhas celulares derivadas de CMTP são mediados por alterações nos níveis de expressão de citocinas produzidas pelas células tumorais. Foram selecionadas quatro linhagens celulares triplo-negativas (BT-20, BT-549, MDA-MB-231 e MDA-MB-436). Inicialmente, os efeitos isolados ou combinados do HUM e CAR foram avaliados pelo ensaio de v... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Breast cancer is the most common type of cancer amongst women. Worldwide, its incidence is estimated to increase in the coming decades. Triple negative breast cancer (TNBC) is a subtype defined by the absence of receptors for estrogen and progesterone hormones and without HER-2 overexpression. It usually occurs in women under 50 years old and it is related to a high recurrence and mortality rates. As conventional therapies are hormone-dependent or target HER2, TNBC are not responsive to these therapeutic approaches. Due to the biology of this tumor, new targets are needed for its treatment. Plants are important sources of antitumor compounds, the sesquiterpenes α-humulene (HUM) and β-caryophyllene (CAR) are usually present together in the essential oil of several plants. Few studies have been conducted on their effect in breast cancer cells, but an immunomodulatory effect of different sesquiterpenes was described on human cancer cells. The hypothesis of this study is that the in vitro effects of sesquiterpenes HUM and CAR on cell lines derived from TNBC are mediated by changes in cytokine expression levels produced by tumor cells. For this, four triple-negative cell lines were selected (BT-20, BT-549, MDA-MB-231, and MDA-MB-436). Initially, the isolated or combined effects of HUM and CAR were evaluated by the MTT cell viability assay upon different concentrations (6.25, 12.5, 25, 50, and 100µM), after 24, 48, 72, and 96 hours of exposure. Based on the effect of the sesquiterp... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre