Le vieillissement de la population associé à un nombre croissant de cancers constituent une réalité épidémiologique qui soulève des interrogations sur l’accès aux soins et le pronosticdes sujets âgés avec un cancer, pour lesquels des disparités ont été mises en évidence. Toutefois, les études présentent plusieurs limites dont l’absence de facteurs spécifiques aux personnes âgées (PA). L’objectif de ce travail était d’étudier les déterminants sociodémographiques, socioéconomiques et cliniques de l’accès aux soins (stade de cancer, traitement) et du pronostic (déclin fonctionnel, survie) chez des PA atteintes d’un cancer. Les travaux ont été réalisés à partir de données issues de registres de cancers et de troiscohortes de PA en Gironde (486 patients de 65 ans et plus, période 2005-14). Les cohortes ont permis de disposer de données telles que le niveau d’éducation, le revenu, la prise demédicaments, la dépendance ou la démence. Selon l’objectif (accès/pronostic), nous avons utilisé différentes méthodes pour prendre en compte le type de données et de critères (régression logistique, modèles multiniveaux, modèles multi-état et de Cox). Notre population était composée pour plus de la moitié de PA de 80 ans et plus, de sexe masculin et ayant un niveau d’éducation supérieur au niveau primaire. Nous nous sommes d’abord intéressés aux déterminants de l’accès aux soins. Aucun déterminant d’un stade avancé de cancer au diagnostic n’a pu être mis en évidence, un niveau d’éducation faible était proche de la significativité pour les cancers avec un stade avancé (p=0,0671). Pour l’accès à un traitement du cancer, nous avons mis en évidence qu’un stade avancé (p=0,003) et la présence d’une démence (p=0,0109) étaient associés à un risque plus faible de recevoir un traitement. Nous avons ensuite étudié les déterminants du pronostic. Les sujets les plus âgés présentaient toujours un risque plus élevé de déclin fonctionnel (p<0,005), quel que soit le critère analysé. Les sujets ayant un faible niveau d’éducation (p=0,027), prenant plus de six médicaments par jour (p=0,047), présentant une démence (p<0,001) ou diagnostiqués à un stade avancé (p<0,001) avaient une probabilité de déclin fonctionnel plus importante, les résultats variant selon le critère. Enfin, à 12, 24 et 36 mois, la probabilité de survie globale était respectivement de 66, 57 et 48%. Le risque de décès était plus élevé chez les hommes (p=0,019), diagnostiqués à un stade avancé de cancer (p<0,001) et sans traitement du cancer (p<0,001), mais aussi chez les fumeurs (actuels et anciens) (p=0,019) et les PA dépendantes (p<0,001). En sus de déterminants classiques de l’accès aux soins ou du pronostic des cancers, nous avons mis en évidence pour les PA, le rôle des déficits cognitifs pour l’accès à un traitement ou sur le pronostic fonctionnel et celui de la dépendance sur la survie. Chez les PA avec un cancer, les facteurs spécifiques aux PA semblent donc essentiels à analyser. L’analyse des liens de causalité entre les déterminants de santé reste un sujet particulièrement intéressant dans cette population de PA comme pour les patients avec un cancer. / The growing incidence of cancer associated to an aging population represents an epidemiologic reality that requires questioning access to care and prognosis in elderly with cancer, for which disparities have been highlighted. However, generally speaking, studies are limited in that they overlook geriatric-specific factors. The aim of this work was to study sociodemographic, socioeconomic and clinical determinants of access to care (cancer stage, cancer treatment) and prognosis (functional decline, survival) in elderly cancer patients. This research project has relied on data from cancer registries and three elderly cohort studies in the French department of Gironde (486 patients aged 65 and over from 2005 to 2014). The cohorts provided data such as education level, income, medication, dependency and dementia. Depending on the aim, we used different statistical methods to analyze different types of data and outcomes (logistic regression, multi-level model, multi-state model, Cox model). More than half of our population was aged 80 and over, male and had high education degrees. First, we studied determinants of access to care. No determinant of advance stage at diagnosis was found, but low education was close to significance for advanced stage (p=0.067). Concerning cancer treatment administration, advanced stage at diagnosis (p=0.003) and diagnosis of dementia (p=0.011) were associated with a lower risk of treatment administration. Second, we studied determinants of prognosis. Older old had higher risk of functional decline (p<0.001), regardless of the outcome. Subjects with low education (p=0.027), taking more than six daily drugs (0.047), presenting diagnosed dementia (p<0.001) or those with advanced cancer stage at diagnosis had higher risk of functional decline, results depending on outcome. At last, overall survival at 12, 24 and 36 months was 66, 55 and 48%, respectively. Risk of death was higher in men (p=0.019), in patients with advanced stage at diagnosis (p<0.001) or without treatment (p<0.001) in current and former smokers (p=0.019) and in dependent elderly patients (p<0.001). In addition to classical determinants of access to care and prognosis in cancer, we demonstrated the impact of cognitive impairment on treatment administration or functional prognosis, and that of dependency on survival. . It appears essential to consider geriatric specific factors in studies on the elderly with cancer population. The causality between health determinants is particularly interesting in the elderly as well as in the cancer populations.

Introdução: O câncer de esôfago (CaE) ocorre em 22% dos casos como doença local, e a minoria dessa doença é limitada à mucosa ou à submucosa (lesões precoces). Ressecção endoscópica da mucosa (EMR), dissecção submucosa endoscópica (ESD), terapia fotodinâmica (PDT), terapia a laser e coagulação com plasma de argônio (APC) têm sido desenvolvidas como alternativas à ressecção cirúrgica de lesões precoces. Objetivos: Identificar, por meio de revisão sistemática, estudos que reportem sobrevida, sobrevida livre de doença, morbidade e mortalidade associada ao procedimento e mortalidade associada ao câncer em terapias endoscópicas e cirúrgicas no câncer de esôfago limitado à mucosa ou à submucosa (lesões precoces). Fontes de dados: Uma revisão sistemática de artigos em MEDLINE, Registro Cochrane de Ensaios Clínicos Controlados, EMBASE, EBSCO, LILACS, Biblioteca da Universidade de São Paulo e em sites de pesquisa, como BVS e SCOPE ScienceDirect. Seleção do estudo: Ensaio Controlado Aleatório, Ensaio Clínico Controlado, Ensaio Clínico e Estudos de Coorte. Critérios de seleção: Estudos que comparam estatisticamente a sobrevida e a sobrevida livre de doença, a morbidade e a mortalidade associada ao procedimento e a mortalidade associada ao câncer no tratamento endoscópico e cirúrgico para lesões precoces do câncer de esôfago. Extração de dados: Extração independente de dados de artigos por dois autores, incluindo os indicadores de qualidade dos estudos. Na busca, não foi encontrado nenhum tipo de ensaio clínico; portanto, extraímos apenas estudos comparativos retrospectivos e os resultados extraídos forma analisados estatisticamente. Limitação: Apenas estudos prospectivos, comparando as terapias endoscópicas e cirúrgicas, bem como as terapias reportadas com heterogeneidade. Resultados: Em estudos comparando as terapias cirúrgica e endoscópica na mortalidade relacionada ao procedimento, a diferença não foi significativa; nas taxas de sobrevivência após 1, 2, 3, 4 e 5 anos, foram diferentes e mostraram superioridade da cirurgia ao longo do tempo, estas foram aparentemente influenciadas por vieses na população. Ao suprimir esse viés, a endoscopia é superior no controle da mortalidade relacionada ao câncer com alta taxa de recidiva da doença. Em relação à comorbidade e à mortalidade associada ao procedimento, a endoscopia apresenta melhores resultados. Conclusões e implicações: Não existem evidências reportadas de ensaios clínicos. Nesta metanálise, as terapias cirúrgicas mostraram superioridade na sobrevida, e as terapias endoscópicas apresentaram superioridade no controle da mortalidade relacionada ao câncer, mas com alta taxa de recorrência da doença, a comorbidade e a mortalidade associadas à endoscopia é menor. Ensaios controlados com volume amostral expressivo são necessários para confirmar os resultados da metanálise atual. Número de registro de revisão sistemática: CRD42014013170 / Esophageal cancer occurs in 22% of cases as a local disease, and a minority of this disease is limited to mucosa or submucosa (early lesions). Endoscopic mucosal resection (EMR), endoscopic submucosal dissection (ESD), photodynamic therapy (PDT), laser therapy, and argon plasma coagulation (APC) have been developed as alternatives to surgical resection for early lesions. Objectives: The aim of this systematic review is to identify studies that statistically compare survival, disease-free survival, morbidity and mortality associated with the procedure, and mortality associated to cancer in the endoscopic and surgical therapies. Data sources: A systematic review of English and non-English articles using MEDLINE and the Cochrane Controlled Trials Register, EMBASE, EBSCO, LILACS, Library University of São Paulo, Research websites BVS and SCOPE ScienceDirect. Study selection: Randomized Controlled Trial, Controlled Clinical Trial, Clinical Trial and Cohort Study. Criteria: Studies that statistically compare survival, disease-free survival, morbidity and mortality associated with the procedure, and mortality associated to cancer in the endoscopic and surgical therapies for early lesions of esophageal cancer. Data extraction: Independent extraction of articles by two authors using predefined data fields, including study quality indicators. In the search, I did not find any type of clinical trial; therefore, I extracted only retrospective comparative studies and analyzed statistically the results extracted. Limitation: Only prospective studies comparing the endoscopy and surgery therapies with heterogeneity. Results: Studies comparing surgical and endoscopic therapies showed in the procedure-related mortality, the difference was not significant; in the survival rates after 1, 2, 3, 4 and 5 years were different and showed superiority of surgical therapies over time, these were apparently influenced by biases in selection of population, when this bias is removed, endoscopy is superior in control of mortality related to cancer with a high rate of disease recurrence; in regard to comorbidity and mortality associated with the procedure, endoscopy is superior. Conclusions and implications: There is no evidence from clinical trials. In these meta-analyses, surgical therapies showed superiority in survival, and endoscopic therapies showed superiority in control of mortality related to cancer with a high rate of disease recurrence; also, comorbidity and mortality associated with endoscopy are superior. Prospective, controlled trials with large sample sizes are required to confirm the results of this current meta-analysis. Systematic review registration number: CRD42014013170

Dans une démarche d'évaluation rigoureuse des innovations technologiques de la radiothérapie, notre travail de thèse a été construit autours de 2 thématiques : 1) Evaluation clinique des résultats de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité (RCMI) appliquée au traitement des cancers ORL. La première étude rapporte les conclusions d'un enregistrement prospectif monocentrique du devenir au long cours des patients ORL traités par RCMI. Le contrôle locorégional est excellent et les niveaux de toxicité faibles. Des recommandations dosimétriques (dose aux parotides) adaptées à nos pratiques ont été établies. La deuxième étude rapporte les résultats d'une comparaison nationale multicentrique de la qualité de vie des patients traités pour un cancer ORL, soit par radiothérapie conventionnelle, soit par RCMI. Le bénéfice de la RCMI est remarquable dans les domaines du confort de la sphère buccale et de la prise alimentaire orale. 2) Evaluation de l'apport de l'imagerie embarquée (Cone Beam CT ou CBCT) dans la prise en charge des patients traités par RCMI pour un cancer ORL. Un premier projet propose, sur un panel de patients ORL traités par RCMI, le contrôle qualité de la distribution de la dose réellement délivrée. Le retentissement dosimétrique des variations anatomiques est discuté. L'apport d'outils dosimétriques spécifiques est étudié. Le second projet a pour objectif de quantifier la mobilité relative des régions anatomiques qui composent la sphère ORL et d'étudier l'impact dosimétrique lié au choix de différentes procédures de recalage. Une recommandation sur les modalités d'utilisation des images CBCT a pu être proposée. / Numerous and exciting technological innovations were recently developed in radiotherapy. We aimed to assess benefits in two specific fields. 1) Clinical results of Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) applied to the treatment of Head and Neck (H&N) patients. The first study was a long-term monocentric prospective registration of all H&N patients treated with IMRT in our institution. Locoregional control was excellent and toxicities limited. Recurrences were in-field. Dosimetric recommendations (parotids mean dose) were established. The second study assessed the impact of IMRT on health-related quality of life for H&N patients through a multicentric matched-pair comparison with conventional radiotherapy. Outstanding benefits were observed particularly in the fields of salivary dysfunction and oral discomfort. 2) Contribution of Image Guided Radiotherapy (IGRT) in the management of H&N patients treated with IMRT. The first study was a monitoring of delivered dose, using 3D dose recalculation from Megavoltage Cone-Beam CT (CBCT), as a quality assurance measure of a panel of H&N IMRT patients aligned with IGRT. Dosimetric consequences of anatomical changes were assessed. Contribution of color-coded MVCBCT dose-difference maps was studied. The aim of the second study was to quantify the inherent relative mobility between anatomic regions of the H&N area and to assess the dosimetric impact of several different matching procedures. Recommendations for the use of CBCT images in a daily practice were established.

Le traitement initial des cancers différenciés de la thyroïde (CTD) consiste en une thyroïdectomie totale suivie, dans de nombreux cas par l’administration d’iode 131. Après thyroïdectomie totale, un traitement par iode 131 est indiqué en fonction des caractéristiques tumorales initiales. Chez les patients à risque élevé de rechute il est recommandé d’administrer une forte activité d’iode 131. Chez les patients à très faible risque il est recommandé de ne pas administrer d’iode 131. Dans le groupe intermédiaire, il a été montré par deux études prospectives multicentriques randomisées (ESTIMABL et HILO) qu’une activité de 1,1 GBq (30 mCi) administrée après TSHrh (Thyroid Stimulating Hormon recombinante humaine) était adaptée. La désescalade thérapeutique se poursuit dans le cadre d’un autre essai prospectif randomisé (ESTIMABL 2) comparant une activité de 30 mCi après injection de TSHrh à une simple surveillance. Chez les patients avec maladie résiduelle la tomographie par émission de positon couplée à un scanner (TEP/TDM) au fluorodesoxyglucose (FDG) est un examen clé avec une valeur à la fois diagnostique et thérapeutique. Les fixations de FDG permettent de localiser la maladie résiduelle, surtout lorsqu’elle ne capte pas l’iode. Chez les patients dont le site de récidive n’est pas déterminé par l’échographie cervicale, la TEP/TDM au FDG est plus sensible que la scintigraphie post-thérapeutique réalisée après administration d’une forte activité d’iode 131 (dite activité empirique) et est considéré comme l’examen de première intention. La réalisation d’une stimulation par TSHrh avant la TEP au FDG augmente le nombre de lésions détectées et donc sa sensibilité sans que les modifications thérapeutiques qui en découlent soient néanmoins significatives. Le rôle de la TEP FDG dans la sélection des patients nécessitant un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase et dans l’évaluation antitumorale des inhibiteurs de tyrosine kinase reste à démontrer. L’utilisation d’ITK pour ré-induire les fixations d’iode 131 sont une voie majeure de développement pour les patients ayant une maladie réfractaire à l’iode 131. / Initial treatment of differentiated thyroid cancer is based on a total thyroidectomy and in many cases on the administration of radioactive iodine. Following total thyroidectomy, radioactive iodine is given, based on the primary tumor characteristics. In case of a very low risk of recurrence it is recommended not to give radioactive treatment. In case of high risk patients, a high activity of radioactive iodine is given after TSH stimulation. In case of intermediate risk patients, two randomized prospective studies (ESTIMABL and HILO) have shown that an activity of 1,1 GBq (30 mCi) given after rhTSH (recombinant human Thyroid Stimulating Hormon) was adequate. A further step is taken towards less treatment has now been undertaken with the ESTIMABL2 study, a prospective randomized study comparing a treatment with 1,1 GBq (30 mCi) of radioactive iodine treatment to follow-up without ablation. In patients with persistent disease, positron emission tomography with computed tomography (PET/CT) is a key examination used for its diagnostic and prognostic value. Foci of FDG uptake can localize residual disease, especially when it does not take up radioactive iodine. In patients in whom the site of recurrence remains unknown after a neck ultrasonography PET/CT with FDG is more sensitive than a post-therapeutic whole body scan performed after the administration of a high activity of radioactive iodine (empiric iodine) and should be considered as the first examination to perform. Injections of rhTSH before doing FDG PET/CT allow to increase the number of lesions detected, however the treatment changes linked to this preparation remains minor. The role of FDG PET/CT in the selection of patients to tyrosine kinase inhibitors (TKI) and to assess metabolic tumor response remains to be explored. The use of TKI to reinduce radioactive iodine uptake is a major research subject for patients with radioactive iodine refractory disease.

La neurofibromatose de type 2 (NF2) est une maladie autosomique causée soit par l'inactivation du gène NF2, soit par la perte de la protéine issue due ce gène, Merline. Cela entraîne à son tour la formation de plusieurs tumeurs nerveuse bénignes (non invasives) comme les schwannomes, méningiomes et les épendymomes. De plus, une diminution de l'expression de Merline est observée dans les cancers du sein invasifs, toutefois le rôle de Merline dans ces tumeurs invasives est peu étudié. Merline est la seule protéine ayant un rôle de suppresseur de tumeur dans la famille des ERM (Ezrin / Radixin / Moesin). Nous, ainsi que d'autres groupes, avons montré que la partie C-terminale de Merline est importante pour sa fonction inhibitrice de la croissance cellulaire. Par conséquent, j'ai cherché à mettre en évidence de nouveaux partenaires d'interaction non décrits à ce jour, ainsi que de nouveaux sites de phosphorylation sur l'extrémité C-terminale de Merline qui pourrait expliquer la fonction de suppresseur de tumeur de Merlin. L'utilisation d’expériences d'immunoprécipitation couplées à la spectrométrie de masse nous a permis d’identifier de nouveaux interacteurs ainsi que de nouveaux sites de phosphorylation sur ce domaine C-terminal de Merline. Nous avons analysé l'importance d'un nouvel interacteur, AmotL1, ainsi que d'un nouveau site de phosphorylation sur la threonine 581 (T581), dans la fonction suppresseur de tumeur de Merline. La protéine AmotL1 appartient à la famille des motines, qui sont connues pour être impliquées dans la régulation de la migration cellulaire. A cet égard, nous avons montré qu’AmotL1 est un nouveau partenaire d'interaction de Merline. Nous avons étudié l'importance de cette interaction entre Merline et AmotL1 dans la migration cellulaire et nos données suggèrent fortement que Merlin pourrait inhiber la migration cellulaire médiée par AmotL1 dans les cellules du cancer du sein, via notamment la régulation de son expression et de sa localisation. Enfin, nous avons également identifié plusieurs nouveaux interacteurs de Merline, qui pourraient expliquer comment Merlin pourrait agir comme une protéine d'échafaudage à la membrane plasmique, en interagissant avec des composants essentiels de la voie Hippo, comme AmotL1, Kibra, Lats et YAP, pour réguler la prolifération et la migration cellulaire. Dans la deuxième partie, nous avons identifié un nouveau site de phosphorylation spécifique à l'isoforme 1 de Merline, la T581, et nous avons démontré que la phosphorylation de cette threonine est importante pour la progression en mitose au moment approprié. De plus, dans cette étude, nous avons montré que Merlin est un substrat potentiel de la kinase Aurora A, un oncogène majeur, au cours de la mitose et de l'interphase, dans des lignées cellulaires de cancer du sein. Enfin, nous avons fourni des données préliminaires sur la façon dont Aurora A régule la signalisation Hippo et la fonction de DCAF1 en phosphorylant Merline. En résumé, cette thèse met en évidence deux fonctions importantes de Merline : premièrement comment Merline régule la migration/invasion cellulaire dans des tumeurs non-nerveuses telles que les cancers du sein et deuxièmement, comment Merline est régulé au cours de la mitose et de l'interphase dans des lignées de cancer du sein, en agissant comme un substrat pour la kinase Aurora A qui est surexprimée dans plusieurs cancers comme celui du sein, du côlon et l'HCC. Prise dans son ensemble, notre étude montre le rôle potentiel de Merline dans les tumeurs invasives telles que celles rencontrées dans les cancers du sein. / Neurofibromatosis type 2 (NF2) is an autosomal disorder caused by inactivation of NF2 gene or loss of the NF2 product, Merlin. This in turn results in formation of multiple benign (noninvasive) nerve tumors such as schwannomas, meningiomas and ependymomas. Additionally reduced expression of Merlin is observed in invasive breast cancers however the role of Merlin in these invasive tumors is poorly investigated. Merlin is the only tumor suppressor protein in Ezrin/Radixin/Moesin (ERM) family proteins. Previously we and others have shown that C-terminus of Merlin is important for its growth suppressive function. In this regard, I set out to investigate whether there were undiscovered interacting partners and novel phosphorylation sites on the C-terminus of Merlin that could account for tumor suppressor function of Merlin. Using immunoprecipitation coupled to mass spectrometry we have identified new interactors as well as novel phosphorylation on this C-terminus domain of Merlin. We analyzed importance of new interactor, AmotL1, as well as novel phosphorylation site on T581 in the tumor suppressor function of Merlin. AmotL1 belongs to AMOT family proteins which are known to involve in the regulation of cell migration. In this regard, we have shown that AmotL1 is novel interacting partner of Merlin. We have investigated the importance of Merlin and AmotL1 interactions in cell migration and our data strongly suggest that Merlin might inhibit AmotL1 mediated cell migration in breast cancer cells by regulating its expression and localization. Finally, we have also found several new interactors of Merlin and that could explain how Merlin might acts as scaffolding protein at the plasma membrane by interacting with Hippo core components such as AmotL1, Kibra, Lats and YAP to regulate cell proliferation and migration. In the second part, we have identified a novel phosphorylation site at T581 which is specific to Merlin isoform 1 and demonstrated that phosphorylation of Merlin on T581 is important for the timely mitotic progression. Further in this study, we have shown that Merlin is a potential substrate for major oncogene Aurora kinase A in mitosis as well as in interphasic breast cancer cell lines. Finally we have provided initial clues how Aurora A regulates Hippo signaling and DCAF1 function by phosphorylating Merlin. In the summary, this thesis highlights two important functions of Merlin: firstly how Merlin regulates the cell migration/invasion in non-nerve tumors such as breast cancers and secondly how Merlin is regulated in mitosis and interphasic breast cancer cells by acting as a substrate to Aurora Kinase A which is over expressed in several cancers such as breast, colon and HCC. All together our study indicates the potential role for Merlin in invasive tumors such as breast cancers.

Many breast cancer diagnoses and second cancers are associated with BRCA gene mutations. Early detection of cancer is necessary to improve health outcomes, particularly with second cancers. Little is known about the influence of risk factors on time to diagnosis of second primary cancers after diagnosis with BRCA-related breast cancer. The purpose of this cohort study was to examine the risk of diagnosis of second primary cancers among women diagnosed with breast cancer after adjusting for BRCA status, age, and ethnicity. The study was guided by the empirical evidence supporting the mechanism of action in the mutation of BRCA leading to the development of cancer. Composite endpoint was used to define second primary cancer occurrences, and Kaplan-Meier survival curves were used to compare the median time-to-event among comparison groups and BRCA gene mutation status. Cox proportional hazards was used to examine the relationships between age at diagnosis, ethnicity, BRCA gene mutation status, and diagnosis of a second primary cancer. The overall median time to event for diagnosis of second primary cancers was 14 years. The hazard ratios for BRCA2 = 1.47, 95% CI [1.03 - 2.11], White = 1.511, 95% CI [1.18 - 1.94], and American Indian/Hawaiian = 1.424, 95% CI [1.12 -1.81] showing positive significant associations between BRCA2 mutation status and risk of diagnosis of second primary colorectal, endometrial, cervical, kidney, thyroid, and bladder cancers. Data on risk factors for development of second cancers would allow for identification of appropriate and timely screening procedures, determining the best course of action for prevention and treatment, and improving quality of life among breast cancer survivors.

Les cancers du sein sont la première cause de mortalité chez les femmes occidentales. Ces tumeurs solides présentent une grande hétérogénéité associée à une résistance aux traitements et un taux de rechute important à long terme. Ainsi, les cliniciens doivent personnaliser la prise en charge des patientes, ce qui est rendu possible par une meilleure connaissance des causes moléculaires qui participent à l'apparition et à la progression des tumeurs mammaires. Pour ce projet, nous avons choisi d'étudier, dans ces cancers, les éventuelles valeurs pronostique et diagnostique de dicer, gène codant pour la ribonucléase clef du mécanisme d'interférence ARN. Il a été montré une implication de Dicer dans la mise en place de l'hétérochromatine de novo des régions péricentromériques. Encore peu étudiée chez l'homme, les données disponibles chez la levure nous ont permis d'envisager que Dicer pourrait être impliquée dans la régulation de la stabilité chromosomique. Nous avons donc testé les valeurs pronostique et diagnostique de dicer (en PCR quantitative et en Tissue Microarray) dans une centaine d'échantillons de tumeurs, dans des lignées cellulaires et dans des modèles de progression tumorale et métastatique. Parallèlement, nous avons étudié les conséquences d'une inhibition de l'expression de dicer sur le cycle cellulaire et sur la réponse à un stress réplicatif. Nos résultats ont montré que l'expression de dicer est un facteur pronostique indépendant de rechutes métastatiques et est associé avec l'expression des récepteurs hormonaux. Par ailleurs, des cellules n'exprimant pas dicer ont montré des dérégulations du cycle cellulaire et de la voie de réponse aux cassures de l'ADN. En conclusion, l'altération de l'expression de dicer pourrait jouer un rôle dans l'apparition de l'instabilité chromosomique des cancers du sein et son analyse pourrait permettre une meilleure prise en charge des patientes à risque pour une rechute métastatique.

La problématique du transport de la donnée médicale, de surcroît nominative, comporte de nombreuses contraintes, qu'elles soient d'ordre technique, légale ou encore relationnelle. Les nouvelles technologies, issues particulièrement des grilles informatiques, permettent d'offrir une nouvelle approche au partage de l'information. En effet, le développement des intergiciels de grilles, notamment ceux issus du projet européen EGEE, ont permis d'ouvrir de nouvelles perspectives pour l'accès distribué aux données. Les principales contraintes d'un système de partage de données médicales, outre les besoins en termes de sécurité, proviennent de la façon de recueillir et d'accéder à l'information. En effet, la collecte, le déplacement, la concentration et la gestion de la donnée, se fait habituellement sur le modèle client-serveur traditionnel et se heurte à de nombreuses problématiques de propriété, de contrôle, de mise à jour, de disponibilité ou encore de dimensionnement des systèmes. La méthodologie proposée dans cette thèse utilise une autre philosophie dans la façon d'accéder à l'information. En utilisant toute la couche de contrôle d'accès et de sécurité des grilles informatiques, couplée aux méthodes d'authentification robuste des utilisateurs, un accès décentralisé aux données médicales est proposé. Ainsi, le principal avantage est de permettre aux fournisseurs de données de garder le contrôle sur leurs informations et ainsi de s'affranchir de la gestion des données médicales, le système étant capable d'aller directement chercher la donnée à la source. L'utilisation de cette approche n'est cependant pas complètement transparente et tous les mécanismes d'identification des patients et de rapprochement d'identités (data linkage) doivent être complètement repensés et réécris afin d'être compatibles avec un système distribué de gestion de bases de données. Le projet RSCA (Réseau Sentinelle Cancer Auvergne - www.e-sentinelle.org) constitue le cadre d'application de ce travail. Il a pour objectif de mutualiser les sources de données auvergnates sur le dépistage organisé des cancers du sein et du côlon. Les objectifs sont multiples : permettre, tout en respectant les lois en vigueur, d'échanger des données cancer entre acteurs médicaux et, dans un second temps, offrir un support à l'analyse statistique et épidémiologique.

L'Endomicrocopie Confocale par Minisondes (ECM) permet l'observation dynamique des tissus au niveau cellulaire, in vivo et in situ, pendant une endoscopie. Grâce à ce nouveau système d'imagerie, les médecins endoscopistes ont la possibilité de réaliser des "biopsies optiques" non invasives. Les biopsies traditionnelles impliquent le diagnostic ex vivo d'images histologiques par des médecins pathologistes. Le diagnostic in vivo d'images ECM est donc un véritable challenge pour les endoscopistes, qui ont en général seulement un peu d'expertise en anatomopathologie. Les images ECM sont néanmoins de nouvelles images, qui ressemblent visuellement aux images histologiques. Cette thèse a pour but principal d'assister les endoscopistes dans l'interprétation in vivo des séquences d'images ECM. Lors de l'établissement d'un diagnostic, les médecins s'appuient sur un raisonnement par cas. Afin de mimer ce processus, nous explorons les méthodes de Reconnaissance d'Images par le Contenu (CBIR) pour l'aide au diagnostique. Notre premier objectif est le développement d'un système capable d'extraire de manière automatique un certain nombre de vidéos ECM qui sont visuellement similaires à la vidéo requête, mais qui ont en plus été annotées avec des métadonnées comme par exemple un diagnostic textuel. Un tel système de reconnaissance devrait aider les endoscopistes à prendre une décision éclairée, et par là-même, à établir un diagnostic ECM plus précis. Pour atteindre notre but, nous étudions la méthode des Sacs de Mots Visuels, utilisée en vision par ordinateur. L'analyse des propriétés des données ECM nous conduit à ajuster la méthode standard. Nous mettons en œuvre la reconnaissance de vidéos ECM complètes, et pas seulement d'images ECM isolées, en représentant les vidéos par des ensembles de mosaïques. Afin d'évaluer les méthodes proposées dans cette thèse, deux bases de données ECM ont été construites, l'une sur les polypes du colon, et l'autre sur l'œsophage de Barrett. En raison de l'absence initiale d'une vérité terrain sur le CBIR appliquée à l'ECM, nous avons d'abord réalisé des évaluations indirectes des méthodes de reconnaissance, au moyen d'une classification par plus proches voisins. La génération d'une vérité terrain éparse, contenant les similarités perçues entre des vidéos par des experts en ECM, nous a ensuite permis d'évaluer directement les méthodes de reconnaissance, en mesurant la corrélation entre la distance induite par la reconnaissance et la similarité perçue. Les deux évaluations, indirecte et directe, démontrent que, sur les deux bases de données ECM, notre méthode de reconnaissance surpasse plusieurs méthodes de l'état de l'art en CBIR. En termes de classification binaire, notre méthode de reconnaissance est comparable au diagnostic établi offline par des endoscopistes experts sur la base des Polypes du Colon. Parce que diagnostiquer des données ECM est une pratique de tous les jours, notre objectif n'est pas seulement d'apporter un support pour un diagnostique ponctuel, mais aussi d'accompagner les endoscopistes sans leurs progrès. A partir des résultats de la reconnaissance, nous estimons la difficulté d'interprétation des vidéos ECM. Nous montrons l'existence d'une corrélation entre la difficulté estimée et la difficulté de diagnostic éprouvée par plusieurs endoscopistes. Cet estimateur pourrait ainsi être utilisé dans un simulateur d'entraînement, avec différents niveaux de difficulté, qui devrait aider les endoscopistes à réduire leur courbe d'apprentissage. La distance standard basée sur les mots visuels donne des résultats adéquats pour la reconnaissance de données ECM. Cependant, peu de connaissance clinique est intégrée dans cette distance. En incorporant l'information a priori sur les similarités perçues par les experts en ECM, nous pouvons apprendre une distance de similarité qui s'avère être plus juste que la distance standard. Dans le but d'apprendre la sémantique des données ECM, nous tirons également profit de plusieurs concepts sémantiques utilisés par les endoscopistes pour décrire les vidéos ECM. Des signatures sémantiques basées mots visuels sont alors construites, capables d'extraire, à partir de caractéristiques visuelles de bas niveau, des connaissances cliniques de haut niveau qui sont exprimées dans le propre langage de l'endoscopiste.

Le parvovirus H-1 (PVH-1) montre plusieurs propriétés anti-cancéreuses. Il se réplique préférentiellement dans les cellules transformées humaines (oncotropisme). Ceci peut mener à la destruction de ces cellules (oncolyse) et à la libération, dans le milieu extracellulaire, de particules virales néo-formées, pouvant à leur tour infecter et détruire les cellules transformées avoisinantes. Ces propriétés observées in vitro sont complétées par des données in vivo, qui montrent que le PVH-1 protège les animaux de laboratoire du développement tumoral (oncosuppression). Toutes ces caractéristiques font du PVH-1 une potentielle alternative thérapeutique aux traitements antimitotiques actuels. L'éventuelle utilisation du PVH-1 en clinique nécessite cependant une connaissance plus approfondie de son mode de fonctionnement. Nous nous sommes intéressés en particulier à deux problèmes rencontrés avec les traitements actuels, afin de voir si le PVH-1 pouvait y apporter une réponse satisfaisante. La spécificité des molécules actuelles est relativement limitée, et celles-ci peuvent donc porter atteinte aux cellules saines de l'organisme. Dans une cellule humaine non transformée, le PVH-1 ne présente généralement pas d'effet délétère. En effet, le promoteur parvoviral P4 n'y est pas activé, et la protéine NS1, principal acteur de la toxicité induite par le PVH-1, n'est donc pas produite. Nous avons cependant cherché à savoir ce qu'il adviendrait si la protéine NS1 venait à être exprimée dans une cellule normalement insensible à l'infection parvovirale. Pour cela, nous avons utilisé un modèle permettant l'expression ectopique de NS1, contrôlée par un promoteur fort, constitutivement actif, dans un type particulier de cellules embryonnaires humaines, non immortalisées et présentant un phénotype normal, les cellules MRC-5. Nos travaux montrent que, dans ce modèle, l'expression massive de la protéine NS1 induit des modifications importantes du réseau d'actine du cytosquelette et la mort de ces cellules. L'utilisation d'une construction permettant l'expression d'une forme de NS1 mutée au niveau de son résidu de sérine en position 473 empêche à la fois les déformations du cytosquelette et la mort cellulaire. En revanche, alors que les cellules MRC-5 SV2, équivalents transformés des MRC-5, meurent sous l'effet de la surexpression des formes native et mutante de NS1, la mutation de la sérine 473 empêche l'induction de la déformation du cytosquelette. Un autre problème rencontré avec les thérapies oncologiques actuelles est la possibilité de résistance au traitement. De récents travaux démontrent que le PVH-1 peut être efficace contre des tumeurs résistantes à certains traitements classiques, notamment dans le cas de gliomes et de certains cancers du pancréas. Nous nous sommes intéressés à des cellules humaines de cancer du sein présentant un haut risque de formation de métastases, les cellules de la lignée SK-BR-7. Ces cellules montrent une résistance à l'apoptose, par l'intermédiaire d'un système autocrine inhibant l'induction de celle-ci. Nos travaux montrent que ces cellules sont sensibles à l'infection par le PVH-1, qui induit leur lyse. L'infection par le parvovirus H-1 n'induit pas l'expression de la caspase 3 comme le modèle autocrine initial aurait pu le laisser penser. En revanche, il ne nous a pas été possible de déterminer la nature exacte des voies de mort mises en oeuvre par le PVH-1. En effet, après avoir examiné les effets d'un composé non commercial, critique pour l'utilisation du modèle étudié, et dont l'activité inhibitrice du système s'est révélée défaillante, des délais prolongés dans la production de nouvelles doses de ce composé par nos collaborateurs nous ont empêché de formuler des conclusions certaines quant aux résultats obtenus pour ce projet.