A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por déficit cognitivo, associada com prejuízos no metabolismo energético e na via de sinalização da insulina encefálicos. A injeção intracerebroventricular de baixas doses de estreptozotocina (STZ) tem sido utilizada como um modelo experimental da DA em ratos. Nesse sentido, tem sido demonstrada a participação do sistema canabinoide em processos neurodegenerativos e seus efeitos neuroprotetores e anti-inflamatórios. O objetivo deste trabalho foi caracterizar as alterações comportamentais e moleculares em modelos experimentais (in vivo e in vitro) expostos à STZ e avaliar a participação do sistema canabinoide. A STZ produziu prejuízo cognitivo, morte celular por apoptose, deficiência na resposta à insulina e alterações na via IR/PI3K, semelhantes às encontradas na DA. O agonista canabinoide ACEA foi capaz de reverter o prejuízo cognitivo, modificar as alterações proteicas da via IR/PI3K, e regular positivamente a via anti-apoptótica, gerando uma neuroproteção. / Alzheimer\'s disease (AD) is characterized by cognitive deficit associated with energy metabolism impairment and changes in insulin signaling. In this context, low doses of intracerebroventricular streptozotocin (STZ) injection has been used as an experimental model of AD in rats. Several studies have demonstrated the participation of the cannabinoid system in neurodegenerative processes and its neuroprotective and anti-inflammatory properties. Thus, the aim of this work was to characterize the molecular and behavior alterations in experimental models (in vitro and in vivo) produced by STZ exposure and evaluate the cannabinoid system participation in these models. STZ was able to induce cognitive impairment, apoptosis cell death, impaired insulin response and alterations in the IR/PI3K signaling pathway, similar to those found in AD. CB1 agonist, ACEA reversed cognitive impairment and modified some protein changes in IR/PI3K pathway caused by STZ, and positively regulate the anti-apoptotic pathway, generating neuroprotection.

Existe um grande interesse científico voltado para a busca das bases neuropsicofarmacológicas dos comportamentos que têm sido associados ao medo e ao pânico. Muitos estudos sugerem o teto mesencefálico (TM) como responsável pelo controle de respostas defensivas elaboradas durante situações de perigo iminente. A substância cinzenta periaquedutal (SCP), as camadas profundas do colículo superior (cpCS) e o colículo inferior (CI) têm sido considerados importantes estruturas na elaboração do medo inato e do comportamento de defesa, assim como na organização da antinocicepção induzida pelo medo inato. Contudo, muitos estudos têm implicado a via neoestriado-nigro-tectal no controle de respostas defensivas elaboradas no mesencéfalo dorsal, permeadas pela interação entre vias opioides e GABAérgicas. O presente trabalho tem por objetivo o estudo neurofarmacológico da anatomia conectiva funcional entre a substância negra (SN) e estruturas do TM, como a SCP e as cpCS, ligadas à organização do comportamento relacionado ao medo e à elaboração de processos antinociceptivos, avaliando-se o envolvimento da interação entre os sistemas opioide e canabinoide e a via nigro-tectal GABAérgica na modulação do comportamento de defesa e da antinocicepção induzida pelo medo evocado pela microinjeção de antagonista GABAérgico no continuum compreendido pela coluna dorsolateral da SCP e pelas cpCS. Com esse propósito, foram estudados os efeitos de microinjeções de agonistas e de antagonistas de receptores opioides ou canabinoides não-seletivos e seletivos na substância negra, parte reticulada (SNpr), sobre a antinocicepção que segue as diversas respostas comportamentais evocadas por microinjeções de bicuculina na SCPdl/cpCS de Rattus norvegicus (Rodentia, Muridae). O presente trabalho mostrou que a microinjeção do antagonista de receptores GABAA, bicuculina no TM, induziu comportamentos defensivos, elaborados concomitantemente com processos antinociceptivos, a interação entre vias opioides e aquelas mediadas por endocanaboinoides SNpr modula o comportamento de defesa organizado no mesencéfalo dorsal sem alteração na antinocicepção induzida pelo medo. O pré-tratamento na substância negra, parte reticulada com agonistas opioides e canabinoides aumentou os limiares nociceptivos e a microinjeção de antagonistas opioides e canabinoides, causou redução dos limiares nociceptivos. Esses dados sugerem uma interação entre vias opioides e endocanabinoides da SNpr, na modulação do comportamento que tem sido relacionado ao medo inato e a ataques de pânico, sendo recrutados receptores endocanaboinoides do tipo CB1 e CB2 do mesencéfalo ventral, ao lado de receptores opioides do tipo µ1 e na modulação de vias GABAérgicas de projeção nigro-tectal. / There is a great scientific interest in searching the neuropsychopharmacological bases of behavioural reactions associated to fear and panic. Many studies suggest that the mesencephalic tegmentum (MT) a mesencephalic division rich GABA, opiod and endocannabinoid containing neurons and/or receptors complex control on defensive responses during imminent danger conditions. It is also known that the periaquedutal grey matter (PAG), the deep layers of colliculus superior (cpCS) and the colliculus inferior (CI) are important structures related to innate fear and defence as well as to the organization of fear-induced antinociception. In addition neo-striatal-nigrotectal pathways are involved in the modutation of defensive responses elaborated in the dorsal midbrain, the central mesencephalic is rich in endocannabinoids. There are interactions between opioid and GABAergic pathways in these processes. The aim of this work is to study the role of the interaction between opioid anda endocannabinoide-mediated neurotransmission on the activity of GABAergic nigro-collicular pathways. Microinjections of non-selective ande selective agonist and antagonists of opioid an canabinoid receptor were performed in the SNpr before the GABAA receptor blockade in the dorsal midbrain (SCPdl/cpCS). The GABAA receptor blockade in the Mesencephalic tectum elicited vigorous defensive behaviour. This explosive escape behaviour was followed by significant antinociception. Microinjection of opioid and cannabinoid agonists in the SNpr increased the fear-induced antinociception and the treatment of the ventral midbrain with antagonists caused opposite effect .These data suggest a clear interaction between opioids and endocannabinoids pathways of the SNpr, in the modulation of the behaviour that has been related to the innate fear and the attacks of panic, being enlisted receiving endocannabinoids of type CB1 and CB2 of mesencephalic tegmentum, to the side of opioids receptors (-opioid receptor antagonist and µ1-opioid receptor antagonist) in the modulation of nigro-tectal GABAergic pathways.

A neurodegeneração é o resultado da destruição progressiva e irreversível dos neurônios no sistema nervoso central, apresentando causas desconhecidas e mecanismos patológicos não totalmente elucidados. Fatores como a idade, o aumento da formação de radicais livres e/ou estresse oxidativo, defeito no metabolismo energético, a inflamação e acúmulo de elementos neurotóxicos e de proteínas malformadas no lúmen do retículo endoplasmático (RE) contribuem para o desenvolvimento dos processos neurodegenerativos. O sistema canabinoide tem sido proposto como neuroprotetor em diversos modelos de neurodegeneração como hipóxia aguda e epilepsia, isquemia cerebral, lesão cerebral e modelos de estresse oxidativo. Assim, este trabalho teve como objetivo investigar o papel do sistema canabinoide em uma linhagem de neuroblastoma (Neuro 2a) submetida a condições de estresse oxidativo (H2O2), inflamação (LPS) e estresse do RE (tunicamicina), avaliando parâmetros de viabilidade celular e vias de sinalização envolvidas. Nossos resultados mostram que o agonista canabinoide ACEA foi capaz de proteger as células da morte celular causada pela inflamação e pelo estresse de retículo endoplasmático, mas não pelo estresse oxidativo. Esse efeito neuroprotetor exercido pelo ACEA parece pelo menos em parte ocorrer via receptor CB1 no modelo de inflamação e ser independente deste receptor no modelo de estresse de RE. Os efeitos neuroprotetores observados envolveram a modulação dos níveis de proteínas pré-apoptóticas, CHOP e Caspase 12, e da proteína relacionada à sobrevivência celular ERK 1/2. Nossos dados sugerem um papel neuroprotetor do sistema canabinoide em mecanismos relacionados aos processos neurodegenerativos e propõem a manipulação desse sistema como possível alvo terapêutico. / Neurodegeneration is the result of progressive and irreversible destruction of neurons in the central nervous system, with unknown causes and pathological mechanisms not fully elucidated. Factors such as age, increased formation of free radicals and/or oxidative stress, defects in energetic metabolism, inflammation and accumulation of neurotoxic factors and misfolded proteins in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER) contribute to the development of neurodegenerative processes. The cannabinoid system has been proposed as neuroprotector in several models of neurodegeneration such as acute hypoxia and epilepsy, cerebral ischaemia, brain injury and oxidative stress models. This work aimed to investigate the role of the cannabinoid system in a neuroblastoma line (Neuro 2a) submitted to oxidative stress (H2O2), inflammation (LPS) and ER stress (tunicamycin) conditions, assessing cell viability parameters and signaling pathways involved. Our results show that the ACEA cannabinoid agonist was able to protect cells from cell death caused by inflammation and ER stress, but not from oxidative stress. This neuroprotective effect exerted by ACEA appears to occur at least in part via the CB1 receptor in inflammation model and it seems to be independent of this receptor in the ER stress model. The neuroprotective effects observed involved the modulation of the levels of pre-apoptotic proteins CHOP and Caspase 12 and the cell survival related protein ERK 1/2. Our data suggest a neuroprotective role of the cannabinoid system in mechanisms related to neurodegenerative processes and propose it as possible therapeutic target.

Existe um grande interesse científico voltado para a busca das bases neuropsicofarmacológicas dos comportamentos que têm sido associados ao medo e ao pânico. Muitos estudos sugerem o teto mesencefálico (TM) como responsável pelo controle de respostas defensivas elaboradas durante situações de perigo iminente. A substância cinzenta periaquedutal (SCP), as camadas profundas do colículo superior (cpCS) e o colículo inferior (CI) têm sido considerados importantes estruturas na elaboração do medo inato e do comportamento de defesa, assim como na organização da antinocicepção induzida pelo medo inato. Contudo, muitos estudos têm implicado a via neoestriado-nigro-tectal no controle de respostas defensivas elaboradas no mesencéfalo dorsal, permeadas pela interação entre vias opioides e GABAérgicas. O presente trabalho tem por objetivo o estudo neurofarmacológico da anatomia conectiva funcional entre a substância negra (SN) e estruturas do TM, como a SCP e as cpCS, ligadas à organização do comportamento relacionado ao medo e à elaboração de processos antinociceptivos, avaliando-se o envolvimento da interação entre os sistemas opioide e canabinoide e a via nigro-tectal GABAérgica na modulação do comportamento de defesa e da antinocicepção induzida pelo medo evocado pela microinjeção de antagonista GABAérgico no continuum compreendido pela coluna dorsolateral da SCP e pelas cpCS. Com esse propósito, foram estudados os efeitos de microinjeções de agonistas e de antagonistas de receptores opioides ou canabinoides não-seletivos e seletivos na substância negra, parte reticulada (SNpr), sobre a antinocicepção que segue as diversas respostas comportamentais evocadas por microinjeções de bicuculina na SCPdl/cpCS de Rattus norvegicus (Rodentia, Muridae). O presente trabalho mostrou que a microinjeção do antagonista de receptores GABAA, bicuculina no TM, induziu comportamentos defensivos, elaborados concomitantemente com processos antinociceptivos, a interação entre vias opioides e aquelas mediadas por endocanaboinoides SNpr modula o comportamento de defesa organizado no mesencéfalo dorsal sem alteração na antinocicepção induzida pelo medo. O pré-tratamento na substância negra, parte reticulada com agonistas opioides e canabinoides aumentou os limiares nociceptivos e a microinjeção de antagonistas opioides e canabinoides, causou redução dos limiares nociceptivos. Esses dados sugerem uma interação entre vias opioides e endocanabinoides da SNpr, na modulação do comportamento que tem sido relacionado ao medo inato e a ataques de pânico, sendo recrutados receptores endocanaboinoides do tipo CB1 e CB2 do mesencéfalo ventral, ao lado de receptores opioides do tipo µ1 e na modulação de vias GABAérgicas de projeção nigro-tectal. / There is a great scientific interest in searching the neuropsychopharmacological bases of behavioural reactions associated to fear and panic. Many studies suggest that the mesencephalic tegmentum (MT) a mesencephalic division rich GABA, opiod and endocannabinoid containing neurons and/or receptors complex control on defensive responses during imminent danger conditions. It is also known that the periaquedutal grey matter (PAG), the deep layers of colliculus superior (cpCS) and the colliculus inferior (CI) are important structures related to innate fear and defence as well as to the organization of fear-induced antinociception. In addition neo-striatal-nigrotectal pathways are involved in the modutation of defensive responses elaborated in the dorsal midbrain, the central mesencephalic is rich in endocannabinoids. There are interactions between opioid and GABAergic pathways in these processes. The aim of this work is to study the role of the interaction between opioid anda endocannabinoide-mediated neurotransmission on the activity of GABAergic nigro-collicular pathways. Microinjections of non-selective ande selective agonist and antagonists of opioid an canabinoid receptor were performed in the SNpr before the GABAA receptor blockade in the dorsal midbrain (SCPdl/cpCS). The GABAA receptor blockade in the Mesencephalic tectum elicited vigorous defensive behaviour. This explosive escape behaviour was followed by significant antinociception. Microinjection of opioid and cannabinoid agonists in the SNpr increased the fear-induced antinociception and the treatment of the ventral midbrain with antagonists caused opposite effect .These data suggest a clear interaction between opioids and endocannabinoids pathways of the SNpr, in the modulation of the behaviour that has been related to the innate fear and the attacks of panic, being enlisted receiving endocannabinoids of type CB1 and CB2 of mesencephalic tegmentum, to the side of opioids receptors (-opioid receptor antagonist and µ1-opioid receptor antagonist) in the modulation of nigro-tectal GABAergic pathways.

A neurodegeneração é o resultado da destruição progressiva e irreversível dos neurônios no sistema nervoso central, apresentando causas desconhecidas e mecanismos patológicos não totalmente elucidados. Fatores como a idade, o aumento da formação de radicais livres e/ou estresse oxidativo, defeito no metabolismo energético, a inflamação e acúmulo de elementos neurotóxicos e de proteínas malformadas no lúmen do retículo endoplasmático (RE) contribuem para o desenvolvimento dos processos neurodegenerativos. O sistema canabinoide tem sido proposto como neuroprotetor em diversos modelos de neurodegeneração como hipóxia aguda e epilepsia, isquemia cerebral, lesão cerebral e modelos de estresse oxidativo. Assim, este trabalho teve como objetivo investigar o papel do sistema canabinoide em uma linhagem de neuroblastoma (Neuro 2a) submetida a condições de estresse oxidativo (H2O2), inflamação (LPS) e estresse do RE (tunicamicina), avaliando parâmetros de viabilidade celular e vias de sinalização envolvidas. Nossos resultados mostram que o agonista canabinoide ACEA foi capaz de proteger as células da morte celular causada pela inflamação e pelo estresse de retículo endoplasmático, mas não pelo estresse oxidativo. Esse efeito neuroprotetor exercido pelo ACEA parece pelo menos em parte ocorrer via receptor CB1 no modelo de inflamação e ser independente deste receptor no modelo de estresse de RE. Os efeitos neuroprotetores observados envolveram a modulação dos níveis de proteínas pré-apoptóticas, CHOP e Caspase 12, e da proteína relacionada à sobrevivência celular ERK 1/2. Nossos dados sugerem um papel neuroprotetor do sistema canabinoide em mecanismos relacionados aos processos neurodegenerativos e propõem a manipulação desse sistema como possível alvo terapêutico. / Neurodegeneration is the result of progressive and irreversible destruction of neurons in the central nervous system, with unknown causes and pathological mechanisms not fully elucidated. Factors such as age, increased formation of free radicals and/or oxidative stress, defects in energetic metabolism, inflammation and accumulation of neurotoxic factors and misfolded proteins in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER) contribute to the development of neurodegenerative processes. The cannabinoid system has been proposed as neuroprotector in several models of neurodegeneration such as acute hypoxia and epilepsy, cerebral ischaemia, brain injury and oxidative stress models. This work aimed to investigate the role of the cannabinoid system in a neuroblastoma line (Neuro 2a) submitted to oxidative stress (H2O2), inflammation (LPS) and ER stress (tunicamycin) conditions, assessing cell viability parameters and signaling pathways involved. Our results show that the ACEA cannabinoid agonist was able to protect cells from cell death caused by inflammation and ER stress, but not from oxidative stress. This neuroprotective effect exerted by ACEA appears to occur at least in part via the CB1 receptor in inflammation model and it seems to be independent of this receptor in the ER stress model. The neuroprotective effects observed involved the modulation of the levels of pre-apoptotic proteins CHOP and Caspase 12 and the cell survival related protein ERK 1/2. Our data suggest a neuroprotective role of the cannabinoid system in mechanisms related to neurodegenerative processes and propose it as possible therapeutic target.

O receptor canabinoide CB1, altamente expresso em várias regiões do sistema límbico, possui um importante papel na regulação da plasticidade sináptica implicada nas diferentes fases da memória emocional. Em roedores, embora já estejam bem caracterizados os efeitos da manipulação farmacológica do receptor CB1 na amígdala, no hipocampo e no córtex pré-frontal medial sobre a modulação de memórias aversivas, sua função no córtex retrosplenial (RSC) permanece desconhecida. Neste trabalho, usando o paradigma pavloviano de condicionamento aversivo ao contexto em ratos, exploramos o papel do sistema canabinoide no RSC sobre as fases de consolidação, reconsolidação e extinção da memória. Demostramos que a infusão intra-RSC imediatamente pós-treino de AM251 (11 μg/μL), um antagonista seletivo CB1, causa amnésia retrógrada no teste de retenção da memória conduzido 48 h após o condicionamento, enquanto que a infusão bilateral de CP55940, um agonista canabinoide CB1/CB2 (5μg/μL), facilita a consolidação da memória. No protocolo de reconsolidação (injeção intra-RSC após uma sessão de reativação de 4 min, conduzida 48 h depois do condicionamento) foram encontramos efeitos opostos no teste de retenção da memória realizado 24 h após a reativação: o bloqueio dos receptores CB1 facilita, enquanto que sua ativação prejudica o fenômeno de reconsolidação da memória. Além disso, quando o AM251 é injetado intra-RSC 20 min antes de uma reexposição prolongada (de 30 min), observamos que a consolidação da memória de extinção é prejudicada, enquanto que o CP55940 acelera a extinção e impede sua recuperação espontânea ao longo do tempo. Concluindo, nossos resultados apresentam novas evidências sobre a função do sistema canabinoide no RSC sobre a modulação das fases de consolidação, reconsolidação e extinção da memória emocional. / The CB1 cannabinoid receptor is highly expressed in many regions of the limbic system, having an important role in the regulation of synaptic plasticity implicated in different phases of emotional memory processing. In rodents, although are well characterized the effects of the pharmacological manipulations of the CB1 receptor in the amygdala, hippocampus, and medial prefrontal cortex upon the modulation of aversive memories, their function in the retrosplenial cortex (RSC) remains unknown. In this study, using pavlovian contextual fear conditioning in rats, we explored the role of the cannabinoid system in the RSC on memory consolidation, reconsolidation, and extinction. We showed that posttraining intra-RSC infusion of AM251 (11 μg/μL), a selective CB1 antagonist, causes retrograde amnesia during the test for memory retention conducted 48 h after learning, whereas the bilateral infusion of CP55940 (5 μg/μL), a CB1/CB2 agonist, enhanced fear memory consolidation. In the reconsolidation protocol (postreactivation intra-RSC infusions conducted 48 h after training) we found opposite effects in the test session performed 24 h after memory reactivation: blocking CB1 receptors enhanced, whereas the activation of cannabinoid receptors impaired memory reconsolidation. Furthermore, when AM251 was infused intra-RSC 20 min before a prolonged reexposure (30 min), memory extinction was impaired, whereas the infusion of CP55940 accelerates memory extinction and prevents spontaneous recovery, maintaining memory extinguished over time. In conclusion, these data shed new light about the function of the cannabinoid system in the RSC on the role of contextual-fear related memory consolidation, reconsolidation, and extinction.

O receptor canabinoide CB1, altamente expresso em várias regiões do sistema límbico, possui um importante papel na regulação da plasticidade sináptica implicada nas diferentes fases da memória emocional. Em roedores, embora já estejam bem caracterizados os efeitos da manipulação farmacológica do receptor CB1 na amígdala, no hipocampo e no córtex pré-frontal medial sobre a modulação de memórias aversivas, sua função no córtex retrosplenial (RSC) permanece desconhecida. Neste trabalho, usando o paradigma pavloviano de condicionamento aversivo ao contexto em ratos, exploramos o papel do sistema canabinoide no RSC sobre as fases de consolidação, reconsolidação e extinção da memória. Demostramos que a infusão intra-RSC imediatamente pós-treino de AM251 (11 μg/μL), um antagonista seletivo CB1, causa amnésia retrógrada no teste de retenção da memória conduzido 48 h após o condicionamento, enquanto que a infusão bilateral de CP55940, um agonista canabinoide CB1/CB2 (5μg/μL), facilita a consolidação da memória. No protocolo de reconsolidação (injeção intra-RSC após uma sessão de reativação de 4 min, conduzida 48 h depois do condicionamento) foram encontramos efeitos opostos no teste de retenção da memória realizado 24 h após a reativação: o bloqueio dos receptores CB1 facilita, enquanto que sua ativação prejudica o fenômeno de reconsolidação da memória. Além disso, quando o AM251 é injetado intra-RSC 20 min antes de uma reexposição prolongada (de 30 min), observamos que a consolidação da memória de extinção é prejudicada, enquanto que o CP55940 acelera a extinção e impede sua recuperação espontânea ao longo do tempo. Concluindo, nossos resultados apresentam novas evidências sobre a função do sistema canabinoide no RSC sobre a modulação das fases de consolidação, reconsolidação e extinção da memória emocional. / The CB1 cannabinoid receptor is highly expressed in many regions of the limbic system, having an important role in the regulation of synaptic plasticity implicated in different phases of emotional memory processing. In rodents, although are well characterized the effects of the pharmacological manipulations of the CB1 receptor in the amygdala, hippocampus, and medial prefrontal cortex upon the modulation of aversive memories, their function in the retrosplenial cortex (RSC) remains unknown. In this study, using pavlovian contextual fear conditioning in rats, we explored the role of the cannabinoid system in the RSC on memory consolidation, reconsolidation, and extinction. We showed that posttraining intra-RSC infusion of AM251 (11 μg/μL), a selective CB1 antagonist, causes retrograde amnesia during the test for memory retention conducted 48 h after learning, whereas the bilateral infusion of CP55940 (5 μg/μL), a CB1/CB2 agonist, enhanced fear memory consolidation. In the reconsolidation protocol (postreactivation intra-RSC infusions conducted 48 h after training) we found opposite effects in the test session performed 24 h after memory reactivation: blocking CB1 receptors enhanced, whereas the activation of cannabinoid receptors impaired memory reconsolidation. Furthermore, when AM251 was infused intra-RSC 20 min before a prolonged reexposure (30 min), memory extinction was impaired, whereas the infusion of CP55940 accelerates memory extinction and prevents spontaneous recovery, maintaining memory extinguished over time. In conclusion, these data shed new light about the function of the cannabinoid system in the RSC on the role of contextual-fear related memory consolidation, reconsolidation, and extinction.

O receptor canabinoide CB1, altamente expresso em várias regiões do sistema límbico, possui um importante papel na regulação da plasticidade sináptica implicada nas diferentes fases da memória emocional. Em roedores, embora já estejam bem caracterizados os efeitos da manipulação farmacológica do receptor CB1 na amígdala, no hipocampo e no córtex pré-frontal medial sobre a modulação de memórias aversivas, sua função no córtex retrosplenial (RSC) permanece desconhecida. Neste trabalho, usando o paradigma pavloviano de condicionamento aversivo ao contexto em ratos, exploramos o papel do sistema canabinoide no RSC sobre as fases de consolidação, reconsolidação e extinção da memória. Demostramos que a infusão intra-RSC imediatamente pós-treino de AM251 (11 μg/μL), um antagonista seletivo CB1, causa amnésia retrógrada no teste de retenção da memória conduzido 48 h após o condicionamento, enquanto que a infusão bilateral de CP55940, um agonista canabinoide CB1/CB2 (5μg/μL), facilita a consolidação da memória. No protocolo de reconsolidação (injeção intra-RSC após uma sessão de reativação de 4 min, conduzida 48 h depois do condicionamento) foram encontramos efeitos opostos no teste de retenção da memória realizado 24 h após a reativação: o bloqueio dos receptores CB1 facilita, enquanto que sua ativação prejudica o fenômeno de reconsolidação da memória. Além disso, quando o AM251 é injetado intra-RSC 20 min antes de uma reexposição prolongada (de 30 min), observamos que a consolidação da memória de extinção é prejudicada, enquanto que o CP55940 acelera a extinção e impede sua recuperação espontânea ao longo do tempo. Concluindo, nossos resultados apresentam novas evidências sobre a função do sistema canabinoide no RSC sobre a modulação das fases de consolidação, reconsolidação e extinção da memória emocional. / The CB1 cannabinoid receptor is highly expressed in many regions of the limbic system, having an important role in the regulation of synaptic plasticity implicated in different phases of emotional memory processing. In rodents, although are well characterized the effects of the pharmacological manipulations of the CB1 receptor in the amygdala, hippocampus, and medial prefrontal cortex upon the modulation of aversive memories, their function in the retrosplenial cortex (RSC) remains unknown. In this study, using pavlovian contextual fear conditioning in rats, we explored the role of the cannabinoid system in the RSC on memory consolidation, reconsolidation, and extinction. We showed that posttraining intra-RSC infusion of AM251 (11 μg/μL), a selective CB1 antagonist, causes retrograde amnesia during the test for memory retention conducted 48 h after learning, whereas the bilateral infusion of CP55940 (5 μg/μL), a CB1/CB2 agonist, enhanced fear memory consolidation. In the reconsolidation protocol (postreactivation intra-RSC infusions conducted 48 h after training) we found opposite effects in the test session performed 24 h after memory reactivation: blocking CB1 receptors enhanced, whereas the activation of cannabinoid receptors impaired memory reconsolidation. Furthermore, when AM251 was infused intra-RSC 20 min before a prolonged reexposure (30 min), memory extinction was impaired, whereas the infusion of CP55940 accelerates memory extinction and prevents spontaneous recovery, maintaining memory extinguished over time. In conclusion, these data shed new light about the function of the cannabinoid system in the RSC on the role of contextual-fear related memory consolidation, reconsolidation, and extinction.