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No / Multi-pellet formulations are advantageous for the controlled release of drugs over single-unit dosage forms. To understand the diffusion controlled drug release mechanism, the pellet structure and drug release from a single pellet (not at dose level) were studied using synchrotron radiation X-ray computed microtomography (SR-muCT) and a sensitive LC/MS/MS method. The purpose of this article is to introduce a powerful, non-invasive and quantitative technique for studying individual pellet microstructures and to investigate the relationship between the microstructure and drug release from single pellets. The data from the single pellet dissolution measurements demonstrated that the release profile of capsules containing approximately 1,000 pellets per unit dose was the summation of the release profiles of the individual pellets. The release profiles of single tamsulosin hydrochloride (TSH) pellets formed three groups when a cluster analysis was performed, and the dissolution rate of the individual pellets correlated well with the combined effects of the drug loading, volume and surface area of the pellets (R(2) = 0.9429). In addition, the void microstructures within the pellet were critical during drug release. Therefore, SR-muCT is a powerful tool for quantitatively elucidating the three-dimensional microstructure of the individual pellets; because the microstructure controls drug release, it is an important parameter in the quality control of multi-pellet formulations.

Des émulsions particulièrement stables peuvent être formulées à l’aide de particules colloïdales (émulsions dites de Pickering). L’objectif de cette étude est d’accéder à la compréhension des mécanismes de stabilisation des interfaces, ainsi que du lien entre propriétés interfaciales et propriétés macroscopiques des émulsions. Dans ce cadre, la stratégie adoptée repose sur l’utilisation de particules colloïdales dont les caractéristiques peuvent être variées continûment à la fois en amont par la chimie de synthèse (variation de la mouillabilité, de la déformabilité) et in situ par un stimulus (pH, sel, température...). De plus,les émulsions stabilisées par de telles particules deviennent, elles aussi, sensibles aux stimuli et la déstabilisation des émulsions peut être déclenchée à la demande. Les mécanismes d’adsorption, les interactions entre particules aux interfaces et les propriétés résultantes des émulsions sont étudiés. L’établissement de concepts généraux régissant la stabilisation/déstabilisation des émulsions permet d’en contrôler, via la formulation ou le procédé (température, cisaillement), les propriétés d’usage. Enfin les émulsions stabilisées par des particules colloïdales peuvent être utilisées en tant que précurseurs dans la formulation de matériaux plus complexes : ceci est illustré par l’élaboration de capsules à libération thermostimulée / Highly stable emulsions can be formulated using colloidal particles as stabilizers (so-calledPickering emulsions). This study aims at understanding the interfacial stabilizationmechanisms as well as the links between the interfacial properties and the macroscopicproperties of emulsions. In this context, our strategy consists in using colloidal particles forwhich characteristics can be continuously tuned either during the synthesis (variation of theparticles’ wettability or deformability) or in situ by using a stimulus (pH, salt, temperature…).Emulsions stabilized by such particles are stimuli responsive and their destabilization can betriggered on demand. We study and report the mechanisms of particle adsorption, theinteractions between particles anchored at interfaces and the resulting properties of emulsions.Such study allows us to draw general concepts governing the emulsionsstabilization/destabilization and to control their end-use properties via formulation oremulsification process (temperature, shear). Colloidal particle stabilized-emulsions can beused as templates to synthesize more complex materials as illustrated by the elaboration ofcapsules allowing a thermally controlled delivery of their content.

O tratamento do câncer de próstata com o implante permanente das sementes de iodo-125 cresceu expressivamente nos Estados Unidos da América nos últimos anos. A técnica também vem sendo utilizada por hospitais e clínicas particulares no Brasil. As sementes utilizadas são importadas a custos elevados, o que as tornam proibitivas para uso em hospitais públicos, pois um implante requer, pelos menos, 80 sementes. Para minimizar custos financeiros e possibilitar a distribuição para entidades de saúde pública, iniciou-se o desenvolvimento da técnica de produção das sementes no País. A soldagem a laser é uma das técnicas de selagem da semente de iodo-125, que é feita nas duas extremidades do tubo de titânio, de modo a permitir a classificação da semente como fonte selada, atendendo aos rigorosos testes estabelecidos nas normas ISO 2919 e ISO 9978. O objetivo deste trabalho foi estudar e desenvolver um sistema alternativo de soldagem a laser Nd:YAG para sementes de iodo-125, com o propósito de fornecer dados de projeto e parâmetros operacionais para implantação de uma produção rotineira automatizada no IPEN-CNEN/SP. O desenvolvimento do trabalho apresentou as seguintes fases: corte e limpeza do material (tubo de titânio), projeto, fabricação e montagem de um sistema completo automatizado para a soldagem dos tubos de titânio, determinação dos parâmetros de soldagem (feixe de laser, gás de assistência e focalização), ensaios dos corpos de prova soldados e avaliação da repetitibilidade e eficiência do sistema. O sistema de soldagem a laser desenvolvido mostrou-se eficaz em virtude do eficiente processo de automação utilizado, capaz de produzir sementes de iodo-125 com soldas de qualidade que atendem aos critérios dos severos ensaios determinados nas normas ISO 2919 e ISO 9978. / The treatment for prostate cancer by permanent implant of iodine-125 seeds has increased significantly in the United States of America in recent years. This technique has also been used by hospitals and private clinics in Brazil. The seeds used are imported at a high cost, which makes them prohibitive for use in public hospitals, since an implant requires, at least, 80 seeds. In order to reduce the financial costs and enable the distribution to public health institutions, the technique for the seeds production in the country has been developed. The laser welding is one of the possible procedures to seal the iodine-125 seeds and it will be performed in both ends of the titanium tube: this will allow the seed classification as a sealed source, meeting the rigorous assays established by the ISO 2919 and the ISO 9978 standards. The objective of this research was to study and develop an alternative Nd:YAG laser welding system for iodine-125 seeds, with the purpose of providing project data and operational parameters for the implementation of an automated routine production at IPEN-CNEN/SP. The development of this work presented the following phases: the material (titanium tube) cutting and cleaning, the project, manufacture and assembly of a complete automated system to weld the titanium tubes. The determination of the welding parameters (laser beam, shield gas and focus), the assays of the welded specimens and the evaluation of repeatability and system efficiency have, also, been carried out. The laser welding system developed showed to be efficient for the automation process used and capable of producing seeds of iodine-125 with high quality weldings, meeting the criteria for the severe assays determined by the ISO 2919 and the ISO 9978.

L’encapsulation est une technique employée couramment par le milieu industriel, notamment dans le domaine du médical, de la parfumerie ou de la cosmétique. Afin de répondre aux attentes et de proposer des capsules modulables pour tous types d’applications, des capsules de type coeur-écorce ont été élaborées au cours de cette thèse. Elles sont obtenues à partir d’émulsion dont le coeur huileux est enrobé par une coque de silice, via la minéralisation de l’interface eau-huile. Les émulsions de Pickering, stabilisées par des particules colloïdales, sont particulièrement stables et intéressantes pour cette étude. Le but de cette thèse est de comprendre, dans un premier temps, les mécanismes fondamentaux impliqués dans le processus de fabrication. Cela a permis d’élaborer, par la suite, des matériaux hybrides complexes à différentes échelles, du micrométrique au nanométrique,mais également d’établir les mécanismes de libération par un stimulus externe. Enfin, une encapsulation maîtrisée permet d’allier stabilité au stockage et destruction rapide ou contrôlée à l’utilisation. Ainsi, par diverses méthodes définies dès la formulation de l’émulsion initiale, le contenu huileux des capsules peut être libéré de manière provoquée par une action mécanique ou par l’augmentation de la température (macroscopique ou local par hyperthermie magnétique). / Encapsulation is a technique used in the industry, in particular in the field of medical,perfumery or cosmetics. In order to meet the expectations and propose adaptable capsules for all types of applications, core-shell capsules type were developed during this thesis.There were based on emulsions science with an oily core coated by a silica shell,synthetized by sol-gel chemistry at the oil-water interface. Pickering emulsions, which are emulsions stabilized by colloidal particles, are particularly stable and interesting for this study. The aim of this thesis is to understand, at first, the fundamental mechanisms involved in the manufacturing process. This made it possible to develop complex hybrid materials at different scales, from micrometric to nanometric, but also to establish the releasing mechanisms by an external stimulus. Thanks to a controlled encapsulation, it is possible to combine stability (storage) and rapid or controlled destruction when used. Thus, by various method, defined from the formulation of the initial emulsion, the releasing of the oily contentcan be caused by mechanical action or by an temperature increased (macroscopically orlocally by magnetic hyperthermia).

I vacillate between all extremes, beauty vs. ugly, internal vs. external, micro vs. macro. It is these disparate notions that inspire what I make. We cannot ever see ourselves objectively, but does that mean we shouldn’t try? This thesis is my attempt to dissect what I created in my 2 years at Virginia Commonwealth University, my exploration of the illness within and the psychological nature of how we go about hiding our insecurities.

A cápsula endoscópica é um instrumento revolucionário, que permite a realização de um exame livre de desconfortos para o paciente e possibilitou a técnica de endoscopia chegar a partes do sistema gastrointestinal que antes não era possível, como grande parte do intestino delgado. Este trabalho apresenta um módulo fotônico para realizar Terapia Fotodinâmica (PDT, Photodynamic Therapy) em cápsulas endoscópicas. A PDT é uma forma de tratamento para lesões que envolve a administração prévia de um medicamento fotossensível (PS, Photosensitizer) e posterior ativação com irradiação de luz em um comprimento de onda (λ) específico. Geralmente para a ativação do PS utiliza-se λ na região vermelha do espectro visível, pois a penetração nos tecidos é elevada. Células de adenocarcinoma gástrico humano (AGS, Adenocarcinoma Gastric of Stomach) foram preparadas com ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) que é um Pró-fármaco precursor do agente fotossensível Protoporfirina IX (PpIX) com máximo de absorção nos 635 nm. Para realizar a irradiação com luz vermelha nas células, 16 LEDs do modelo LRQ396-P1Q2-1 da Osram Opto Semiconductors com dimensões muito reduzidas foram selecionados, caracterizados, montados em uma PCB (Printed Circuit Board) e alimentados por um Arduino Mega 2560. Este sistema de iluminação foi eficaz em seu propósito e causou morte celular nas células submetidas ao tratamento com o ALA em uma concentração de 2 milimol por litro e dose de luz em 5 Joules por centímetro quadrado que resulta em uma exposição de 49 minutos. Com o objetivo de se construir um módulo para controle de iluminação em cápsulas endoscópicas, foi desenvolvido em tecnologia CMOS 0.7 μm da ON Semiconductor um dispositivo capaz de controlar a intensidade dos LEDs utilizando PWM (Pulse Width Modulation). Unindo este componente com os LEDs selecionados é perfeitamente possível construir o módulo e inseri-lo CEs para realizar PDT em locais do trato gastrointestinal (GI) não acessíveis pela endoscopia convencional. / The endoscopic capsule is a revolutionary instrument that gives a free examination of discomforts for patient and allows the endoscopic technique to reach parts of the gastrointestinal system that were previously not possible, such as a large part of the small intestine. This work presents a photonic module to perform Photodynamic Therapy (PDT) in endoscopic capsules. PDT is a form of treatment for injuries involving prior administration of a photosensitive drug (PS, Photosensitizer) and subsequent activation with light irradiation at a specific wavelength (λ). Usually for PS activation, λ is used in the red region of the visible spectrum, because the tissue penetration is high. Human gastric adenocarcinoma cells (AGS) were prepared with 5-aminolevulinic Acid (5-ALA) which is a Pro-drug precursor of the photosensitive agent Protoporphyrin IX (PpIX) with maximum absorption at 635 nm. To perform red light irradiation on the cells, 16 LEDs, model LRQ396-P1Q2-1 of the Osram Opto Semiconductors with very small dimensions were selected, characterized, mounted on a PCB (Printed Circuit Board) and powered by an Arduino Mega 2560. This system was effective in its purpose and caused cell death in cells treated with ALA at a concentration of 2 mMol/L and dose of light at 5 J/cm² resulting in a 49 minutes exposure. With the objective of build a module for control of lighting in endoscopic capsules, a device able to controlling the intensity of the LEDs using PWM (Pulse Width Modulation) was developed in CMOS technology 0.7 μm of the ON Semiconductor. Combining this component with the selected LEDs, it is perfectly possible to construct the module and insert in CEs to perform PDT at sites of the gastrointestinal tract (GI) not accessible by conventional endoscopy.

A agricultura demanda grande quantidade de água para a produção de alimentos e fibras. Técnicas que determinem e monitorem a dinâmica da água no solo são importantes para promover o uso correto e consciente desse recurso natural. Diante do exposto, a tensiometria é uma ferramenta eficiente na determinação da dinâmica da água em solos agrícolas, podendo ser utilizada em conjunto com sensores de capacitância para a caracterização da curva de retenção de água no solo. Contudo, apesar de práticos, erros associados à instalação e às características das cápsulas podem comprometer a precisão dos tensiômetros. Esse trabalho teve como objetivo testar a influência do uso de lama de solo no momento da instalação, bem como o formato e condutância hidráulica de cápsulas de tensiômetros de punção sobre o potencial matricial da água no solo, tendo-se como referência tensiômetros com manômetro de mercúrio. Também, se objetivou determinar a curva de retenção de água no solo com base nos dados obtidos por tensiometria e de um sensor de capacitância. Os resultados mostram que o formato das cápsulas de cerâmica e a lama de solo influenciaram as determinações do potencial matricial, ao contrário da condutância hidráulica das cápsulas. A lama de solo é indicada na instalação de tensiômetros com manômetro de mercúrio e de punção. As curvas de retenção diferiram quanto aos sistemas de aquisição (manômetro de mercúrio ou tensímetro); no entanto, o modelo ajustado não foi sensível em distinguir diferenças entre os tratamentos quanto ao formato das cápsulas ou uso de lama de solo. De modo geral, ocorreu uma subestimativa dos ajustes das curvas de retenção para os tensiômetros de punção, o que pode levar a interpretações errôneas das curvas de retenção de água no solo quando determinadas por meio desses instrumentos. / The agriculture demand large amounts of water for food and fiber production. The techniques used to determine and monitor the water dynamics in the soil are important to promote the correct and conscious use of this natural resource. Given the above, the tensiometry is an efficient tool for the determination the water dynamics in soils, which can be used in conjunction with capacitance sensors to characterize the water retention curve in the soil. However, although practical, errors associated with the installation and the characteristics of the capsules may compromise the accuracy of tensiometers. This study aimed to test the influence of the use of soil slurry during the tensiometer installation, the format and hydraulic conductance of the capsules from puncture tensiometers on the matric potential of soil water, taking as reference tensiometers equipped with mercury manometers. In addition, aimed to determine the soil-water retention curve based on data obtained by tensiometry and a capacitance sensor. The results shows that the format of the ceramic capsules and the use of the slurry influenced the measurements of matric potential, as opposed to hydraulic conductance of the capsules. The soil slurry is recommended for tensiometers equiped with mercury manometer and puncture tensiometers. The retention curves differed among the acquisition systems (mercury manometer or tensimeter); however, the fitted model was not sensitive enough to distinguish differences between treatments for the format of the capsules or the use of soil slurry. In general, there was an underestimation of the retention curve for puncture tensiometers, which can lead to erroneous interpretations of the soil-water retention curve when determined by these instruments.

Os médicos têm solicitado grande número de formulações diferenciadas, sob a forma de cápsulas de liberação lenta ou prolongada, aos farmacêuticos magistrais, com o objetivo de atender as necessidades específicas dos pacientes. Considerando que, praticamente, não há estudos sobre a liberação de fármacos a partir de formas magistrais de liberação prolongada, neste estudo, cápsulas de liberação modificada com 100 mg de teofilina foram preparadas com diferentes polímeros como os derivados celulósicos (Methocel® K100MPRCR, K15MPRCR e E4MCR) em diferentes concentrações, 15-35%. As cápsulas foram manipuladas, empregando o método volumétrico de enchimento de cápsulas. A lactose, de natureza hidrofílica, foi utilizada como diluente, quando necessário. Para o controle de qualidade das cápsulas, determinações de peso médio e teor de fármaco foram realizados nas 17 formulações desenvolvidas. A avaliação da dissolução das cápsulas foi feita de acordo com a Farmacopéia Americana 26 ed., para cápsulas de liberação prolongada (Teste 8), empregando aparato 1 (cesta), rotação de 100 rpm e temperatura mantida a 37ºC ± 0,5 em 900 mL de meio fluido intestinal sem enzimas (pH 7,5). Os perfis de dissolução foram comparados ao de duas especialidades farmacêuticas, sob a forma de cápsulas liberação prolongada. A formulação obtida com 35% da capacidade em volume de Methocel® E4MCR para cápsulas de tamanho 01 e lactose como diluente, evidenciou perfil de liberação de acordo com as especificações estabelecidas, sendo possível obter resultados reprodutíveis com 10 lotes da mesma formulação, através da padronização dos procedimentos adotados durante a manipulação dos mesmos. Por outro lado, as formulações comerciais de cápsulas de liberação prolongada contendo 100 mg de teofilina sob a forma de microgrânulos, quando submetidas ao mesmo ensaio de dissolução, apresentaram rápida liberação do fármaco, indicando que nestas formulações a liberação do fármaco não é fator limitante para a absorção. Para a avaliação da cinética de liberação do fármaco foram aplicados os modelos matemáticos de ordem zero, primeira ordem e Higuchi. Concluiu-se que as matrizes obtidas com os polímeros foram capazes de modular a liberação de teofilina envolvendo os mecanismos de difusão e erosão, prevalecendo o modelo de ordem um. / Pharmacists are called upon by physicians to compound a wide range of different products, including extended-release and slow-release capsules, when patients require specific individualized therapy. Considering that, practically, there aren\'t studies about compounded extended-release dosage forms, in this study, extended-release capsules of theophylline (100 mg) were prepared with different polymers as cellulose (Methocel® K100MPRCR, K15MPRCR e E4MCR) at different concentrations (15-35%). A hand filling relative volume process was used to prepare the matrix capsules. Lactose was used as hydrophilic diluent. For the quality control of capsules, average weight and assay were performed in 17 formulations. Dissolution rate of these capsules were evaluated according to United States Pharmacopeia 26 ed., dissolution method for theophylline extended-release capsules (Test 8). Determinations were performed with apparatus 1 (basket), agitation at 100 rpm and 900 mL of intestinal medium without enzimes (pH 7,5) were kept at 37ºC ± 0,5ºC. Dissolution profiles were compared to two other commercial extended-release capsules. The batch of capsules compounded with 35% volume capacity to capsules size number 1 of Methocel® E4MCR and with lactose as excipient showed dissolution profile according to the especifications and it was possible to reproduce the same results with more ten batches, through the standardized compounding procedure. On the other hand, commercial extended-release capsules containing theophylline pellets (100 mg) showed quick drug release, indicating that the drug release is not a limitant factor to the absorption. Mathematical models like zero¬-order, first-order and Higuchi were applied in kinetic studies of theophylline release from the capsules. The evaluation indicated that the polymers were efficient to control the release of theophylline in capsules and the involved mechanisms were diffusion and erosion and first-order was the model that better fitted for theophylline matrix capsules.

INTRODUÇÃO: O esôfago de Barrett (EB) é uma patologia que aumenta substancialmente o risco de adenocarcinoma esofágico. Os pacientes portadores de EB devem ser seguidos ao longo de toda a vida na tentativa da detecção de neoplasia em estágio precoce. A endoscopia digestiva alta (EDA) é, atualmente, o método de eleição. OBJETIVO: Avaliar a eficácia da cápsula endoscópica do esôfago (CEE) comparada à EDA com cromoscopia com azul de metileno para detecção de lesões suspeitas de neoplasia esofágica, avaliação da extensão e padrão do EB, e identificação da presença de hérnia de hiato; além de comparar a segurança e grau de desconforto dos dois métodos. MÉTODOS: Estudo de casos transversal, realizado em 22 pacientes sabidamente portadores de EB que foram submetidos à fundoplicatura à Nissen há mais de 5 anos. Os pacientes realizaram os exames de CEE e EDA com cromoscopia esofágica por médicos diferentes e desconhecedores dos achados do outro exame. Após a realização dos exames, foi aplicado um questionário onde foi anotado o grau de desconforto do paciente em cada exame e eventuais complicações. Foi avaliado o índice de concordância (kappa) entre os dois métodos para pesquisa de lesões suspeitas de neoplasia esofágica, características do EB e detecção de hérnia hiatal. RESULTADOS: Dezenove pacientes completaram o estudo. A CEE apresentou sensibilidade e valor preditivo negativo de 100% e acurácia de 79% para detecção de lesão suspeita de neoplasia esofágica e concordância razoável com EDA (kappa = 0,27). A acurácia da CEE para avaliação da extensão do EB foi de 89% e concordância moderada (kappa = 0,60) com EDA. A acurácia da CEE para avaliação de EB digitiforme, circunferencial e misto foram, respectivamente, 74%, 79% e 74% com concordância moderada nos casos de EB circunferencial e misto e não significante no EB digitiforme. Quanto à detecção de hérnia de hiato a CEE apresentou sensibilidade de 43% e acurácia de 74%, com concordância razoável (kappa = 0,38) com EDA. Não houve diferença estatística de desconforto entre os exames e não houve complicação em ambos os métodos endoscópicos. CONCLUSÕES: A CEE mostrou-se um bom método de detecção de lesões suspeitas de neoplasia esofágica. Quanto a avaliação da extensão e padrão do EB, a CEE apresentou resultados razoáveis, quando comparada à EDA com cromoscopia esofágica. A CEE apresentou resultados insatisfatórios quanto à detecção de hérnia hiatal. Não houve diferença significativa de desconforto entre CEE e EDA. Os dois métodos mostraram-se seguros / INTRODUCTION: Barrett\'s esophagus (BE) is a condition that substantially increases the risk of esophageal adenocarcinoma. Patients with BE should be followed throughout life in an attempt to detect cancer at an early stage. Upper gastrointestinal endoscopy (GIE) is currently the method of choice. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of esophageal capsule endoscopy (ECE) compared to methylene blue (MB) chromoendoscopy for detection of suspicious lesions of esophageal cancer, evaluation of extent and pattern of BE, and identifying the presence of hiatal hernia, in addition to compare the safety and patients discomfort of the two methods. METHODS: Transverse study, conducted on 22 Barretts patients submitted to Nissen fundoplication with more than five years follow-up. Patients underwent examinations of ECE and MB chromoendoscopy by different physicians blinds to each procedures. After the exams, patients discomfort and possible complications that occurred in each method were recorded. It was evaluated the concordance index between the two methods for detection of suspicious lesions of esophageal cancer, extent and pattern of BE and hiatal hernia detection. RESULTS: Nineteen patients completed the study. The ECE sensitivity, negative predictive value and accuracy were, respectively, 100%, 100% and 79% for detecting suspicious lesion of esophageal cancer and had reasonable agreement with MB chromoendoscopy (kappa = 0.27). The ECE accuracy for assessing the extent of BE was 89% and had moderate agreement (kappa = 0.60) with MB chromoendoscopy. The accuracy of the ECE for evaluation of finger-like, circumferential, and mixed BE were respectively 74%, 79% and 74%, and moderate agreement in cases of circumferencial and mixed BE and not significant agreement for finger-like BE. ECE sensitivity and accuracy for detecting hiatal hernia were, respectively, 43 % and 74%, and fair agreement (kappa = 0.38) with MB chromoendoscopy. There was no statistical difference between the discomfort of examinations and there was no complication in both endoscopic methods. CONCLUSIONS: The ECE has proved to be a good method for detecting suspicious lesions of esophageal cancer. As the evaluation of the extent and pattern of BE, the ECE had reasonable results, when compared to MB chromoendoscopy. The ECE had unsatisfactory results regarding the detection of hiatal hernia. There was no significant difference in discomfort between the ECE and GIE. Both methods proved to be safe