Ce travail a analysé l’expression du facteur de croissance angiogénique, le VEGF-A, et de son récepteur VEGFR-1, dans le cancer prostatique localisé. Dans la première partie, nous avons mesuré le taux plasmatique de VEGF-A chez 100 patients opérés d’un cancer prostatique localisé. Nous avons également mesuré l’expression tissulaire du VEGF-A sur les pièces opératoires. Il n’y avait pas d’association entre le VEGF-A plasmatique et les facteurs pronostiques du cancer prostatique. Cependant, l’expression du VEGF-A était corrélée au score de Gleason (p=0,01). Dans la deuxième partie, la même cohorte de patients a été utilisée. L’expression tissulaire du VEGFR-1 a également été mesurée. Les patients ont été suivis avec des dosages réguliers du PSA. Durant le suivi, 14 patients ont eu une récidive biologique. Ni le taux plasmatique de VEGF-A (p=0,25), ni l’expression tissulaire du VEGF-A (p=0,38), ni l’expression tissulaire du VEGFR-1 (p=0,34) n’étaient associés au risque de récidive biologique. Dans la troisième partie, nous avons mesuré l’expression tissulaire du VEGF-A et du VEGFR-1 sur les pièces opératoires de 40 patients opérés d’un cancer prostatique localisé. L’expression tissulaire du VEGF-A était significativement plus importante chez les patients ayant eu une progression tumorale après l’intervention que chez les patients n’ayant pas récidivé (p=0,046). En revanche, celle du VEGFR-1 était identique dans les deux groupes. L’expression tissulaire du VEGF-A était le facteur prédictif de progression tumorale le plus significatif. / This study analysed the expression of angiogenic growth factor, VEGF-A and its receptor, VEGFR-1 in localized prostate cancer. In the first part, we measured the plasma levels of VEGF-A in 100 patients operated with radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. We also measured the tissue expression of VEGF-A using ELISA on the surgical specimen. There were no associations between plasma levels of VEGF-A and the usual prognostic factors of prostate cancer. However, the tissue expression of VEGF-A correlated with Gleason score (P = 0.01). In the second part, we used the same patients group. Patients were prospectively followed with regular PSA determinations.14 patients had a biochemical recurrence. Neither plasma level of VEGF-A (P =0.25) nor tissue expression of VEGF–A (P=0.38) and its receptor VEGFR–1 (p=0,34) were associated with the risk of biochemical recurrence after radical prostatectomy. Finally, we measured the tissue expression of VEGF-A and VEGFR-1 on the surgical specimens of 40 patients who underwent radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. The tissue expression of VEGF-A in patients who experienced progression was significantly higher than in those who remained free of recurrence (P=0.046). However, the expression of VEGFR-1 was similar in both groups. In logistic analysis, the expression of VEGF-A was the most significant predictor of tumor progression. These results suggest that the tissue expression of VEGF-A has a prognostic impact in clinically localized prostate cancer.

Thesis (Ph. D.)--University of Hong Kong, 2007. / Title proper from title frame. Also available in printed format.

Le cancer de la prostate est le plus fréquent chez l’homme et se place au 3ème rang des décès par cancer. Les formes métastatiques sont traitées par une castration centrale à base d’agonistes ou d’antagonistes de la LH-RH avec une efficacité limitée, puis avec une chimiothérapie à base de taxanes, ou une hormonothérapies de deuxième génération (abiratérone et enzalutamide) avec une espérance de vie qui ne dépasse pas 36 mois en phase de résistance à la castration. Dans le but d’identifier de nouvelles alternatives, de nombreuses classes thérapeutiques ont été testées, en particulier les inhibiteurs de kinases (IK) avec des résultats décevants. Or, de plus en plus d’IK arrivent sur le marché et il n’existe toujours pas de rationnel préclinique fort pour choisir les molécules à tester dans les futurs essais. Notre travail de Thèse vise à identifier des marqueurs prédictifs de la réponse aux IK dans des modèles de cancer de prostate pour orienter ce choix. Il repose sur une approche in silico utilisant les banques de données du panel des 60 lignées cancéreuses du NCI pour rechercher des corrélations entre l’expression de 92 gènes caractéristiques de la résistance à la castration et la sensibilité aux IK testés dans ce panel. Nous avons mis en évidence une signature de 20 gènes dont l’expression était corrélée à la réponse au vémurafénib et au sélumétinib ciblant respectivement RAF et MEK. Nous avons validé ces corrélations au niveau fonctionnel pour 11 d’entre eux dans les lignées DU145, 22RV1 et LNCaP, leur répression modulant la sensibilité des cellules à ces inhibiteurs. En particulier, la répression du gène ETV1, remanié dans 10% des cancers de prostate, confère une hypersensibilité au vémurafénib et au sélumétinib. En absence de traitement, la répression d’ETV1 induit un blocage en phase G2/M du cycle cellulaire qui est accompagné d’une diminution de la phosphorylation des kinases p38 (et d’une de ses cibles, HSP27) et AKT. En revanche, elle n’entraîne aucune altération de la voie des MAPK, suggérant que le phénotype d’hypersensibilité serait liée à un défaut d’autres voies de signalisation, notamment à une augmentation de l’apoptose que l’on observe dans les cellules 22RV1 traitées au vémurafénib. Parmi les gènes dont l’expression est régulée par ETV1 (identifiés par une approche in silico croisant des données de microarray, de Chip-Seq, et de corrélation dans le panel), nous avons recherché ceux qui pouvaient jouer un rôle dans l’hypersensibilité au vémurafénib des lignées où ETV1 est réprimé. Plusieurs candidats ont été identifiés notamment les gènes de la famille DUSP régulant la phosphorylation de p38. Ces gènes sont en cours de validation. Un volet plus « translationnel » de notre travail a consisté à évaluer, sur la base de nos résultats, des combinaisons de drogues entre inhibiteurs de kinase et inhibiteurs d’ETV1 (YK-279 et BRD32048) ou enzalutamide. Contrairement à nos attentes, aucune sensibilisation au vémurafénib n’a été observée en présence des inhibiteurs d’ETV1. En revanche le vémurafénib potentialise la réponse des cellules LNCaP à l’enzalutamide alors que cette association est antagoniste dans les cellules 22RV1, soulignant l’importance du contexte génétique pour l’utilisation de cette association (lignée 22RV1 : BRAF muté, expression du variant AR-V7, PTEN sauvage ; lignée LNCaP : PTEN muté).Notre travail a donc permis d’identifier une signature de réponse au vémurafénib pour prédire une réponse à cet IK actuellement en essai clinique dans les tumeurs de prostate BRAF mutées. Il a également permis pour la première fois d’établir le rôle fonctionnel d’ETV1 dans la réponse cellulaire au vémurafénib, données qui peuvent être transposées à d’autres types tumoraux où les inhibiteurs de RAF sont utilisés en routine clinique. / Prostate cancer is the most frequent in men and is the third leading cause of death by cancer. Metastatic form of the disease is treated by central castration using LH-RH agonist or antagonists with a limited efficacy, followed by taxane-based chemotherapy or second generation hormone therapies such as abiraterone acetate or enzalutamide. However, overall survival never exceeds 36 months when tumors become resistant to castration. In the search for new alternatives, numerous anticancer drugs from different classes have been tried, in particular kinase inhibitors (KI) but with desapointing results. Yet, increasing number of KI are being approved and there is still no strong preclinical rational to decide which molecule to test in further clinical trials. Our thesis was intended to identify predictive markers to the response to KI in prostate cancer cell models to orient this choice. It relies on an in silico approach based on the use of the NCI60 cell line panel to search for correlations between the expression of 92 genes that are characteristics of castration resistance and the sensitivity to KI that have been tested in the panel. We identified a 20 genes’ signature the expression of which is correlated to the sensitivity to vemurafenib and selumetinib targeting respectively RAF and MEK. We validated these correlations at the functional level for 11 of them in DU145, 22RV1 and LNCaP cell lines, their repression leading to altered sensitivity to these two inhibitors. In particular, repression of the ETV1 transcription factor that is rearranged in 10% of prostate tumors, sensitized cells to vemurafenib and selumetinib. In the absence of drug, ETV1 repression induced a G2/M blockage that was accompanied by a reduced phosphorylation of p38 (and its downstream substrate HSP27) and AKT kinases. Conversely, it did not altered the MAPK pathway, suggesting that hypersensitivity to vemurafenib and selumetinib could be linked to a deregulation of other signaling pathways, in particular to increased apoptosis that was observed in ETV1-repressed 22RV1 cells following treatment with vemurafenib. Among the genes that are regulated by ETV1 (that were identified by an in silico approach using microarray, Chip-Seq and correlations from the NCI60 panel), we identified several candidates that could be involved in the sensitization to vemurafenib when ETV1 is repressed, including genes from the DUSP family that are known to regulate p38 phosphorylation. These genes are currently being validated. A translational part of our thesis was to evaluate drug combinations between kinase inhibitors and either ETV1 inhibitors (YK-279 et BRD32048) or enzalutamide. Unexpectedly, we did not observed a sensitization of prostate cancer cells to vemurafenib by ETV1 inhibitors. Interestingly, we found that vemurafenib could potentiate enzalutamide cytotoxicty in LNCaP cells whereas this association had antagonistic effects in 22RV1 cells, pointing towards the importance of the genetic background to use such associations (BRAF mutated, AR-V7 expression and wild-type PTEN for 22RV1 ; mutated PTEN for LNCaP)Our thesis work has allowed the identification of a predictive signature of response to vemurafenib that is currently tested in BRAF mutated prostate tumors. It also allowed to establish for the first time a functional role of ETV1 in cell response to vemurafenib. These data could potentially being transposed to other cancer types where BRAF inhibitors are routinely used in the clinic.

Le cancer de la prostate, premier cancer chez l’homme en France, a bénéficié largement des avancées thérapeutiques de la chirurgie, de la chimiothérapie, de la radiothérapie et, depuis une dizaine d’années, de l’hormonothérapie. Lorsque le cancer devient hormono-résistant, la chimiothérapie par docetaxel et prednisone est désormais le traitement de référence. Actuellement les traitements de deuxième ligne sont décevants et tout reste à faire. Notre travail a eu pour but d’évaluer l’impact de thérapies ciblées visant EGFR et VEGFR dans cette situation clinique actuellement très défavorable, données seules ou en association au docetaxel. Nous avons pour celà utilisé un modèle cellulaire PC3 xénogreffé sur la souris nude. Matériels et méthodesUn premier travail a consisté à tester l’efficacité anti-tumorale du sunitinib (agent anti-angiogénique), du cetuximab (agent anti-EGFR) et du docetaxel en monothérapies, bithérapies ou trithérapie in vivo, à partir d’une lignée cellulaire PC3 xénogreffée à la souris nude. Un deuxième travail a consisté à tester l’efficacité anti-tumorale du vandetanib (agent anti-VEGFR et anti-EGFR) associé ou non au docetaxel in vivo, à partir de deux lignées PC3 xénogreffées à la souris nude. Une lignée sauvage sensible au docetaxel, et une lignée résistante au docetaxel.Résultats :Dans notre premier travail, nous avons montré un effet supra-additif de l’association sunitinib – docetaxel et sunitinib - cetuximab, avec une bonne tolérance du traitement évaluée sur le poids des souris. Dans notre deuxième travail, le vandetanib n’a pas montré d’efficacité sur la souche sauvage, et même un effet activateur de croissance tumorale à faible dose. Sur la souche résistante, il n’a pas montré d’effet de resensibilisation au docetaxel. In vitro, il n’a pas montré d’effet modulateur sur MDR1.ConclusionSi le sunitinib a présenté des résultats intéressants dans le cadre de notre modèle préclinique pour le cancer de prostate hormono-résistant, il semble que le vandetanib soit à réserver éventuellement aux cancers de prostate hormono-résistants devenus docetaxel résistants, en deuxième ligne et en monothérapie, dans le cadre d’essais cliniques à venir. / Prostate cancer is the first male cancer men in France. Clinical benefits were realized during the ten last year’s concerning surgery, cytotoxic chemotherapy, hormonotherapy and radiotherapy. The reference treatment for homone-refractory prostate cancer combines docetaxel and prednisone. The current responses to second-line treatments are disappointing and considerable progress remains to be made. The aim of our studies was to test novel therapeutics approaches by combining docetaxel with EGFR and VEGFR targeting agents. Mice bearing well-established PC3 prostate tumors were used.MethodsThe aim of our first study was to test a rational therapeutic approach by combining docetaxel with an EGFR-targeting agent (cetuximab) and with an anti-angiogenic agent (sunitinib), using mice bearing PC3 prostate tumors.The aim of our second study was to test a novel therapeutic approach by combining docetaxel with vandetanib, a dual EGFR and VEGFR targeting agent. Mice bearing docetaxel-sensitive-or-resistant PC3 were used.ResultsIn our first study, supra-additive effects were observed with the sunitinib-docetaxel combination. Stable mean mouse weight suggested that no drug-induced toxicity was evident.In our second study, vandetanib had growth-stimulation effects at the smallest concentration on PC3 wild type, and no effect concerning the other conditions on PC3 wild type. MDR1 was expressed in PC3 resistant only, but was neither modulated nor its action inhibited, by vandetanib in vitro.ConclusionUse of sunitinib might support innovative strategies in the management of hormone-refractory prostate cancer, in our preclinical model. Concerning vandetanib, it would be use for hormone-refractory prostate cancer only after relapse under docetaxel, as a second-line treatment.

Epigenetic alterations are observed in virtually all cancer types, yet there is limited understanding of their role in tumorigenesis and evolution. The role of DNA methylation has been particularly elusive in this context. While this epigenetic mark has been extensively profiled in healthy and cancerous samples, our ability to understand its relationship with underlying biological processes is still limited. Moreover, recent advancements in the profiling of cell-free DNA in circulation have sparked renowned attention toward tissue-specific and cancer-specific DNA methylation patterns. In this thesis, I present results to improve and refine the computational characterization of DNA methylation in cancer, focusing on metastatic castration-resistant prostate cancer. The first contribution is the development and performance assessment of Rockermeth, a computational methodology to leverage large-scale DNA methylation profiling data to nominate robust differentially methylated regions (DMRs). Rocker-meth can retrieve biologically relevant DNA methylation changes, as demonstrated by extensive integrative analyses with gene expression, chromatin states, and genomic annotations. The second contribution is the generation of a map of DNA methylation changes across prostate cancer progression. The application of Rockermeth and other tailored methodologies can be used to trace the critical evolutionary steps of this disease, from the healthy tissue to the most lethal metastatic AR-independent counterpart. The main result is the evidence of the ability of DNA methylation to capture a snapshot of the active transcription factors in each state of the disease, offering orthogonal information compared to standard genomic sequencing. The third contribution is the design and development of NEMO, a tailored liquid biopsy sequencing panel approach to allow non-invasive neuroendocrine castration-resistant prostate cancer detection in patients with metastatic disease. Based on previous results and the comprehensive analysis of multiple datasets, I designed a set of informative genomic regions to estimate disease burden and evidence of neuroendocrine transdifferentiation. The actual implementation of the NEMO panel produced a scalable and cost-effective strategy, which has been extensively benchmarked using both in silico and in vitro approaches. The application of NEMO to patient-derived cfDNA samples demonstrated accurate tumor content estimation and robust detection of neuroendocrine disease, making it a promising instance of liquid biopsy for CRPC.

Pas de résumé français / Pas de résumé anglais

Problématique : Les paramètres fonctionnels extraits en Tomographie par Émission de Positons (TEP) à la 18F-Choline (FCH) et en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) apportent-ils une information supplémentaire par rapports aux informations déjà connues pour caractériser l’agressivité du tissu tumoral ? Objectifs : Notre travail avait pour objectifs tout d’abord (i) de mettre en évidence un éventuel lien entre les paramètres quantitatifs extraits par TEP à la FCH et et les paramètres clinicopathologiques dans le cancer de la prostate. Après cette étude préliminaire, pour quantifier au mieux l’influx de FCH par analyse dynamique de l’acquisition précoce, la deuxième étape avait pour but (ii) d’optimiser cette acquisition. Enfin (iii), le dernier objectif était de mettre en évidence un éventuel lien entre les paramètres quantitatifs extraits par TEP à la FCH et les paramètres quantitatifs extraits par IRM multiparamétrique. Résultats : Pour la première étape (i), nous avons comparé les paramètres quantitatifs extraits par TEP à la FCH et les paramètres clinico-pathologiques de 61 patients venant en TEP à la FCH pour le bilan d’extension initial. L’influx de FCH mesuré par analyse dynamique était plus élevé pour les patients avec un score de Gleason ≥ 4+3 que pour les patients avec un score de Gleason < 4 + 3. Pour la deuxième étape (ii), nous avons tout d’abord voulu optimiser la durée de l’acquisition précoce de TEP à la FCH en comparant le contraste sur bruit de 77 lésions tumorales à 5 minutes et 10 minutes après l’injection de FCH. Le contraste sur bruit à 5 minutes n’était statistiquement pas différent de celui à 10 minutes. La deuxième phase de l’optimisation de l’acquisition précoce de la TEP à la FCH consistait à déterminer quel était le meilleur échantillonnage temporel de ces 5 minutes par la comparaison de 7 échantillonnages temporels différents avec un objectif d’influx de FCH extrait de 37 lésions. L’échantillonnage temporel 12x5”-8x30” a été retenu. Pour la dernière étape (iii), nous avons comparé les paramètres TEP et IRM extraits de 14 lésions tumorales prostatiques. L’influx de FCH et la constante de transfert du gadolinium étaient corrélés, toutefois de manière modérée (r = 0,55). Conclusion : L’influx de FCH mesuré par analyse dynamique de l’acquisition précoce en TEP semble lié à la différenciation des cancers prostatiques. Cet influx semble également lié à la constante de transfert du gadolinium. Ces 2 paramètres d’imagerie semblent toutefois quantifier des processus physiopathologiques différents. Les différents résultats obtenus justifient la poursuite des travaux pour évaluer le rôle de marqueur d’agressivité des cellules cancéreuses prostatiques des différents paramètres quantitatifs obtenus par imagerie fonctionnelle par TEP à la FCH et par IRM multiparamétrique. / Research question: Do the functional parameters derived by 18F-Choline (FCH) Positon Emission Tomography (PET) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) add informations to characterize the aggressiveness of prostate cancer? Objectives: The first objective of this work was (i) to enhance a potential link between quantitative parameters extracted by FCH PET and clinicopathological parameters in prostate cancer. Then, after this preliminary study, in order to optimize the quantification of the FCH influx with a kinetic analysis, the second objective was (ii) to optimize the exam protocol of the FCH PET early acquisition. Finally, the last objective was (iii) to enhance a potential link between quantitative parameters extracted by FCH PET and quantitative parameters extracted by multiparametric MRI in prostate cancer. Results: For the first step (i), we compared FCH PET quantitative parameters and clinicopathological parameters extracted from 61 patients referred to the nuclear medicine department to perform an FCH PET/ CT with newly histologically proven prostate cancer and before any treatment The FCH influx measured using kinetic analysis was higher for patients with a Gleason score ≥ 4+3 than for patients with a Gleason score < 4 + 3. Concerning the second step (ii), firstly, we compared the contrast to noise ratio of 77 prostatic cancer lesions at 5 minutes and 10 minutes post-injection in order to optimize the length of the early FCH PET acquisition. No significant difference was observed. Secondly, we sought to define an optimal time sampling of the early FCH PET acquisition comparing 7 different time samplings with a FCH influx as objective extracted from 37 prostatic cancer lesions. The 12x5”-8x30” time sampling was selected. For the last step of this work (iii), we compared FCH PET and multiparametric MRI quantitative parameters extracted from 14 prostatic cancer lesions. The FCH influx was moderately correlated to the vessel permeability measured by the volume transfert constant of gadolinium (r = 0.55). Conclusion: The FCH influx extracted from the early FCH PET acquisition using kinetic analysis seems to be linked to the tumoral differentiation of prostatic cancers. This FCH influx seems also linked to the vessel permeability. However, due to the moderate degree of correlation, these two imaging parameters reflect two different processes. To confirm the results obtained in this work, other studies are needed to enhance the role of the functional parameters derived by FCH PET and multiparametric MRI as biomarkers for prostate cancer.

Le cancer de prostate (CaP) est le plus fréquent chez l’homme de plus de 50 ans. La généralisation du PSA et du dépistage du CaP a permis son diagnostic à des formes localisées (80% des formes diagnostiquées), accessibles à un traitement curatif. De plus, un certain nombre de ces formes localisées sont indolentes, de très faible risque, éligibles à une surveillance active (SA).Cependant, 15 à 25% des patients vont présenter une récidive 10 ans après un traitement curatif, et environ 30% des patients inclus en SA seraient en fait sous-évalués (cancer significatif). Il est donc nécessaire d’identifier de nouveaux biomarqueurs pronostiques capables de distinguer les tumeurs indolentes des tumeurs à haut risque, et capables d’améliorer la prédiction du risque de récidive après traitement curatif. Objectifs : Evaluer la valeur pronostique potentielle du remodelage de la signalisation calcique dans le cancer de prostate : 1) Evaluer le lien entre remodelage de la signalisation calcique et agressivité tumorale 2) Evaluer l’impact pronostique du remodelage de la signalisation calcique sur la récidive systémique après prostatectomie radicale(PR). 3) Evaluer l’apport du remodelage de la signalisation calcique dans la sélection des patients éligibles à la surveillance active. Méthodologie 1) Evaluation de l’expression (immunohistochimie) de TRPC1, TRPC4, Orai1 et STIM1 à différents stades de progression du CaP, et évaluation de l’impact pronostique de cette expression sur la récidive dans le CaP localisé à partir d’une cohorte de 238 patients. 2) Etude cas-témoin à partir d’une cohorte de 112 patients opérés d’un CaP localisé. Evaluation de l’impact pronostique de l’expression (immunohistochimie) de 10 acteurs de la signalisation calcique (Orai1, Orai2, Orai3, STIM1, STIM2, TRPV5 et V6, TRPC1 et C4, TRPM8) sur la récidive systémique après PR. 3). A partir d’une cohorte de patients ayant été opérés pour des cancers de faible risque, ont été inclus les patients potentiellement éligibles à une SA au moment du diagnostic (n=71). Etude de l’apport de la signalisation calcique dans la sélection des patients éligibles à la SA (marquage immunohistochimie sur biopsies et pièce opératoire : TRPC1 et C4, TRPV5 et V6, Orai1, STIM1) Résultats 1) Dans le Cap localisé, une surexpression de TRPC1 était associée à une prolifération plus faible et une meilleure survie sans récidive (indépendant des marqueurs pronostiques usuels). 2) Une surexpression de TRPC4, TRPV5 et TRPV6 est associée à un plus faible risque de récidive systémique après prostatectomie, et ce indépendamment des 5 facteurs pronostiques usuels. 3) Un marquage plus intense de TRPV6 sur les biopsies prostatiques semble associé à un CaP significatif, éligible à un traitement curatif d’emblée chez les patients présentant un CaP de faible risque. Conclusion : Sur pièce de PR, TRPC1, TRPC4, TRPV5 et TRPV6 possèdent une valeur pronostique indépendante et sont associés à un plus faible risque de récidive après PR. Sur biopsie prostatique, TRPV6 permet de distinguer les CaP indolents des significatifs chez les patients présentant un CaP de faible risque. / Prostate cancer (PCa) is the most common malignancy in men 50 years and older and the second leading cause of cancerrelated death in men in developed countries. Widespread PSA screening has allowed an increase rate of localised PCa at diagnosis, managed by curative treatment such as radical prostatectomy (RP), or active surveillance (AS) in case of indolent disease. However, 30% of patients experience biochemical relapse during the 10 years following RP. Moreover, 30% of patients in AS are undervalued and present a significant disease. It is therefore necessary to identify new prognostic biomarkers capable of distinguishing indolent from significant tumours, and capable to accurately predict the risk of recurrence after curative treatment. Objectives: To evaluate the potential prognostic value of calcium signalling remodeling in PCa: 1) To assess the impact of calcium signalling remodelling on tumour aggressiveness 2) To assess the prognostic value of calcium signalling remodelling on systemic recurrence after RP. 3) To assess the contribution of calcium signaling remodelling in the selection of patients for active surveillance (AS). Methods 1) Study of the expression (immunohistochemistry) of TRPC1, TRPC4, Orai1 and STIM1 at different stages of PCa, and assessment of the prognostic value of this expression on recurrence in clinically localised PCa (CLC) in a cohort of 238 patients. 2) Case-control study on a cohort of 112 patients who underwent RP for CLC. Evaluation of the prognostic impact of the expression (immunohistochemistry) of 10 actors of calcium signalling (Orai1, Orai2, Orai3, STIM1, STIM2, TRPV5 and V6, TRPC1 and C4, TRPM8) on systemic recurrence after RP. 3) From a cohort of patients who underwent RP for low-risk PCa, were enrolled patients potentially eligible for AS at the time of diagnosis (n = 71). We evaluated the impact of calcium signalling remodelling in patients selection for AS (immunohistochemical staining on biopsies and prostate specimens: TRPC1 and C4, TRPV5 and V6, Orai1, STIM1).Results 1) In CLC, an overexpression of TRPC1 was associated with a decreased proliferation, and with a higher rate of biochemical progression-free survival (independent of usual prognostic markers). 2) Overexpression of TRPC4, TRPV5 and TRPV6 was associated with a lower risk of systemic recurrence after RP, independently of the prognostic factors currently used. 3) More intense staining of TRPV6 on biopsies was associated with a significant PCa, for which a curative treatment is required. Conclusion: On RP specimens, overexpression of TRPC1, TRPC4, TRPV5 and TRPV6 has an independent prognostic value and is associated with a lower risk of recurrence after RP. On prostate biopsies, TRPV6 allows to distinguish indolent from significant disease in patients with low-risk PCa.

Objectifs : Rapporter le développement et les expérimentations d'un nouveau système robotisé destiné à la curiethérapie prostatique possédant un système de suivi de la prostate et une possibilité de fusion écho-IRM. Matériel et méthodes : Un robot d'implantation d'aiguilles transpérinéales guidé par échographie transrectale avec suivi per-opératoire des mouvements et de la déformation de la prostate a été créé. Les expériences ont été conduites sur 90 cibles réalisées dans 9 fantômes conçus pour être mobiles et déformables. Les expériences ont été ensuite conduites chez 2 cadavres. Le robot a cherché à déposer des billes de verre simulant des grains de curiethérapie aussi près que possible des cibles dans des fantômes évaluables par différentes modalités d'imagerie dont le scanner et dans des prostates de cadavre. Les résultats étaient mesurés en segmentant les cibles et les billes de verre sur des volumes tomodensitométriques des fantômes et des cadavres. Résultats : Le robot était capable d'atteindre les cibles choisies dans les fantômes avec une précision médiane de 2.73 mm, avec un déplacement médian de la prostate de 5.46 mm. La précision était meilleure à la base qu'à l'apex (2.28 mm vs 3.83 mm, p<0.01) et n'était pas significativement différente pour les implantations horizontales et obliques (2.7 vs 2.82 mm, p=0.18). Les tests sur cadavre ont montré la faisabilité et l'ergonomie du robot en salle d'opération mais des expérimentations plus poussées sont nécessaires. Conclusion : Ce robot destiné à la curiethérapie prostatique est le premier système utilisant le suivi de la prostate per-opératoire pour guider des aiguilles dans la prostate. Les expériences préliminaires montrent sa capacité à atteindre des cibles malgré les mouvements de la prostate. Les applications pourraient être élargies à la thérapie focale et aux biopsies guidées compte-tenu de sa possibilité à fusionner l'imagerie IRM et l'échographie.

Introduction : Rapporter le développement et les expérimentations d'un nouveau système robotisé destiné à la curiethérapie prostatique possédant un système de suivi de la prostate et une possibilité de fusion écho-IRM. Matériel et méthodes : Un robot d'implantation d'aiguilles transpérinéales guidé par échographie transrectale avec suivi peropératoire des mouvements et de la déformation de la prostate a été crée. Les expériences ont été conduites sur 90 cibles réalisées dans 9 fantômes conçus pour être mobiles et déformables. Les expériences ont été ensuite conduites chez 2 cadavres. Le robot a cherché à déposer des billes de verre simulant des grains de curiethérapie aussi près que possible des cibles dans des fantômes évaluables par différentes modalités d'imagerie dont le scanner et dans des prostates de cadavre. Les résultats étaient mesurés en segmentant les cibles et les billes de verre sur des volumes tomodensitométriques des fantômes et des cadavres. Résultats : Le robot était capable d'atteindre les cibles choisies dans les fantômes avec une précision médiane de 2.73 mm, avec un déplacement médian de la prostate de 5.46 mm. La précision était meilleure à la base qu'à l'apex (2.28 mm vs 3.83 mm, p<0.01) et n'était pas significativement différente pour les implantations horizontales et obliques (2.7 vs 2.82 mm, p=0.18). Les tests sur cadavre ont montré la faisabilité et l'ergonomie du robot en salle d'opération mais des expérimentations plus poussées sont nécessaires. Conclusion : Ce robot destiné à la curiethérapie prostatique est le premier système utilisant le suivi de la prostate intra-opératoire pour guider des aiguilles dans la prostate. Les expériences préliminaires montrent sa capacité à atteindre des cibles malgré les mouvements de la prostate. Les applications pourraient être élargies à la thérapie focale et aux biopsies guidées compte-tenu de sa possibilité à fusionner l'imagerie IRM et l'échographie.