O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está entre as doenças psiquiátricas mais comuns na infância e adolescência, determinando prejuízo significativo na qualidade de vida dos pacientes. Os estudos moleculares nos últimos anos não foram suficientes para entender a base genética do transtorno nem esclarecer quais os genes envolvidos, devido ao pequeno efeito de cada um e da interação entre genes e destes com fatores ambientais. Estudos recentes sugerem que os sintomas de hiperatividade/impulsividade do TDAH podem ser devido à falha da inibição comportamental resultante de uma modulação inapropriada das sinalizações GABA e glutamato. É possível que os déficits de transmissão de catecolaminas presentes no TDAH sejam um efeito secundário do desbalanço excitatório/inibitório. Os estudos de variantes genéticas envolvidas na variabilidade de resposta ao tratamento com o metilfenidato, o fármaco mais utilizado para tratar o TDAH, poderiam fornecer dados que potencialmente poderiam auxiliar no aprimoramento do tratamento. Portanto o presente trabalho teve como objetivo geral investigar o papel de variantes nos genes LPHN3, GAD1, GABRA1, GABRB2 e GAT1 na suscetibilidade e na farmacogenética do TDAH. Ao longo da Tese, os resultados foram organizados em quatro artigos. No primeiro, o estudo de associação entre a LPHN3 e o TDAH avaliou 523 crianças e adolescentes com TDAH e 132 controles, o estudo farmacogenético avaliou 172 crianças através da escala de sintomas SNAP-IV no momento da prescrição, no primeiro e terceiro mês de tratamento. Os resultados sugerem o haplótipo CGC derivado dos SNPs rs6813183, rs1355368 e rs734644 como sendo de risco para o TDAH (P = 0,02; OR = 1,46; IC95%: 1.07 – 1,97). A interação desse haplótipo com o SNP rs965560, localizado no cromossomo 11q, aumenta levemente o risco ao nível nominal (P = 0,03; OR = 1,55; IC95%: 1,02 - 2,36). Pacientes homozigotos para o haplótipo CGC mostraram uma resposta mais rápida ao tratamento, com interação significante entre o haplótipo e o tratamento ao longo do tempo (P < 0,001). Homozigotos para o haplótipo GT derivado dos SNPs rs6551665 e rs1947275 mostraram uma interação nominalmente significante com o tratamento ao longo do tempo (P = 0,04). Nossos resultados replicaram estudos prévios, demonstrando que a LPHN3 confere suscetibilidade ao TDAH, interage com o cromossomo 11q e modula a resposta ao metilfenidato. No segundo trabalho, o estudo de associação de GAD1 e o TDAH avaliou 547 crianças com TDAH e seus pais biológicos, e os sintomas de hiperatividade/impulsividade foram avaliados pela escala SNAP-IV em 323 crianças. Uma amostra composta de 2.000 crianças que nasceram em Pelotas em 1993 e que foram avaliadas aos 10 e 15 anos para a escala de hiperatividade SDQ também foi analisada. Os resultados demonstram que o alelo C do SNP rs11542313 foi mais transmitido dos pais para crianças com TDAH (χ2= 5,02; P = 0,03); os haplótipos de GAD1 foram associados com escores de sintomas de hiperatividade/impulsividade (χ2= 8,98; P=0,01), sendo que o haplótipo CG derivado dos SNPs rs3749034 e rs11542313 confere os escores mais altos desses sintomas (IC95%: 0,02–0,43; P=0,03). Embora GAD1 não tenha sido associado com os sintomas de hiperatividade na amostra populacional, nossos resultados na amostra clínica sugerem que o GAD1 está associado à suscetibilidade do TDAH, contribuindo principalmente para os sintomas de hiperatividade/impulsividade. No terceiro trabalho, avaliamos SNPs nos genes GABRA1, GABRB2 e GAT1 através de análises caso-controle e baseadas em famílias. A amostra compreendeu 542 crianças com TDAH e seus pais biológicos e 132 controles. Não houve evidência de associação entre esses polimorfismos e a suscetibilidade ao TDAH (valores de P entre 0,108 e 0, 937). O quarto trabalho foi uma revisão sistemática entre os anos de 2010 e 2013 sobre os estudos farmacogenéticos do TDAH. Nós pudemos comprovar o aumento exponencial dos estudos marcados principalmente pela mudança de foco do sistema dopaminérgico para outros genes de neurotransmissão e de neurodesenvolvimento; e o aumento de estudos com novas abordagens. Contudo, a heterogeneidade metodológica ainda provavelmente determina as divergências encontradas na literatura. A presente Tese acrescenta dados de uma rota biológica pouco explorada que é o balanço excitatório/inibitório gerado por glutamato e GABA, e que pode estar envolvida na etiologia do TDAH. Mais estudos são necessários para reiterar a participação desses sistemas e aumentar a compreensão dos mecanismos moleculares na suscetibilidade ao TDAH. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and adolescents, leading to significant impairments in the life quality of patients. At present, molecular studies still did not disclose the genetic basis of the disorder or clarified which genes are implicated in the disorder, due to the small effect of each variant and the interaction between genes and among them with environmental factors. Recent studies have suggested that ADHD hyperactive/impulsive symptoms are due to behavioral disinhibition resulting from inappropriate modulation of both glutamatergic and GABAergic signaling. It is possible that deficits in catecholaminergic transmission observed in ADHD may arise as a secondary effect of excitatory/inhibitory imbalance. Genetic variants studies involved in the variability of methylphenidate response, the most widely drug used to treat ADHD, could provide data that potentially help to improve the treatment management. The aim of the present study was to investigate the contribution of single nucleotide polymorphisms (SNPs) at LPHN3, GAD1, GABRA1, GABRB2 e GAT1 genes to ADHD susceptibility and pharmacogenetics. First, the association between LPHN3 and ADHD was evaluated in 523 children and adolescents with ADHD and 132 controls. In the pharmacogenetics study, 172 children with ADHD were investigated. The primary outcome measure was the parent-rated Swanson, Nolan, and Pelham Scale - version IV (SNAP-IV) applied at baseline, first and third months of treatment with methylphenidate. The results suggest that the CGC haplotype derived from SNPs rs6813183, rs1355368, rs734644 as an ADHD risk haplotype (P = 0.02; OR = 1.46; CI95%: 1.07 – 1.97). Its interaction with the 11q chromosome SNP rs965560 slightly increases risk, at nominal level (P = 0.03; OR = 1.55; CI95%: 1.02 – 2.36). Homozygous individuals for the CGC haplotype showed a faster response to MPH treatment as a significant interaction effect between CGC haplotype and treatment over time (P < 0.001). Homozygous individuals for the GT haplotype derived from SNPs rs6551665 and rs1947275 showed a nominally significant interaction with treatment over time (P = 0.04). Our findings replicate previous findings reporting that LPHN3 confers ADHD susceptibility, interacts with 11q region, and moderates MPH treatment response in children and adolescents with ADHD. In the second paper, the association study evaluated a clinical sample that consisted of 547 families with ADHD probands and hyperactive/impulsive symptoms which were evaluated based on SNAP-IV scores. Also, a population-based sample comprised of 2,000 individuals from the Pelotas 1993 Birth Cohort Study was evaluated for SDQ hyperactivity subscale collected at both 11 and 15 years assessments. The C allele of rs11542313 was significantly overtransmitted from parents to ADHD probands (χ2= 5.02; P = 0.03). GAD1 haplotypes were associated with higher hyperactive/impulsive scores in ADHD youths (χ2= 8.98; P=0.01). In the specific haplotype test, the GC haplotype was the one with the highest hyperactive/impulsive scores (CI 95%: 0.02–0.43; P=0.03). Even though GAD1 was not associated with ADHD symptoms in the general population sample, our results from the clinical sample suggest that the GAD1 gene is associated with ADHD susceptibility, contributing particularly to the hyperactive/impulsive symptoms domain. The SNPs at GABRA1, GABRB2 e GAT1 genes were investigated by family-based and case-control approaches. The sample comprised 542 youths with ADHD and their parents, and 132 youths without ADHD as controls. There was no evidence of association between these polymorphisms and ADHD susceptibility (P values ranging from 0.108 to 0.937). The last paper was a systematic review of the literature on ADHD pharmacogenetics between 2010 and 2013. We observed that the number of studies continues to grow with a focus shift on ADHD pharmacogenetics studies from dopaminergic genes to other neurotransmitters and neurodevelopmental genes. An increasing number of studies using new approaches were also observed. However, the heterogeneity in methodological strategies of the studies likely explains the inconsistent results. All these findings add data about an underexplored pathway which is the excitatory/inhibitory balance induced by glutamate and GABA, and may be involved in ADHD etiology. Further studies are needed to elucidate the potential role of these systems and increase the understanding of molecular mechanisms to ADHD susceptibility.

Made available in DSpace on 2018-08-01T23:28:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_9673_13 - Máglis Vieira dos Santos.pdf: 5350695 bytes, checksum: a43d9cb63bc773bd72cbcddac9fa9c87 (MD5) Previous issue date: 2016-03-21 / A Agenda 21 é um plano de ações para o século XXI, pautada nos princípios da sustentabilidade. Com a finalidade de promover uma educação ambiental transformadora, emancipatória e crítica, a Agenda 21 escolar foi inserida no Colégio Modelo Luís Eduardo Magalhães, localizado no município de Itamaraju-Ba. A metodologia utilizada para a construção da Agenda 21 caracteriza-se como pesquisa-ação de caráter qualitativo, uma vez que possui a missão de promover transformações na sociedade. As etapas da Agenda 21 são constituídas pela sensibilização, reflexão, diagnóstico, plano de ação e avaliação. Na sensibilização, os membros da comunidade escolar foram motivados para participar da Comissão de Meio Ambiente e Qualidade de Vida (COM-VIDA). Na fase da reflexão, os problemas socioambientais, da escola e do entorno, foram analisados, com foco local e global de degradação ambiental. Na fase do diagnóstico foram aplicados questionários para 135 pessoas para avaliar as concepções de meio ambiente e identificar os problemas socioambientais da escola e do entorno; na fase da ação, foi construído um plano de ações com metas estabelecidas, priorizando-se a sustentabilidade e a qualidade de vida e do ambiente; e, na fase da avaliação, a comunidade escolar avaliou a eficácia do plano de ação. Os resultados encontrados permitiram identificar que as concepções naturalista e antropocêntrica superam a globalizante. Os problemas identificados e priorizados pela comissão de meio ambiente foram: o descarte inadequado dos resíduos, a falta de cobertura da quadra poliesportiva, o ensino descontextualizado e a desvalorização dos profissionais não docentes por parte do poder público. A construção da Agenda 21 no Colégio Modelo - além de contribuir para ampliar a perspectiva transformadora, emancipatória e crítica da educação ambiental possibilitou a construção de um espaço educador sustentável, na medida em que inclui a Agenda 21 em seu projeto-político-pedagógico e correlaciona o trinômio: espaço, currículo e gestão.

Made available in DSpace on 2014-06-12T17:37:00Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2300_1.pdf: 2302133 bytes, checksum: c9d2fd5beaa0c5f1fc0850a70d41b466 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Esta dissertação tem como foco de investigação o acesso ao transporte público, por ônibus, por pessoas com deficiência. Seu objetivo principal é analisar as dificuldades vivenciadas para efetivação das políticas de promoção da acessibilidade ao sistema de transporte público por ônibus para pessoas com deficiência. Suas principais questões são: como as pessoas com deficiência avaliam os mecanismos e os serviços ofertados de transporte público com vistas à melhoria de sua acessibilidade ao sistema e às oportunidades socioeconômicas; quais barreiras elas encontram para se deslocar para as suas atividades cotidianas; e quais são as dificuldades para implantação das leis voltadas para melhoria da acessibilidade das pessoas com deficiência. O estudo empírico foi realizado na cidade do Recife, focado no Serviço Especial de Transporte SET. Utilizou-se de entrevistas para coleta de dados primários com representantes dos órgãos públicos, especialistas e entidades representativas das pessoas com deficiência. Os principais resultados foram: (i) As soluções implantadas no SET e no Sistema Complementar de transporte público excluem uma parte do segmento não usuário de cadeira de rodas e que demandam outras necessidades para usar o sistema de transporte público; (ii) A frágil cooperação entre as esferas estadual e municipal e dessas com as entidades representativas das pessoas com deficiência na elaboração e implantação da política pública, resultando em um sistema excludente; (iii) Frágil articulação das entidades de defesa das pessoas com deficiência. Alimenta-se, assim, um ciclo de reforço negativo no qual sem a melhoria na percepção e influência política não há pressão por melhorias no serviço de transporte público ofertado para pessoas com deficiência. E, sem melhorias no serviço de transporte público essas pessoas podem ter tolhido o seu acesso às oportunidades socioeconômicas e vida social, alimentando-se um ciclo de exclusão

Made available in DSpace on 2014-06-12T17:38:29Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6517_1.pdf: 4974508 bytes, checksum: da28c47720f5199f2376be2c51fbeecd (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / O estudo desenvolvido nesta tese diz respeito ao comportamento estrutural de paredes de contraventamento de alvenaria não armada dotadas de aberturas e submetidas a solicitações que atuam em seu próprio plano. A motivação do tema está associada à importante influência que as aberturas introduzem no comportamento global de painés de alvenaria que compõem o sistema de contraventamento de edificações em alvenaria estrutural, gerando redução na sua resistência e rigidez. O aspecto de maior interesse do estudo foi a avaliação da distribuição da força cortante entre os diversos estágios de carregamento a que são usualmente submetidas. Para o atingimento deste objetivo foram realizadas extensivas análises numéricas através do Método dos Elementos Finitos, em regime não linear, considerando uma variada gama de geometrias comumente empregadas na prática construtiva de edifícios em alvenaria estrutural. Foram consideradas aberturas de portas e janelas, niveladas e não niveladas, bem como níveis de pré-compressão variados com a finalidade de avaliar a influência destes parâmetros no perfil de distribuição da força cortante aplicada

Made available in DSpace on 2014-06-12T17:39:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6150_1.pdf: 4974508 bytes, checksum: da28c47720f5199f2376be2c51fbeecd (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2006 / O estudo desenvolvido nesta tese diz respeito ao comportamento estrutural de paredes de contraventamento de alvenaria não armada dotadas de aberturas e submetidas a solicitações que atuam em seu próprio plano. A motivação do tema está associada à importante influência que as aberturas introduzem no comportamento global de painés de alvenaria que compõem o sistema de contraventamento de edificações em alvenaria estrutural, gerando redução na sua resistência e rigidez. O aspecto de maior interesse do estudo foi a avaliação da distribuição da força cortante entre os diversos estágios de carregamento a que são usualmente submetidas. Para o atingimento deste objetivo foram realizadas extensivas análises numéricas através do Método dos Elementos Finitos, em regime não linear, considerando uma variada gama de geometrias comumente empregadas na prática construtiva de edifícios em alvenaria estrutural. Foram consideradas aberturas de portas e janelas, niveladas e não niveladas, bem como níveis de pré-compressão variados com a finalidade de avaliar a influência destes parâmetros no perfil de distribuição da força cortante aplicada

Made available in DSpace on 2014-06-12T17:41:16Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6354_1.pdf: 4554988 bytes, checksum: 48dd1fbe9fabe1956a462a161bdbe9a0 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2004 / A utilização de solo-cimento é um processo de estabilização de solos há bastante tempo praticado no Brasil. No entanto o solo melhorado com cimento é pouco explorado na literatura técnica. Este estudo teve como objetivo apresentar as melhorias obtidas quando são misturados pequenos percentuais de cimento aos dois solos considerados nesta pesquisa: amostra 01 JJP, de solo laterítico, localizada em João Pessoa e amostra 02 JBN, de solo não laterítico, localizada em Recife. Os ensaios realizados foram: caracterização (peneiramento, sedimentação, limites de liquidez e plasticidade; ensaio de compactação Proctor Intermediário); ensaio pelo método Físico-Químico de dosagem para o solo-cimento; ensaio pela metodologia MCT (Miniatura Compactado Tropical); ensaio triaxial dinâmico; e o ensaio de resistência à compressão simples (RCS). Todos os ensaios foram realizados no Laboratório da COPPE/UFRJ, no período de outubro e novembro de 2003. Apresenta-se um comparativo entre os teores de cimento nos vários ensaios, ou seja, no método físico-químico, triaxial e compressão simples, mostrando que às vezes, não é necessário que se atinja o valor de 2,1 MPa de RCS para que se obtenha boa resposta da mistura de solo com cimento sob o ponto de vista de deformabilidade. Muitas vezes basta a adição de pequenos teores para que se adquira resposta adequada em termos de &#963; x &#949;. Apresenta-se, também, o processamento de diversas estruturas hipotéticas, com o Programa FEPAVE2, mostrando o super dimensionamento do método empírico do DNER, em alguns casos, principalmente com solos melhorados com cimento. O método tradicional do CBR considera um único coeficiente estrutural de 1,2 para as camadas de solo-cimento que atingirem a resistência à compressão de 2,1 MPa, independentemente do teor de cimento, não considerando a deformabilidade elástica, sendo bastante conservador. A utilização da mecânica dos pavimentos, como método de dimensionamento com utilização dos parâmetros obtidos de resultados de ensaios necessários à identificação das características dos materiais, torna-se fundamental quando se verifica a grande escassez de recursos existentes no nosso País. Uma rodovia é uma obra com vários quilômetros de extensão e a redução de poucos centímetros em uma camada de pavimento reduz consideravelmente o custo de uma obra

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está entre as doenças psiquiátricas mais comuns na infância e adolescência, afetando 5,3% de crianças em todo mundo. O TDAH é uma doença bastante heterogênea caracterizada por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, determinando prejuízo significativo na qualidade de vida dos pacientes. A partir destes sintomas três tipos clínicos são reconhecidos: predominantemente desatento, predominantemente hiperativo-impulsivo e combinado (combinação dos sintomas de ambos os grupos). Embora sua etiologia ainda não esteja totalmente esclarecida, existem fortes evidências mostrando que os genes desempenham um papel importante na doença. O transportador de dopamina (DAT) é uma proteína plasmática de membrana que controla a neurotransmissão dopaminérgica através da recaptação da dopamina liberada pelos neurônios pré-sinapticos. O DAT também é o principal sítio de ação do metilfenidato, que é o estimulante mais usado no tratamento do TDAH. O metilfenidato bloqueia a ação do DAT aumentando as concentrações sinápticas de dopamina. Esta evidência justifica o gene transportador de dopamina (DAT1 ou SLC6A3) como um candidato central no TDAH. A grande maioria dos estudos de associação com este gene concentram-se na região 3’ não traduzida do gene (3’ UTR), principalmente com um polimorfismo de número variável de repetições em tandem (VNTR), mas os resultados são bastante controversos. Embora a explicação mais utilizada para explicar os resultados divergentes é que o polimorfismo está em desequilíbrio de ligação (DL) com outro sítio funcional, somente dois estudos em populações européias analisaram o gene como um todo. No presente estudo nós analisamos 16 polimorfismos ao longo do gene DAT1 no intuito de entender a estrutura do DL do gene e verificar se existe alguma transmissão preferencial das variantes estudadas (e haplótipos derivados) dos pais para os filhos afetados. A amostra foi composta de 243 famílias com pelo menos 1 filho afetado. Nós encontramos um padrão segmentado de DL com três blocos haplotípicos. Esta estrutura foi bastante similar aos resultados prévios descritos em populações européias. Na amostra total foi observada uma transmissão preferencial do haplótipo (A/C/C/C/A) derivado de 5 SNPs da região promotora (rs2550948, rs11564750, rs261759, rs2652511, rs2975223) dos pais para os filhos afetados (p=0,025). Esta associação haplotípica se mostrou mais forte quando a análise foi restrita ao subtipo clínico combinado (p=0,003). Não detectamos nenhuma outra associação com as demais variantes analisadas, incluindo o VNTR da região 3’. Em primeiro lugar nossos resultados sugerem um papel importante da região promotora do gene DAT1 na suscetibilidade genética ao TDAH na nossa população. Em segundo lugar, eles também sugerem fortemente que a questão da heterogeneidade alélica deve ser considerada em doenças complexas como o TDAH, pois a estrutura do DL parece não explicar as inconsistências em relação a este gene. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most prevalent mental health disorders in childhood and adolescence, affecting 5.3% of children worldwide. ADHD is a very heterogeneous disorder characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity determining significant impairment across the life cycle. These symptoms define three clinical subtypes: mainly inattentive, mainly hyperactive-impulsive, or both combined. Although its etiology remains unclear, there is strong evidence supporting the role of genes in the disorder. The dopamine transporter (DAT) is a plasma membrane protein that controls dopaminergic neurotransmission by reuptake of released dopamine into presynaptic neurons. DAT is also the main target for methylphenidate (MPH), the most used stimulant for ADHD treatment. MPH blocks the action of DAT, increasing synaptic dopamine concentrations. This evidence justifies the dopamine transporter gene (DAT1 or SLC6A3) as a central candidate gene for ADHD. Most association studies of the DAT1 gene in ADHD are focused in the 3'- untranslated region of the gene (3'UTR) assessing mainly a variable number of tandem repeat (VNTR) polymorphism, but these investigations have reported discordant results. However, the most common explanation for these inconsistent results is variable linkage disequilibrium with an adjacent functional variant, only two studies in European populations have reported LD structure across the gene. In this study, we screened 16 polymorphisms across the DAT1 gene to understand LD structure in a Brazilian sample of families with ADHD probands and to verify if there were evidence for a biased transmission of alleles and haplotypes from parents to their affected children. The sample included 243 families with at least one affected child. We found a segmental pattern of LD with three haplotype blocks. Moreover, the LD structure observed here was very similar to those previous described for European populations. The promoter haplotype A/C/C/C/A derived from five SNPs (rs2550948, rs11564750, rs261759, rs2652511, rs2975223) in the 5' region was significantly more transmitted to ADHD probands (p=0.025). This association was strengthened when the analyses were restricted to patients with the combined type only (p=0.003). We observe no preferential transmission of any allele/haplotype at the 3' region of the gene, including the 3' VNTR. First, these results suggest a role for the promoter region in ADHD susceptibility in our Brazilian population. Second, allele heterogeneity should be highly considered in complex diseases like ADHD, because LD structure could not explain the inconsistencies about this gene in ADHD.

O TDAH (transtorno de déficit de atenção/ hiperatividade) é um transtorno multifatorial com herdabilidade de 76%. É mais prevalente na infância e adolescência (5,29%) do que na vida adulta (2,5%). Nos estudos sobre a genética do transtorno, os alvos mais visados têm sido genes da via das catecolaminas (que inclui o sistema noradrenérgico), em parte devido ao fato de que é o local de ação de psicoestimulantes usados no tratamento do TDAH. Uma recente meta-análise apresentou evidência de heterogeneidade na associação entre o polimorfismo DraI 1780 C>T do gene do receptor adrenérgico alfa-2A (ADRA2A) com o TDAH em crianças, sugerindo a necessidade de estudos adicionais para explicar as possíveis razões para esta heterogeneidade. No presente estudo, foi analisada a associação entre três polimorfismos (MspI -1291 C>G, HhaI -262 G>A e DraI 1780 C>T) do ADRA2A e o TDAH em adultos e variáveis relacionadas, tentando identificar possíveis fatores explicativos dos resultados conflitantes prévios. A amostra foi composta por 403 adultos com TDAH, diagnosticados de acordo com o DSM-IV e 232 controles provenientes do banco de sangue de Porto Alegre-RS. Os polimorfismos foram analisados pelas técnicas de PCR-RFLP e PCR-TaqMan (Applied Biosystems). A comparação das freqüências alélicas e genotípicas entre as amostras foi realizada por meio do teste do Qui-quadrado, e as associações com características de personalidade através da ANOVA. Todas as freqüências estavam em equilíbrio de HW e não foi encontrada nenhuma diferença significante entre as freqüências alélicas e genotípicas dos polimorfismos analisados entre os casos de TDAH e os controles. Entretanto, foi verificada associação dos polimorfismos MspI - 1291 C>G e DraI 1780 C>T com características de temperamento (Procura de Novidades, Evitação de Danos e Persistência). Além disso, o haplótipo contendo os alelos G-G-T (MspI-HhaI-DraI) apresentou escores mais baixos em Evitação de Danos e Persistência e mais elevados em Procura de Novidades quando comparado aos demais haplótipos. Concluindo, nossos resultados fornecem evidências sugestivas de que a associação entre polimorfismos no gene ADRA2A e dimensões de temperamento poderiam ser responsáveis pelos resultados conflitantes nos estudos de associação entre o ADRA2A e o TDAH. Futuros estudos genéticos em crianças com TDAH devem incluir a análise de variáveis de personalidade. / The ADHD (Attention deficit hyperactivity disorder) is a multifatorial disorder with heritability of 76%. It is more prevalent in childhood and adolescence (5.29%) than adulthood (2.5%). In molecular genetic approaches to ADHD, the most obvious target has been the catecholamine pathway (including the noradrenergic system), in part because it is the locus of action of psychostimulants used to treat ADHD. A recent meta-analysis showed evidence for heterogeneity in the association between the DraI 1780 C>T polymorphism in the adrenergic receptor alpha-2A gene (ADRA2A) and childhood ADHD, suggesting the need for further research to explain the reasons for this heterogeneity. In present study, we investigated the association between three polymorphisms (-1291 C>G MspI, -262 G>A HhaI and 1780 C>T DraI) in the ADRA2A gene and ADHD in adults and related variables, trying to identify characteristics that could explain the previous conflicting findings. The sample included 403 ADHD adult patients that fulfilled diagnostic criteria for DSM-IV, and 232 controls. The polymorphisms were amplified with PCR-RFLP and PCR-TaqMan (Applied Biosystems). The genotype and allele frequency comparisons between ADHD patients and controls were performed with the Chi-square test, and the associations with personality characteristics by ANOVA. All frequencies were in Hardy-Weinberg equilibrium and no significant differences in allele and genotype frequencies of the polymorphisms were found between patients and controls. However, there was association between the MspI -1291 C>G and DraI 1780 C>T polymorphisms with temperament profiles (Novelty Seeking, Harm Avoidance, and Persistence). Additionally, the haplotype carrying the G-G-T alleles (MspI-HhaI-DraI) presented lower scores in Harm Avoidance and Persistence and higher in Novelty Seeking compared with other haplotypes. In conclusion, this study provides suggestive evidence that the association between ADRA2A gene polymorphisms and temperament dimensions could account for the conflicting results of association studies of ADRA2A and ADHD observed in children with ADHD. Future genetic studies in children with ADHD should include the analysis of personality variables.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é uma doença psiquiátrica de etiologia complexa, muito comum em crianças e adolescentes. Caracteriza-se pelos sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, além de uma alta taxa de comorbidade com transtornos disruptivos do comportamento. Em relação a sua neurobiologia, uma hipótese atualmente aceita é de que crianças com TDAH apresentam um déficit funcional significativo do córtex pré-frontal, com um aparente desequilíbrio de catecolaminas. A enzima Catecol-O-metiltransferase (COMT) atua na degradação de catecolaminas na fenda sináptica e é responsável pela maior parte da degradação de dopamina no córtex pré-frontal. Dessa forma, esta enzima age diretamente no balanço dopaminérgico e noradrenérgico. O polimorfismo Val158Met do gene COMT ocasiona uma troca de aminoácidos, afetando sua termoestabilidade enzimática. Estudos indicam que esta variação enzimática da COMT tem um papel relevante na heterogeneidade fenotípica encontrada no TDAH, podendo estar envolvida no surgimento de transtornos disruptivos do comportamento. Em relação ao tratamento, o fármaco comumente prescrito é o metilfenidato. Este medicamento parece agir diretamente no aumento dos níveis de catecolaminas na fenda sináptica, através do bloqueio do transportador de dopamina e de noradrenalina. Devida a ação direta da COMT na degradação de catecolaminas e a importância do nível desses neurotransmissores na melhora da sintomatologia do TDAH, fazse também necessário o conhecimento sobre o possível efeito farmacogenético do gene no transtorno. Um total de 473 crianças foram genotipadas para o polimorfismo Val158Met. O diagnóstico de TDAH e suas comorbidades foi realizado através de três estágios, previamente descrito na literatura. Dentre esses pacientes, 251 satisfizeram os critérios de inclusão para participar do estudo farmacogenético. Variáveis que poderiam atuar como potenciais confundidores foram analisadas. As dosagens de metilfenidato foram aumentadas até não haver mais melhora clínica ou até existirem efeitos adversos significativos (doses acima de 0,3 mg/kg/dia). A medida dos sintomas foi baseada na Escala de Swanson, Nolan e 4 Pelham versão IV, e aplicada pelos psiquiatras (sem o conhecimento dos genótipos dos pacientes) antes do tratamento e no primeiro e terceiro mês de tratamento Pacientes com o genótipo Val/Val mostraram uma taxa 12% maior de transtornos disruptivos do comportamento quando comparados com indivíduos portadores do alelo Met (2 = 5,729, p = 0,017, OR = 1,62). De acordo com o teste farmacogenético, foi encontrado um efeito significante do tempo de tratamento (n = 112; F2,231 = 5,35, p = 0,005) e do gene COMT (F1,148 = 5,02, p = 0,027) na melhora clínica dos escores de oposição. Além disso, também foi vista uma interação significante entre a presença do alelo Met e o tempo de tratamento nos escores de oposição nesse período (F2,229 = 6,40, p = 0,002). Nossos resultados indicam que existe uma diferença significante na presença de transtorno disruptivo do comportamento em crianças com TDAH, de acordo com o genótipo do polimorfismo Val158Met. O genótipo Val/Val parece predizer a presença desse comportamento antissocial em crianças com TDAH. Além disso, nosso estudo farmacogenético mostrou um efeito prejudicial do genótipo Val/Val na melhora clínica dos sintomas de oposição em meninos com TDAH tratados com metilfenidato. / Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a common psychiatric condition that affects children and adolescents worldwide. This disorder is defined by symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. Comorbidity with other disorders, such as Disruptive Behaviour Disorders (DBD) is very common. Regarding ADHD‟s neurobiology, there is a hypothesis that children with ADHD have prefrontal cortex (PFC) deficits with inadequate catecholamine transmission. The enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT) degrades catecholamines and it has been suggested that it plays a key role in prefrontal cortical functioning. COMT accounts for most of the degradation of dopamine in the PFC. The Val158Met polymorphism is functional. It affects the thermostability of the protein. Several studies suggest that this variation in COMT has a relevant role in ADHD heterogeneity, and it can lead to emergence of DBD. Methylphenidate (MPH) is the most widely used drug to treat ADHD. The effect of MPH on catecholaminergic pathways results in an improvement of the PFC functioning by blockade of dopamine and norepinephrine transporters. Due to action of COMT in catecholaminergic balance, it is necessary to know about the pharmacogenetic effect of COMT in ADHD. A sample of 473 children with ADHD was genotyped for the Val158Met polymorphism. A consensus diagnosis of ADHD with or without comorbidity was achieved through a three-stage process, as previously described in the literature. Around these patients, 251 children with ADHD fulfilled inclusion criteria to participate in the pharmacogenetic study. Potential confounders were evaluated. Dosages of short-acting MPH were augmented until no further clinical improvement was detected or until there were significant adverse events (MPH dose always > 0.3 mg/kg/day). The outcome measure was the parent-rated oppositional subscale of the Swanson, Nolan and Pelham Scale – version IV. The scale was applied by child psychiatrists blinded to genotype at baseline and in the first and third months. Patients homozygous for Val allele showed a higher frequency of DBD (+ 12%) than Met allele carriers (2 = 5.729, p = 0.017, OR = 1.62). We detected 6 significant improvement in SNAP-IV oppositional scores from baseline to the first and three months of treatment (n = 112; F2,231 = 5.35, p = 0.005). A significant effect of the presence of Met allele during three months of treatment (F1,148 = 5.02, p = 0.027), and a significant interaction between the Met allele and treatment over time for the SNAP-IV oppositional scores during this period of treatment (F2,229 = 6.40, p = 0.002) were both observed. Therefore, our results indicate that there is a significant difference in the presence of disruptive behavior disorders in children with ADHD according to Val158Met genotype. This antisocial behavior in children with ADHD seems to be predicted by Val/Val genotype in COMT gene. Moreover, pharmacogenetic results suggest an effect of the COMT genotype on the trajectory of ODD symptoms improvement with MPH treatment in boys with ADHD.

Páginas numeradas: III-V, 6-86 / Tese de mestrado integrado. Engenharia Mecânica. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 2009