Neste trabalho propomos gráficos de controle tipo CUSUM para monitoramento de tempos de sobrevivência. Nossa proposta é desenvolver diferentes estatísticas para o escore do gráfico CUSUM de forma prospectiva. Inicialmente propomos um gráfico CUSUM não paramétrico para monitoramento de populações homogêneas que avalia a variação na estatística log-rank como forma de identificar se há uma mudança significativa no risco de falha ao longo do tempo. Algumas abordagens diferentes foram consideradas e em destaque colocamos o gráfico ZDiff CUSUM, que tem como escore o incremento na estatística Z do teste log-rank em relação à inspeção anterior. Foi constatado, via simulação, que este método é eficiente. Posteriormente investigamos abordagens que levam em conta heterogeneidade na população por meio do modelo de Cox, considerando medidas baseadas na razão de verossimilhanças e em resíduos martingal e deviance. Através de simulações, verificou-se que o método com base na razão de verossimilhanças se mostrou ágil para detectar alteração na taxa de falha, quando se conhece a intensidade da mudança e este valor é informado na construção do teste. Por outro lado, os gráficos CUSUM com base em resíduos são mais simples e se mostraram eficazes para identificar aumentos no padrão da sobrevivência. Estes três métodos e o ZDiff CUSUM foram aplicados a dados de um estudo conduzido no Instituto do Coração (InCor) envolvendo pacientes com insuficiência cardíaca. Foi detectado que ao longo do tempo estes pacientes apresentam sobrevida maior, o que pode estar ligado à melhoria no tratamento e procedimentos realizados no hospital. Como conclusão, sugerimos que os gráficos tipo CUSUM com resíduos do modelo de Cox e o método não paramétrico com teste log-rank podem ser alternativas para utilização na prática em monitoramento de dados de sobrevivência. / In this work we propose CUSUM control charts to monitor survival times. Our proposal is to develop different statistics for the CUSUM chart score in a prospective way, to take into account SA approaches. We initially consider a non-parametric approach to monitor homogeneous populations. This CUSUM evaluates the variation on the log-rank test statistics as a way to identify significant changes in the risk of failure. Some different expressions for this have been considered and, in particular, we propose a ZDiff CUSUM chart computed as the increment on the log-rank test statistics Z at each inspection point in relation to the previous one. Based on simulation studies it was found that this method is efficient. Subsequently we investigated approaches that take into account heterogeneity in the population through the Cox model, considering measures based on the likelihood ratio and on martingal and deviance residuals. Through simulations, it was verified that the method based on the likelihood ratio was agile to detect a change in the hazard rate, when the intensity of the change is known and this value is informed in the construction of the test. On the other hand, CUSUM methods based on residuals are simpler and have been shown to be effective in identifying increases in survival pattern. These three methods and the ZDiff CUSUM were applied to a dataset from a study conducted at the Heart Institute (InCor) on patients with heart failure. It has been found that, over time, these patients have greater survival, which may be linked to improved treatment and procedures performed at the hospital. As a conclusion, we suggest that the CUSUM methods based on Cox model residuals and the nonparametric method on the log-rank test may be alternatives for practice in monitoring survival data.

Les cyclooxygénases (COXs) sont une famille d'enzymes impliquées dans la biosynthèse des prostaglandines. COX-2 est la forme inductible qui est induite pendant l'inflammation et qui est surexprimée dans plusieurs cancers. Plusieurs évidences suggèrent que COX-2 joue un rôle dans la prolifération cellulaire et l'apoptose. Ces évidences concernent surtout les tumeurs solides et les mécanismes impliqués ne sont pas complètement connus et surtout pour les cancers d'origine hématopoïétique. Pour notre étude, nous avons étudié l'effet d'inhibiteurs de COX-2 (nimésulide, NS-398 et célécoxib) sur la prolifération et l'apoptose de lignées cellulaires leucémiques et lymphoblastiques, Hel, Jurkat, Raji et U937. Nous avons montré que les différents inhibiteurs de COX-2 diminuent la prolifération des différentes lignées cellulaires. Les cellules U937 sont apparues comme les cellules les plus sensibles à ces inhibiteurs alors que les cellules K562 étaient les plus résistantes. Nous avons montré que cette modulation correspond à une accumulation des cellules en phase G0/G1 du cycle cellulaire, accompagnée d'une diminution précoce de l'expression de c-Myc et d'une augmentation de l'expression de marqueurs de différenciation dans les cellules U937 (CD15) et Hel (CD41a et CD61). Dans la deuxième partie de ce projet, nous avons étudié les effets des différents inhibiteurs de COX-2 sur l'apoptose induite par différents agents chimiothérapeutiques dans nos modèles cellulaires. Nous avons ainsi montré que les inhibiteurs de COX-2 inhibent fortement l'apoptose induite par plusieurs agents chimiothérapeutiques. Nous avons démontré que la prévention de l'apoptose se situe avant l'activation de Bax et de Bak. Par ailleurs, cet effet est caractérisé par une incapacité des agents chimiothérapeutiques à déclencher un stress apoptotique. Toutes nos données ont donc démontré un effet anti-apoptotique des inhibiteurs de COX-2 sur l?apoptose intrinsèque vs l'apoptose extrinsèque à un stade précoce de l'induction de l'apoptose. Ces données suggèrent des précautions quant à l'utilisation des inhibiteurs de COX-2 en combinaison avec la chimiothérapie. Dans la troisième partie de notre projet, nous avons étudié la combinaison des inhibiteurs de COX-2 avec la curcumine, une substance naturelle connue pour ses propriétés antitumorales. Nos travaux ont montré que la curcumine seule conduit à une accumulation des cellules U937 en phase G2/M du cycle cellulaire, suivie d'une induction d'apoptose. Cependant, le prétraitement des cellules U937 avec du célécoxib à des concentrations non-apoptogéniques contrecarre l'apoptose induite par la curcumine, suggérant ainsi que ce type de combinaison ne serait pas une bonne stratégie dans les cellules hématopoïétiques. L'utilisation chronique des inhibiteurs de COX-2 peut être associée à des effets secondaires importants consécutifs à l'inhibition de l'activité de COX-2. Dans la dernière partie de notre projet, nous avons démontré que le 2,5 diméthyl-célécoxib (DMC), un analogue du célécoxib qui n'inhibe pas l'activité de COX-2, induit une diminution de la prolifération cellulaire et induit l'apoptose des cellules U937 et K562. Par ailleurs, ces effets sont plus importants que ceux observés avec le célécoxib. Par conséquent, ce composé a démontré de meilleures propriétés antitumorales et représente une voie thérapeutique prometteuse contre les leucémies. Tous nos résultats soutiennent donc l'idée que les inhibiteurs de COX-2 présentent les effets anti-tumoraux les plus efficaces que lorsqu'ils sont administrés seuls. Les effets observés avec le DMC suggèrent que ce composé pourrait représenté une voie alternative aux inhibiteurs de COX-2 en thérapie anti-cancéreuse. / Cyclooxygenases (COXs) are a family of enzymes, which catalyze the rate-limiting step in prostaglandin biosynthesis. COX-2 is the inducible isoform, upregulated during inflammation and overexpressed in various cancers. There are evidences of a role for COX-2 in cell proliferation and apoptosis especially in solid tumors, whereas little is known for cancers of hematopoietic origin. In our study, we analyzed the effect of COX-2 inhibitors (nimesulide, NS-398 and celecoxib) on cell proliferation and apoptosis of a panel of leukemic and lymphoblastic cell lines, Hel, Jurkat, K562, K562, Raji and U937. We found that the different inhibitors slow down cell proliferation in the different hematologic cell lines tested. U937 cells appeared as the most sensitive, whereas K562 were the most resistant to this effect. We provide evidence that this modulation corresponds to an accumulation of the cells in G0/G1 paralleled by an early downregulation of c-Myc and the expression of cell type-specific differentiation markers in U937 (CD15) and Hel (CD41a and CD61). In the second part of our study, we investigate the effect of COX-2 inhibitors on apoptosis induced by chemotherapeutic agents in our cell models. We demonstrated that COX-2 inhibitors strongly prevent apoptosis induced by a panel of chemotherapeutic agents. We demonstrated an early prevention of apoptotic signaling, prior to Bax/Bak activation. The preventive effect is associated with an impairment of the ability of chemotherapeutic agents to trigger their apoptogenic stress. Altogether, our results demonstrate an anti-apoptotic effect of COX-2 inhibitors on intrinsic vs. extrinsic apoptosis at early steps of apoptosis commitment. These results suggest cautions in the use of COX-2 inhibitors with chemotherapy. In the third part of our project, we investigated the combination of COX-2 inhibitors with curcumin, a natural product known for its anti-tumor properties. Our findings show that curcumin alone leads to an accumulation of U937 cells in G2/M phase of cell cycle, followed by an induction of apoptosis. However, the pretreatment of U937 cells with celecoxib at non-apoptogenic concentrations, counteracted curcumin-induced apoptosis, thus showing that this combination is not a good anti-cancer strategy in our cell models. The chronic use of COX-2 inhibitors can be associated with severe side effects due to the inhibition of COX-2 enzyme. In the last part of our project, we demonstrated that 2,5 dimethyl-celecoxib (DMC), a structurally analogue of celecoxib, which is not able to inhibit COX-2 activity, induces an inhibition of cell proliferation and an induction of apoptosis in U937 and K562 cells. These effects are stronger than those observed with celecoxib. Thus, this compound demonstrated better anti-tumor properties and may represent a promising therapeutic approach against leukemia. Altogether, our study supports the idea that COX-2 inhibitors display anti-tumor effects in our cell models, but only when administrated alone. The effects observed with DMC suggest that this compound may represent an alternative approach to COX-2 inhibitors in cancer therapy.

Introdução: As técnicas mais comumente empregadas em análise de sobrevida que utilizam dados censurados são o estimador produto limite de Kaplan-Meier (KM) e o modelo de riscos proporcionais de Cox. Estas técnicas têm como suposição que a causa da perda de seguimento seja independente do tempo de sobrevida. Objetivo: O presente estudo visa a analisar o efeito das perdas de seguimento nestas duas técnicas. Material e Métodos: O estudo foi realizado utilizando-se o banco de dados dos pacientes cadastrados no Registro Hospitalar do Hospital do Câncer de São Paulo em 1994. Foram elaborados 28 bancos de dados simulando perdas informativas e não informativas. A perda informativa foi simulada transformando os óbitos em vivos, na proporção de 5 a 50%. A perda não informativa foi simulada através do sorteio de 5 a 50% do total do banco. O estimador de Kaplan-Meier (KM) foi utilizado para estimar a sobrevida acumulada no primeiro, terceiro e quinto ano de seguimento, e o modelo de riscos proporcionais de Cox para estimar as hazard ratio (HR). Todas as estimativas obtidas no KM e as HR's foram comparadas com os resultados do banco de dados original. Resultados: Houve maior proporção de perda nos pacientes com maior escolaridade, admitidos por convênio e particular e os menos graves (estádio I ou II). Quanto maior a proporção de perda informativa, maior a diferença alcançada nas estimativas realizadas pelo KM, verificando-se que a perda de seguimento superior a 15% acarretou diferenças superiores a 20% nas estimativas da probabilidade de sobrevida. As HR's foram menos afetadas, e proporções superiores a 20% de perda de seguimento acarretaram variações de cerca de 10% nas estimativas. Quando as perdas foram não informativas não houve diferenças significativas nas estimativas pelo KM e nas HR's em relação ao banco original. Conclusões: É importante avaliar se as perdas ocorridas em estudos de coorte são informativas ou não, pois se forem podem acarretar distorções principalmente nas estimativas feitas pelo método de KM. / Introduction: The Kaplan Meier product limit estimator (KM) and the Cox proportional hazard (HR) model are the most used tools in survival analysis. These two methods have the key assumption that censoring must be independent from the survival time. Objective: To analyze the consequences of loss to follow up in these two methods. Methods: The study has utilized the data of the Cancer Registry of the patients of Hospital do Cancer in São Paulo of 1994. The informative censure was simulated transforming the death by 5 to 50% into alive. Besides 5 to 50% was spared at random simulating the non-informative censoring. The survival probability and was calculated to the first, third and fifth year of follow –up. All the estimated probabilities and HR’s were compared with the results of the original data. Results: Patients with greater scholars, lower stages and admitted by health plans or private had more losses to follow up. The maximum proportion of accepted loss to follow –up is 10% to 15% when using the KM estimator, and the HR are less affected by the loss to follow-up and one can afford having 20% of it. When the losses were non informative there were no differences between the original probabilities. Conclusions: The possibility of over or under estimated probability must be analyzed in the presence of the losses to follow- up when using the KM and HR in survival analyses.

O endotélio vascular é responsável por várias funções como o controle do tônus vascular pela produção e/ou liberação de substâncias vasoconstritoras (EDCFs) e relaxantes (EDRFs). Na hipertensão arterial ocorre disfunção endotelial caracterizada pelo desequilíbrio entre EDCFs e EDRFs. Vários autores sugerem que essas alterações são decorrentes do aumento nas concentrações de espécies reativas de oxigênio (EROs). As EROs podem afetar a sinalização, produção e/ou biodisponibilidade do óxido nítrico (NO), principal EDRF, assim como aumentar os níveis de prostanóides como prostaglandinas e tromboxanos, EDCFs produtos da COX. O principal alvo para o NO é a ativação da guanilil ciclase solúvel (GCs) no musculo liso vascular causando vasorelaxamento. No modelo de hipertensão arterial dois rins um clipe (2R-1C), ocorre aumento nos níveis de EROs e ativação da NADH/NADPH-oxidase, principal enzima produtora de EROs em células endoteliais. Em nosso estudo, utilizamos o composto NCX2121, que é estruturalmente formado por um doador de NO e inibidor da COX (indometacina). O estudo teve por objetivo caracterizar farmacologicamente a resposta relaxante do NCX2121 na aorta de ratos hipertensos 2R-1C e investigar a contribuição do endotélio vascular e das EROs para essa resposta. Verificamos que o composto NCX 2121 produz relaxamento da aorta de ratos 2R e 2R-1C, que é reduzido pela remoção do endotélio e inibição da enzima NO-Sintase (NOS). O relaxamento do composto NCX 2121 deve ser promovido pelo NO, uma vez que em aortas sem endotélio esse relaxamento foi abolido pelo ODQ. Porém, foi apenas reduzido em aortas com endotélio, isoladas de ratos normotensos (2R) e não foi alterado nas aortas com endotélio, isoladas de ratos 2R-1C. O NCX 2121 não alterou a fosforilação dos sítios de ativação ou inibição da eNOS. O NO não foi detectado em solução por análise amperométrica. O composto NCX2121 aumentou a concentração citosólica de NO, medida pela sonda fluorescente sensível a NO (DAF-2DA), por microscopia confocal. Na aorta de ratos 2R-1C, o relaxamento estimulado com o composto NCX2121 foi inibido pelas EROs e os níveis de EROs em células endoteliais isoladas, foi reduzido pelo composto NCX2121. O composto NCX 2121 reduziu os níveis de tromboxano na aorta de ratos 2R e 2R-1C. Os nossos resultados demonstram que o composto NCX2121 promove relaxamento pela liberação intracelular de NO e inibição da COX por reduzir a produção de prostanóides vasoconstrictores como o tromboxano. O composto NCX2121 não interfere com a ativação da NOS, mas reduz as EROs nas células endoteliais. / The vascular endothelium plays multiple roles on the tone control by the production and/or release of contractile factors (EDCFs) and relaxing factors (EDRFs). There is an imbalance between EDCFs and EDRFs in hypertension that is defined by endothelial dysfunction. In accordance to several authors, these alterations are due to increased production of reactive oxygen species (ROS). The ROS can affect the nitric oxide (NO) signaling, production and bioavailability that is the major EDRF. ROS can also increase the levels of prostaglandins and thromboxane (TX) that are EDCFs products of COX. The main target for NO is the activation of soluble guanylyl-cyclase (sGC) in the vascular smooth muscle cells causing vasorelaxation. In renal hypertensive rats (2K-1C), there is an increased production of ROS by NADH-NADPH-oxidase in the rat aorta endothelial cells. In the present study we used the compound NCX2121, in which chemical structure there is a NO donor and a non-selective COX inhibitor indomethacin. This study aimed to pharmacologically characterize the NCX2121 relaxing effect in 2K-1C rat aorta, and to investigate the contribution of the endothelial factors and ROS for this response. We verified that the relaxation-induced by NCX2121 was impaired by the endothelium removal and NO-synthase (NOS) inhibition. The relaxation induced by NCX2121 is due to NO, since sGC inhibition by ODQ completely abolished its effect in denuded endothelium 2K-1C rat aorta. However, in intact endothelium normotensive 2K rat aorta, the relaxing effect of NCX2121 was only partially inhibited whereas in 2K-1C it was not changed. NCX2121 did not change the phosphorylation sites of activation or inhibition of NOS. NO was not detected by amperometry in the organ bath during the relaxation induced by NCX2121, but it was measured in the cell cytoplasm by confocal microscopy. The vasorelaxation was inhibited by ROS, and NCX2121 decreased the ROS in isolated endothelial cells. NCX2121 reduced TX in 2K and 2K-1C rat aortas. Therefore, our results indicate that the compound NCX2121 induces relaxation by intracellular NO release and COX inhibition by the reduced production of contractile prostanoids such as TX. The compound NCX2121 does not modulate NOS, but it decreases ROS in the endothelial cells.

Neste trabalho propomos gráficos de controle tipo CUSUM para monitoramento de tempos de sobrevivência. Nossa proposta é desenvolver diferentes estatísticas para o escore do gráfico CUSUM de forma prospectiva. Inicialmente propomos um gráfico CUSUM não paramétrico para monitoramento de populações homogêneas que avalia a variação na estatística log-rank como forma de identificar se há uma mudança significativa no risco de falha ao longo do tempo. Algumas abordagens diferentes foram consideradas e em destaque colocamos o gráfico ZDiff CUSUM, que tem como escore o incremento na estatística Z do teste log-rank em relação à inspeção anterior. Foi constatado, via simulação, que este método é eficiente. Posteriormente investigamos abordagens que levam em conta heterogeneidade na população por meio do modelo de Cox, considerando medidas baseadas na razão de verossimilhanças e em resíduos martingal e deviance. Através de simulações, verificou-se que o método com base na razão de verossimilhanças se mostrou ágil para detectar alteração na taxa de falha, quando se conhece a intensidade da mudança e este valor é informado na construção do teste. Por outro lado, os gráficos CUSUM com base em resíduos são mais simples e se mostraram eficazes para identificar aumentos no padrão da sobrevivência. Estes três métodos e o ZDiff CUSUM foram aplicados a dados de um estudo conduzido no Instituto do Coração (InCor) envolvendo pacientes com insuficiência cardíaca. Foi detectado que ao longo do tempo estes pacientes apresentam sobrevida maior, o que pode estar ligado à melhoria no tratamento e procedimentos realizados no hospital. Como conclusão, sugerimos que os gráficos tipo CUSUM com resíduos do modelo de Cox e o método não paramétrico com teste log-rank podem ser alternativas para utilização na prática em monitoramento de dados de sobrevivência. / In this work we propose CUSUM control charts to monitor survival times. Our proposal is to develop different statistics for the CUSUM chart score in a prospective way, to take into account SA approaches. We initially consider a non-parametric approach to monitor homogeneous populations. This CUSUM evaluates the variation on the log-rank test statistics as a way to identify significant changes in the risk of failure. Some different expressions for this have been considered and, in particular, we propose a ZDiff CUSUM chart computed as the increment on the log-rank test statistics Z at each inspection point in relation to the previous one. Based on simulation studies it was found that this method is efficient. Subsequently we investigated approaches that take into account heterogeneity in the population through the Cox model, considering measures based on the likelihood ratio and on martingal and deviance residuals. Through simulations, it was verified that the method based on the likelihood ratio was agile to detect a change in the hazard rate, when the intensity of the change is known and this value is informed in the construction of the test. On the other hand, CUSUM methods based on residuals are simpler and have been shown to be effective in identifying increases in survival pattern. These three methods and the ZDiff CUSUM were applied to a dataset from a study conducted at the Heart Institute (InCor) on patients with heart failure. It has been found that, over time, these patients have greater survival, which may be linked to improved treatment and procedures performed at the hospital. As a conclusion, we suggest that the CUSUM methods based on Cox model residuals and the nonparametric method on the log-rank test may be alternatives for practice in monitoring survival data.

Diversos mecanismos celulares estão associados à patogênese do Carcinoma Epidermoide de Cabeça e Pescoço (CECP). Algumas dessas alterações envolvem proteínas pertencentes à via de sinalização do Akt, e o fator de transcrição NF-kB, o qual têm importante papel na fisiologia normal e no câncer. A proteína COX-2, descrita em processos inflamatórios, também participa da carcinogênese e está associada com a via de sinalização do Akt e com o NF-kB. Dendrímeros são uma forma única de nanotecnologia, surgindo como nanotransportadores com a capacidade de penetrar na célula tumoral liberando drogas quimioterápicas em seu interior. Os benefícios desta tecnologia são o aumento da eficicácia do princípio ativo utilizado e a redução dos seus efeitos secundários tóxicos. O Celecoxibe, antiinflamatório não esteroidal, inibidor seletivo da COX-2, tem se mostrado um importante agente anticarcinogênico, no entanto seu mecanismo de ação no CECP não é totalmente compreendido. Neste trabalho, um Dendrímero de Poliglicerol associado ao Celecoxibe (PGLD-celecoxibe) foi sintetizado e caracterizado por técnicas de espectroscopia ¹H-RMN, ¹³C-RMN, Maldi-Tof, TLC e DSC. Além disso, o conjugado foi testado in vitro em três linhagens celulares de CECP. O PGLD-Celecoxibe foi sintetizado com sucesso e promoveu a redução da dose capaz de inibir a proliferação celular, reduzindo o IC 50 do Celecoxibe de forma significativa em todas as linhagens celulares, se aproximando da dose sérica alcançada por este medicamento, resultado corroborado pelo Ensaio de Migração Celular. O mecanismo de morte celular observado foi a apoptose, associada a diminuição significativa da expressão de COX-2 ou por uma via alternativa independente. Alguns dos grupos tratados apresentaram alteração na expressão das proteínas pAkt e NF-kB. / Several cellular mechanisms are associated with the pathogenesis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC). Some of these alterations involve proteins in the Akt signaling pathway and the transcription factor NF-kB, which plays an important role in normal physiology and in cancer. COX-2 protein, described in inflammatory processes, and also involved in the carcinogenesis is associated with the Akt signaling pathway and the NF-kB. Dendrimers are a unique form of nanotechnology, emerging as nanocarriers with the ability to penetrate the tumor cell releasing chemotherapeutic. This technology increases the active substance efficiency and reduces its toxic side effects. Celecoxib, a nonsteroidal anti-inflammatory, selective inhibitor of COX-2 has been shown to be an important anticancer agent, but its action mechanism in HNSCC is not fully understood. A polyglycerol dendrimer linked to celecoxib (PGLD-Celecoxibe) was synthesized and characterized by NMR spectroscopy ¹H-NMR, ¹³C-NMR,TLD, DSC and Maldi-Tof techniques. In addition, in vitro assays were performed in three HNSCC cell lines The PGLD-Celecoxibe was successfully synthesized and provided a decrease in the dose able to inhibit cell proliferation reducing the IC 50 index of Celecoxib significantly in all cell lines, approaching to the serum dose achieved for this product, result supported by Wound Healing Assay. The cell death mechanism observed was apoptosis, which can be associated with significant reduction of expression of COX-2 also may be occurring by a COX-2 independent pathway. Some of the treated groups showed alterations in pAkt and NF-kB proteins expression.

Diante da importância do sistema financeiro para a economia de um país, faz-se necessária sua constante fiscalização. Nesse sentido, a identificação de problemas existentes no cenário bancário apresenta-se fundamental, visto que as crises bancárias ocorridas mundialmente ao longo da história mostraram que a falta de credibilidade bancária e a instabilidade do sistema financeiro geram enormes custos financeiros e sociais. Os modelos de previsão de insolvência bancária são capazes de identificar a condição financeira de um banco devido ao valor correspondente da sua probabilidade de insolvência. Dessa forma, o presente trabalho teve como objetivo identificar os principais indicadores característicos da insolvência de bancos privados no Brasil. Para isso, foi utilizada a técnica de análise de sobrevivência em uma amostra de 70 bancos privados no Brasil, sendo 33 bancos insolventes e 37 bancos solventes. Foi possível identificar os principais indicadores financeiros que apresentaram-se significativos para explicar a insolvência de bancos privados no Brasil e analisar a relação existente entre estes indicador e esta probabilidade. O resultado deste trabalho permitiu a realização de importantes constatações para explicar o fenômeno da insolvência de bancos privados no Brasil, bem como, permitiu constatar alguns aspectos característicos de bancos em momentos anteriores à sua insolvência. / The financial system is very important to the economy of a country, than its supervision is necessary. Accordingly, the identification of problems in the banking scenario is fundamental, since the banking crisis occurring worldwide throughout history have shown that and instability of the financial system generates huge financial and social costs. The banking failure prediction models are able to identify the financial condition of a bank based on the value of its probability of insolvency. Thus, this study aimed to identify the main financial ratios that can explain the insolvency of private banks in Brazil. For this, it was used the survival analysis to analize a sample of 70 private banks in Brazil, with 33 solvent banks and 37 insolvent banks. It was possible to identify the key financial indicators that were significantly to explain the bankruptcy of private banks in Brazil and it was possible to examine the relationship between these financial ratios and the probability of bank failure. The result of this work has enabled the achievement of important findings to explain the phenomenon of the bankruptcy of private banks in Brazil, and has seen some characteristic of banks in times prior to its insolvency.

Este trabalho visa estudar o modelo de Cox-Aalen, que incorpora efeitos fixos e variantes no tempo por meio das estruturas aditiva e multiplicativa. Os principais modelos aditivos e multiplicativos que englobam efeitos fixos e variantes no tempo são revisados com enfoque de processos de contagem e um teste do tipo escore para auxiliar na escolha entre a estrutura aditiva e multiplicativa é proposto e avaliado por meio de estudos de simulação. Aplicação e comparação dos principais modelos discutidos em dados do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) sugerem que o modelo estudado pode ser uma opção interessante na análise de dados de sobrevivência em que as ferramentas usuais não são adequadas. / This dissertation aims to study the Cox-Aalen regression model, which incorporates fixed and time-varying effects through the additive and multiplicative structures. The primary additive and multiplicative risk models that deal with fixed and time-dependent effects are reviewed with the counting process framework and a score test to assist the decision between the additive and multiplicative structures is proposed and evaluated with a simulation study. The application of the models to the Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) dataset suggests that the model under study can be considered as an interesting option to analyse survival data when the usual techniques are not aproppriate.

Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a chronic inflammatory disease with no available pharmacological treatment. AAA formation reduces the structural integrity of the vessel and increases the susceptibility to rupture. The inflammatory response within human aneurysmal tissue is characterized by increased expression of cyclooxygenase-2 (COX-2). Similarly, in a mouse model of the disease induced by chronic Angiotensin II (AngII) infusion, we have shown that COX-2 expression in the abdominal aortic smooth muscle layer increases early in the development of the disease. Furthermore, genetic or pharmacological inactivation of COX-2 prior to disease initiation reduces AAA incidence. The current study utilized nonhyperlipidemic mice to determine the effectiveness of COX-2 inhibition initiated after AAA formation. COX-2 inhibitor treatment was initiated 5 days after beginning the AngII infusion, a time-point where significant aneurysmal pathology is observed. COX-2 inhibition with celecoxib significantly reduced the incidence as well as severity of AAAs as compared to the control group. Celecoxib treatment also protected the mice from aortic rupture and death. AAA development is characterized by degradation of the aortic smooth muscle layer with loss of the contractile phenotype. We found that the effectiveness of celecoxib was associated with significantly increased mRNA expression of alpha-actin, SM22alpha and desmin, all of which are markers of a differentiated smooth muscle cell phenotype. Celecoxib treatment also decreased mRNA expression of a marker of dedifferentiated smooth muscle (hyaluronic acid synthase 2). We also examined the role of altered expression of COX-2 in the increased susceptibility of the abdominal segment to AAA formation. We found a prolonged and greater induction of COX-2 in the abdominal aortic smooth muscle layer in contrast to a transient induction of COX-2 in the other regions of the aorta throughout disease progression. Overall, these findings suggest that COX-2 plays an important role in AAA development in mice, and COX-2 inhibition with celecoxib attenuates progression of aneurysm development by maintaining a differentiated phenotype in abdominal aortic smooth muscle cells.

Caulerpa racemosa Caulerpaceae belongs to the family, known as the Brazilian Northeast as grampo-do-mar or caviar-verde and is widely distributed in tropical and subtropical regions. In this study, we attempted to investigate the antinociceptive and anti-inflammatory actions of crude methanol extract (CME), phases chloroform, ethyl acetate, n-butanol and an alkaloid isolated from Caulerpa racemosa. The experiments were conducted on Swiss mice (n = 6) using models of nociception and inflammation. To characterize the mechanism responsible for these antinociceptive and antiinflammatory actions of caulerpin, COX inhibitor screening assay kit in vitro. The CME, the phases chloroform, ethyl acetate, n-butanol (100 mg/kg, p.o.) and alkaloid caulerpin (100 μmol/kg, p.o.) reduced the nociception produced by acetic acid in 76.9%, 70.5%, 76.1 %, 47.4% and 78%, respectively. The data show that in the writhing test caulerpin calculated ID50 was 0.24 μmol/kg, and dipyrone, drug standard, 0.12 μmol/kg. The caulerpin and dipyrone showed equivalent potency and efficacy, given that reached maximum efficiency and ID50 in the same order of magnitude (μmol/kg). In the neurogenic phase of the formalin test, treatment with CME, with the phase of chloroform, n-butanol phase and caulerpin reduced nociception generated by the application of formalin, with an inhibition percentage of 51.8%, 31.5% 36.1% and 31.8% respectively. Just a phase acetate didn´t promote inhibition of response at this phase. On the other hand, when we evaluate the inflammatory phase, the phase acetate proved to be the most active, with inhibition of 74.9%, followed by indomethacin and caulerpin with 49.7% and 45.4% inhibition, respectively. In the hot plate test the treatment with phases chloroform, ethyl acetate and caulerpin has significantly increased the latency of the animal on the plate in times of 150, 90-120 and 90-150, respectively. This results suggests that these phases and caulerpin exhibits a central antinociceptive activity, without changing the motor activity (seen in the rotarod test). In addition, caulerpin was able to significantly inhibit capsaicin-induced ear edema in 55.8%, an anti-inflammatory activity in the test of carrageenan-induced peritonitis, significantly inhibiting the number of recruit cells in 48.3%. In the leukocyte count to confirm the activity of caulerpin cell recruitment observed an inhibition effectively mobilizing cellular polymorphonuclear leukocytes (neutrophils) and an increase in monocytes compared to control treated only with carrageenan. In addition, caulerpin was able to inhibit COX-1 significantly, with an inhibition profile similar to that observed for indomethacin at a concentration of 0.2 μM. These results infer that the CME, the phases and caulerpin have antinociceptive activity, the caulerpin features antiinflammatory activity as demonstrated in the experimental peritonitis and ear edema and its mechanism of action is via inhibition of COX-1. / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Alagoas / Caulerpa racemosa pertence à família Caulerpaceae, conhecida no Nordeste brasileiro como grampo-do-mar ou caviar-verde e é amplamente distribuída nas regiões tropicais e subtropicais. Neste trabalho, buscou-se investigar a atividade antinociceptiva e antiinflamatória do extrato metanólico bruto (EMB), das fases clorofórmica, acetato de etila, n-butanólica e de um alcaloide isolado (caulerpina) da alga Caulerpa racemosa. Os experimentos foram realizados em camundongos Swiss (n=6) usando modelos de nocicepção e inflamação. Para caracterizar o mecanismo de ação da caulerpina responsável por sua ação antinociceptiva e antiinflamatória foi utilizado o ensaio de inibição de COX in vitro. O EMB, as fases clorofórmica, acetato de etila, n-butanólica (100 mg/kg, v.o) e o alcaloide caulerpina (100 μmol/kg, v.o) reduziram a nocicepção produzida por ácido acético em 76,9%, 70,5%, 76,1%, 47,4% e 78%, respectivamente. Os dados mostram que, no teste de contorção a DI50 calculada da caulerpina foi de 0,24 μmol/kg, e da dipirona, fármaco padrão, 0,12 μmol/kg. A caulerpina e a dipirona apresentaram potência e eficácia equivalentes, visto que atingiram eficácia máxima e DI50 na mesma ordem de grandeza (μmol/kg). Na fase neurogênica do teste de formalina, o tratamento com o EMB, com a fase clorofórmica, fase n-butanólica e caulerpina reduziram a nocicepção gerada pela aplicação de formalina com uma porcentagem de inibição de 51,8%, 31,5%, 36,1% e 31,8%, respectivamente. Apenas a fase de acetato não promoveu inibição da resposta nesta fase. Por outro lado, quando avaliamos a fase inflamatória, a fase acetato mostrou-se a mais ativa, com inibição de 74,9%, seguido da indometacina e caulerpina com 49,7% e 45,4% de inibição, respectivamente. No teste de placa quente o tratamento com as fases clorofórmica, acetato de etila e caulerpina aumentaram de forma estatisticamente significativa o tempo de latência do animal sobre a placa nos tempos de 150, 90-120 e 90-150, respectivamente. Estes resultados sugerem que essas fases e a caulerpina apresentam uma atividade antinociceptiva central, sem alterar a atividade motora, observado no teste de rota rod . Além disso, a caulerpina foi capaz de inibir significativamente o edema de orelha induzido por capsaicina em 55,8%, apresentando uma atividade antiinflamatória no teste de peritonite induzida por carragenina, inibindo significativamente o recrutamento celular em 48,3%. Na contagem diferencial de leucócitos para confirmar a atividade da caulerpina no recrutamento celular observou-se uma inibição de forma efetiva da mobilização celular de leucócitos polimorfonucleares (neutrófilos) e um aumento de monócitos quando comparados ao controle tratado apenas com carragenina. Além disso, a caulerpina foi capaz de inibir, significantemente COX-1, com um perfil de inibição parecido com o observado para indometacina na concentração de 0,2 μM. Estes resultados inferem que o EMB, as fases e a caulerpina apresentam atividade antinociceptiva, a caulerpina apresenta atividade antiinflamatória como demonstrado nos ensaios de peritonite e edema de orelha e seu mecanismo de ação é via inibição de COX-1.