Au cours du développement, les axones des cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs) voyagent sur de longues distances pour établir des connexions avec leurs cellules cibles. La navigation des cônes de croissance est guidée par différentes molécules chimiotropiques présentes dans leur environnement. Les endocannabinoïdes (eCB) sont d’importants neuromodulateurs qui régulent de manière rétrograde la fonction de nombreuses synapses du cerveau. Ils agissent principalement par le biais de leurs récepteurs liés à une protéine Gi/o CB1 (CB1R) et CB2 (CB2R). La présence des eCBs durant le stade fœtal et la période postnatale suggère leur implication dans des événements régulant le développement du système nerveux. Cette thèse confirme l’expression des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2 ainsi que l’enzyme dégradant les eCBs lors du développement embryonnaire et perinatal des CGRs et de la voie rétinothalamique in vivo. La manipulation pharmacologique de l’activité de CB1R et CB2R réorganise la morphologie du cône de croissance des CGRs et des neurones corticaux in vitro. De plus, la stimulation locale avec un agoniste de CB1R ou de CB2R modifie le comportement du cône de croissance entraînant sa répulsion. CB1R et CB2R modulent par le biais de la voie de signalisation AMPc/PKA, la mobilisation de DCC à la membrane plasmique. Par ailleurs, les résultats de cette recherche démontrent également l’implication de CB1R et CB2R dans la ségrégation des projections ipsi- et controlatérales et le développement de la voie rétinothalamique. / Following differentiation, retinal ganglion cell (RGC) axons, tipped at their distal end by the growth cone (GC), navigate through relatively long distances in a highly directed manner in order to establish functional synapses with thalamic and superior colliculus (SC) neurons. This is achieved with the help of extracellular guidance molecules which steer RGC axon growth by regulating GC morphology by means of attractive and/or repulsive mechanisms. In the adult brain, endocannabinoids (eCBs) exert an important neuromodulatory function by acting as retrograde messengers to regulate the function of many synapses. Endocannabinoids act mainly via their Gi/o protein coupled receptors CB1 (CB1R) and CB2 (CB2R). Due to their presence at the fetal and early postnatal periods, it has been proposed that eCBs and their receptors might be involved in several developmental events, such as cell proliferation and migration, axon guidance and synaptogenesis. We observed that during early postnatal development, components of the eCB system are expressed along the visual pathway (the optic chiasm, the lateral geniculate nucleus and the SC). To assess the implication of the eCB system, in vitro, embryonic retinal explant and primary neuron cultures were treated with pharmacological agonists and inverse agonists of CB1R and CB2R. These experiments demonstrated that these cannabinoid receptors modify the GC’s morphology. Most importantly, CB1R and CB2R act through the cAMP/PKA pathway to modulate the presence of DCC at the plasma membrane. In vivo, CB1R and CB2R play a major role and the absence of either one of them induces a decrease in eye-specific segregation of retinal projections. These results show an implication of CB1R and CB2R during RGC growth and retinothalamic development.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le cannabis produit de nombreux effets psychologiques et physiologiques sur le corps humain. Les molécules contenues dans cette plante, désignées comme « phytocannabinoïdes », activent un système endogène qu’on appelle le système endocannabinoïde (eCB). Les effets de la consommation de cannabis sur la vision ont déjà été décrits sans cependant de formulation sur les mécanismes sous-jacents. Ces résultats comportementaux suggèrent, malgré tout, la présence de ce système eCB dans le système visuel, et particulièrement dans la rétine. Cette thèse vise donc à caractériser l’expression, la localisation et le rôle du système eCB dans la rétine du singe vervet, une espèce animale ayant un système visuel semblable à celui de l’humain. Nous avons mis au point un protocole expérimental d’immunohistochimie décrit dans l’article apparaissant dans l’Annexe I que nous avons utilisé pour répondre à notre objectif principal. Dans une première série de quatre articles, nous avons ainsi caractérisé l’expression et la localisation de deux récepteurs eCBs reconnus, les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R) et de type 2 (CB2R), et d’un 3e présumé récepteur aux cannabinoïdes, le récepteur GPR55. Dans l’article 1, nous avons démontré que CB1R et une enzyme clé de ce système, la fatty acid amide hydrolase (FAAH), sont exprimés dans les parties centrale et périphérique de la rétine, et abondamment présents dans la fovéa, une région où l’acuité visuelle est maximale. Dans l’article 2, nous avons localisé le CB2R dans des cellules gliales de la rétine : les cellules de Müller et nous avons proposé un modèle sur l’action de cette protéine dans la fonction rétinienne faisant appel à une cascade chimique impliquant les canaux potassiques. Dans l’article 3, nous avons observé le GPR55 exclusivement dans les bâtonnets qui sont responsables de la vision scotopique et nous avons soumis un deuxième modèle de fonctionnement de ce récepteur par le biais d'une modulation des canaux calciques et sodiques des bâtonnets. Vu que ces 3 récepteurs se retrouvent dans des cellules distinctes, nous avons suggéré leur rôle primordial dans l’analyse de l’information visuelle au niveau rétinien. Dans l’article 4, nous avons effectué une analyse comparative de l’expression du système eCB dans la rétine de souris, de toupayes (petits mammifères insectivores qui sont sont considérés comme l’étape intermédiaire entre les rongeurs et les primates) et de deux espèces de singe (le vervet et le rhésus). Ces résultats nous ont menés à présenter une hypothèse évolutionniste quant à l’apparition et à la fonction précise de ces récepteurs. Dans les articles subséquents, nous avons confirmé notre hypothèse sur le rôle spécifique de ces trois récepteurs par l’utilisation de l’électrorétinographie (ERG) après injection intravitréenne d’agonistes et d’antagonistes de ces récepteurs. Nous avons conclu sur leur influence indéniable dans le processus visuel rétinien chez le primate. Dans l’article 5, nous avons établi le protocole d’enregistrement ERG normalisé sur le singe vervet, et nous avons produit un atlas d’ondes ERG spécifique à cette espèce, selon les règles de l’International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV). Les patrons électrorétinographiques se sont avérés semblables à ceux de l’humain et ont confirmé la similarité entre ces deux espèces. Dans l’article 6, nous avons démontré que le blocage de CB1R ou CB2R entraine une modification de l’électrorétinogramme, tant au niveau photopique que scotopique, ce qui supporte l’implication de ces récepteurs dans la modulation des ondes de l’ERG. Finalement, dans l’article 7, nous avons confirmé le modèle neurochimique proposé dans l’article 3 pour expliquer le rôle fonctionnel de GPR55, en montrant que l’activation ou le blocage de ce récepteur, respectivement par un agoniste (lysophosphatidylglucoside, LPG) ou un antagoniste (CID16020046), entraine soit une augmentation ou une baisse significative de l’ERG scotopique seulement. Ces données, prises ensemble, démontrent que les récepteurs CB1R, CB2R et GPR55 sont exprimés dans des types cellulaires bien distincts de la rétine du singe et ont chacun un rôle spécifique. L’importance de notre travail se manifeste aussi par des applications cliniques en permettant le développement de cibles pharmacologiques potentielles dans le traitement des maladies de la rétine. / Cannabis produces a range of psychological and physiological effects on the human body. Cannabinoids are the chemical compounds found in cannabis that activate an endogenous system, termed the endocannabinoid (eCB) system. Reports made in the 1970s have noted that cannabis consumption affects vision. It is therefore suggested that the eCB system is present in the visual system, particularly in the retina. This thesis aims at characterizing the expression, localization, and role of the eCB system in the vervet monkey retina. This animal model has a similar visual system as humans. Using immunohistochemistry methods presented in the article of Annexe I, we have established an experimental protocol to answer our goal. In the first series of four articles, we have characterized the expression and localization of the cannabinoid receptor 1 (CB1R), cannabinoid receptor 2 (CB2R), and the putative cannabinoid receptor GPR55. In Article 1, we have demonstrated that CB1R and a key enzyme of this system, FAAH (fatty acid amide hydrolase), are expressed in the central and peripheral retina, but heavily present in the fovea, the retinal region responsible for high acuity vision. In Article 2, we have localized CB2R in the glial Müller cells and hypothesized a possible mechanism of action of CB2R involving potassium buffering. In Article 3, we found that GPR55 is exclusively expressed in rods and have proposed its role through the modulation of calcium and sodium channels in rods. Given that these three receptors are segregated in the vervet monkey retina, we suggested that they might have distinct roles in retinal physiology. In Article 4, we reported a comparative analysis of the expression of the eCB system components in the retina of rodents, tree shrews (small mammals considered as early primates), and monkeys. This paper provides evidence that the eCB system is differently expressed in the retina of these mammals and suggests a distinctive role of eCBs in visual processing. In the subsequent series of three articles, we confirmed their suggested roles in the retina by using electroretinography (ERG) and intravitreal injections of agonist and antagonist of these receptors. We concluded that they indeed play important roles in the retina. In Article 5, we developed a standard protocol for ERG testing in our animal model and have published an ERG atlas with normalized amplitudes and latency values similar to that of humans, following the guidelines of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision. In Article 6, we showed that blockade of CB1R or CB2R with specific antagonists modifies the ERG, both in photopic and scotopic conditions, which confirms the implication of these receptors in normal retinal function. Finally, in Article 7 (expression of GPR55 in rods only), we confirmed the suggest role of GPR55 in rods by showing that activation or blockade of GPR55 with a specific agonist (lysophosphatidylglucoside) or antagonist (CID16020046) increases or decreases the amplitude of the scotopic ERG waveforms. Taken together, these articles demonstrate that CB1R, CB2R, and GPR55 are differentially expressed in the vervet monkey retina and have distinct roles. This work has also clinical relevance in the way that we have discovered new pharmacological targets that can be used for treatment of many retinal diseases.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Au cours du développement, les axones des cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs) voyagent sur de longues distances pour établir des connexions avec leurs cellules cibles. La navigation des cônes de croissance est guidée par différentes molécules chimiotropiques présentes dans leur environnement. Les endocannabinoïdes (eCB) sont d’importants neuromodulateurs qui régulent de manière rétrograde la fonction de nombreuses synapses du cerveau. Ils agissent principalement par le biais de leurs récepteurs liés à une protéine Gi/o CB1 (CB1R) et CB2 (CB2R). La présence des eCBs durant le stade fœtal et la période postnatale suggère leur implication dans des événements régulant le développement du système nerveux. Cette thèse confirme l’expression des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2 ainsi que l’enzyme dégradant les eCBs lors du développement embryonnaire et perinatal des CGRs et de la voie rétinothalamique in vivo. La manipulation pharmacologique de l’activité de CB1R et CB2R réorganise la morphologie du cône de croissance des CGRs et des neurones corticaux in vitro. De plus, la stimulation locale avec un agoniste de CB1R ou de CB2R modifie le comportement du cône de croissance entraînant sa répulsion. CB1R et CB2R modulent par le biais de la voie de signalisation AMPc/PKA, la mobilisation de DCC à la membrane plasmique. Par ailleurs, les résultats de cette recherche démontrent également l’implication de CB1R et CB2R dans la ségrégation des projections ipsi- et controlatérales et le développement de la voie rétinothalamique. / Following differentiation, retinal ganglion cell (RGC) axons, tipped at their distal end by the growth cone (GC), navigate through relatively long distances in a highly directed manner in order to establish functional synapses with thalamic and superior colliculus (SC) neurons. This is achieved with the help of extracellular guidance molecules which steer RGC axon growth by regulating GC morphology by means of attractive and/or repulsive mechanisms. In the adult brain, endocannabinoids (eCBs) exert an important neuromodulatory function by acting as retrograde messengers to regulate the function of many synapses. Endocannabinoids act mainly via their Gi/o protein coupled receptors CB1 (CB1R) and CB2 (CB2R). Due to their presence at the fetal and early postnatal periods, it has been proposed that eCBs and their receptors might be involved in several developmental events, such as cell proliferation and migration, axon guidance and synaptogenesis. We observed that during early postnatal development, components of the eCB system are expressed along the visual pathway (the optic chiasm, the lateral geniculate nucleus and the SC). To assess the implication of the eCB system, in vitro, embryonic retinal explant and primary neuron cultures were treated with pharmacological agonists and inverse agonists of CB1R and CB2R. These experiments demonstrated that these cannabinoid receptors modify the GC’s morphology. Most importantly, CB1R and CB2R act through the cAMP/PKA pathway to modulate the presence of DCC at the plasma membrane. In vivo, CB1R and CB2R play a major role and the absence of either one of them induces a decrease in eye-specific segregation of retinal projections. These results show an implication of CB1R and CB2R during RGC growth and retinothalamic development.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Au cours des dernières années, un intérêt grandissant concernant les rôles physiologiques des endocannabinoïdes (eCBs) a été observé. Le système eCB est une cible attrayante pour la modulation du système immunitaire et de la douleur périphérique. Bien que le récepteur CB1 soit distribué dans le système nerveux, le récepteur CB2 est traditionnellement associé au système immunitaire. Ce dogme fait maintenant l’objet d’un débat depuis la découverte de l’expression du récepteur CB2 dans certains neurones. La rétine est un modèle important pour l’étude de processus neuronaux. La présence du récepteur CB1 y a été démontrée. Des études fonctionnelles rapportent que l’activation des récepteurs cannabinoïdes affecte le fonctionnement de plusieurs cellules rétiniennes. À ce jour, aucune étude ne s’est intéressée au rôle global des récepteurs CB1 et CB2 dans la rétine. Nous avons investigué les conséquences de l’élimination du récepteur CB1 (cnr1-/-) ou du récepteur CB2 (cnr2-/-) sur la fonction rétinienne mesurée par électrorétinographie. Nous avons également caractérisé la distribution du récepteur CB2 dans la rétine. Pour ce faire, nous avons comparé la spécificité de plusieurs anticorps dirigés contre le récepteur CB2. Seulement l’un des anticorps testés a montré une spécificité satisfaisante. Il a permis de détecter la présence du récepteur CB2 dans les cônes, les bâtonnets, les cellules horizontales, amacrines, bipolaires et ganglionnaires. Nos résultats d’électrorétinographie indiquent que seules les souris cnr2-/- présentent une amplitude accrue de l’onde a des ERG, en conditions scotopiques. En conditions photopiques, l’amplitude de l’onde b des souris cnr2-/- montre un schéma d’adaptation à la lumière différent des autres groupes. Aucun effet significatif n’a été observé chez les animaux cnr1-/-. Ces résultats permettent de conclure que les récepteurs CB1 et CB2 jouent des rôles différents dans le traitement visuel et que le récepteur CB2 semble être impliqué dans l’établissement des réponses rétiniennes. / Cannabinoid receptors (CB1R and CB2R) are among the most abundant G-protein coupled receptors in the central nervous system. The endocannabinoid system is an attractive target for immune system modulation and peripheral pain management. While CB1R is distributed in the nervous system, CB2R has traditionally been associated to the immune system. This dogma is currently a subject of debate since the discovery of CB2R expression in neurons. The retina is an interesting model for neuronal processes’ study. The activation of cannabinoid receptors modulates neurotransmitter release from photoreceptors and could also affect bipolar cell synaptic release. However, the impact of CB1r and CB2R on the retinal function as a whole is currently unknown. In the present study, we investigated the function of cannabinoid receptors in the retina by recording electroretinographic responses (ERG) from mice lacking either CB1 or CB2 receptors (cnr1-/- and cnr2-/-, respectively). We also documented the precise distribution of CB2R by comparing the specificity of library of CB2R antibodies. One of the antibodies tested exhibited a valuable specificity and localized CB2R expression in cones and rods photoreceptors, horizontal cells, some amacrine cells, and bipolar and ganglion cells. In scotopic conditions, the amplitudes of the awave of the ERG were increased in cnr2-/- mice, while they remained unchanged in cnr1-/- mice. Under photopic conditions, b-wave amplitudes of cnr2-/- mice required more light adaptation time to reach stable values. No effect was observed in cnr1-/- mice. These data indicate that CB2R is likely to be involved in shaping retinal responses to light and suggest that CB1 and CB2 receptors could have different roles in visual processing.

Au cours des dernières années, un intérêt grandissant concernant les rôles physiologiques des endocannabinoïdes (eCBs) a été observé. Le système eCB est une cible attrayante pour la modulation du système immunitaire et de la douleur périphérique. Bien que le récepteur CB1 soit distribué dans le système nerveux, le récepteur CB2 est traditionnellement associé au système immunitaire. Ce dogme fait maintenant l’objet d’un débat depuis la découverte de l’expression du récepteur CB2 dans certains neurones. La rétine est un modèle important pour l’étude de processus neuronaux. La présence du récepteur CB1 y a été démontrée. Des études fonctionnelles rapportent que l’activation des récepteurs cannabinoïdes affecte le fonctionnement de plusieurs cellules rétiniennes. À ce jour, aucune étude ne s’est intéressée au rôle global des récepteurs CB1 et CB2 dans la rétine. Nous avons investigué les conséquences de l’élimination du récepteur CB1 (cnr1-/-) ou du récepteur CB2 (cnr2-/-) sur la fonction rétinienne mesurée par électrorétinographie. Nous avons également caractérisé la distribution du récepteur CB2 dans la rétine. Pour ce faire, nous avons comparé la spécificité de plusieurs anticorps dirigés contre le récepteur CB2. Seulement l’un des anticorps testés a montré une spécificité satisfaisante. Il a permis de détecter la présence du récepteur CB2 dans les cônes, les bâtonnets, les cellules horizontales, amacrines, bipolaires et ganglionnaires. Nos résultats d’électrorétinographie indiquent que seules les souris cnr2-/- présentent une amplitude accrue de l’onde a des ERG, en conditions scotopiques. En conditions photopiques, l’amplitude de l’onde b des souris cnr2-/- montre un schéma d’adaptation à la lumière différent des autres groupes. Aucun effet significatif n’a été observé chez les animaux cnr1-/-. Ces résultats permettent de conclure que les récepteurs CB1 et CB2 jouent des rôles différents dans le traitement visuel et que le récepteur CB2 semble être impliqué dans l’établissement des réponses rétiniennes. / Cannabinoid receptors (CB1R and CB2R) are among the most abundant G-protein coupled receptors in the central nervous system. The endocannabinoid system is an attractive target for immune system modulation and peripheral pain management. While CB1R is distributed in the nervous system, CB2R has traditionally been associated to the immune system. This dogma is currently a subject of debate since the discovery of CB2R expression in neurons. The retina is an interesting model for neuronal processes’ study. The activation of cannabinoid receptors modulates neurotransmitter release from photoreceptors and could also affect bipolar cell synaptic release. However, the impact of CB1r and CB2R on the retinal function as a whole is currently unknown. In the present study, we investigated the function of cannabinoid receptors in the retina by recording electroretinographic responses (ERG) from mice lacking either CB1 or CB2 receptors (cnr1-/- and cnr2-/-, respectively). We also documented the precise distribution of CB2R by comparing the specificity of library of CB2R antibodies. One of the antibodies tested exhibited a valuable specificity and localized CB2R expression in cones and rods photoreceptors, horizontal cells, some amacrine cells, and bipolar and ganglion cells. In scotopic conditions, the amplitudes of the awave of the ERG were increased in cnr2-/- mice, while they remained unchanged in cnr1-/- mice. Under photopic conditions, b-wave amplitudes of cnr2-/- mice required more light adaptation time to reach stable values. No effect was observed in cnr1-/- mice. These data indicate that CB2R is likely to be involved in shaping retinal responses to light and suggest that CB1 and CB2 receptors could have different roles in visual processing.

La consommation de cannabis chez les adolescents et les jeunes adultes constitue un facteur de risque de développement de symptômes psychotiques. L’objectif de cette thèse était d’étudier les conséquences à l’âge adulte d’une exposition chronique aux cannabinoïdes pendant l’adolescence. Nous avons réalisé ces études chez le Rat et démontré que l’administration chronique d’un agoniste des récepteurs cannabinoïdes, le CP55, 940, durant l’adolescence (JPN 29 à 50) entraîne à l’âge adulte des déficits significatifs et durables de la mémoire à court terme et de la mémoire de travail spatiale. Le même traitement administré à l’âge adulte (JPN 70 à 91) n’entraîne pas de déficits cognitifs à long terme. L’apport de ces travaux et leur originalité a été de contribuer à la compréhension des mécanismes sous-jacents au développement de ces déficits cognitifs. Nous avons mis en évidence, chez ces rats à l’âge adulte, une diminution significative de l’amplitude de la PLT induite sur le circuit reliant l’hippocampe au cortex préfrontal, fortement impliqué dans les processus de mémoire et dans la physiopathologie de la schizophrénie. Ce déficit de PLT a été mis en relation avec des modifications de la morphologie des neurones pyramidaux de la couche II/III du cortex préfrontal et de certains marqueurs de la plasticité synaptique. Ces résultats confirment que l'adolescence est une période critique et vulnérable aux effets délétères des cannabinoïdes sur les processus cognitifs. L’étude des bases neurobiologiques de ces effets, en particulier en ce qui concerne les altérations des circuits préfrontaux, devrait améliorer notre compréhension des mécanismes de l'émergence de la psychose et conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques et de prévention. / Cannabis use among adolescents and young adults is a risk factor for developing psychotic symptoms. The aim of this thesis was to study the consequences at different levels (behavioral, functional and structural in adulthood) of chronic exposure to synthetic cannabinoids during adolescence in the rat. We showed that chronic administration of a cannabinoid receptor agonist, CP 55940, during adolescence (PND 29-50) in rats leads to significant long-term deleterious effects in short-term memory and in spatial working memory in adulthood. The same treatment administered in adulthood (PND 70-91) does not cause long-term cognitive deficits. We further demonstrated that cannabinoid during adolescence leads in adults to a significant decrease in the expression of LTP induced in hippocampal to prefrontal cortex synapses, a circuit directly involved in memory processes and in the pathophysiology of schizophrenia. This alteration could be associated with changes in the morphology of pyramidal neurons in layer II / III of PFC and/or in the density of synaptic markers that we also identified in these cannabinoid-treated rats. These findings demonstrate that adolescence is a critical and vulnerable period to the deleterious effects of cannabinoids on cognitive processes. The neurobiological basis for this effect, especially with regard to alterations to prefrontal circuitry, which we partially provide should improve our understanding of the emergence of psychosis and lead to new therapeutic strategies and prevention.

Le système endocannabinoïde (eCB) est une cible thérapeutique intéressante pour traiter diverses conditions variées, allant de la modulation du système immunitaire à la prise en charge de la douleur neuropathique. De plus, le système eCB est impliqué dans les processus développementaux comme l’indique une exposition aux cannabinoïdes au cours du développement qui provoque des troubles neurofonctionnels. En raison de leur nature lipophile, les eCBs ne sont pas emmagasinés, mais sont plutôt synthétisés et dégradés sur demande par des enzymes. Ainsi, l’étude du patron d’expression de ces enzymes permettrait de mieux comprendre l’expression et ainsi le rôle joué par les eCBs pendant la formation du système nerveux central. Le récepteur CB1 est grandement distribué dans le système nerveux, alors que le récepteur CB2 est traditionnellement associé au système immunitaire. La découverte récente de l’expression et de l’impact fonctionnel du récepteur CB2 dans certains neurones, notamment au niveau rétinien, modifie la vision traditionnelle des rôles des eCBs. Notamment, une étude de notre laboratoire a montré que la délétion du récepteur CB2 chez des souris transgéniques (cnr2-/-) provoque une augmentation de l’amplitude de l’onde a en électrorétinographie, celle-ci reflétant l’activité des photorécepteurs rétiniens. Cette étude a mis en évidence l’importance du récepteur CB2 dans la vision, du moins au niveau rétinien. Jusqu’à ce jour, aucune étude ne s’est intéressée à l’impact des cannabinoïdes sur l’acuité visuelle. Nous avons caractérisé la distribution rétinienne des enzymes diacylglycérol lipase alpha (DAGLα) et monoacylglycérol lipase (MAGL), responsables respectivement de la synthèse et de la dégradation du ligand eCB 2-arachidonoyl glycérol (2-AG), pendant le développement postnatal. L’enzyme DAGLα est présente dès la naissance et est grandement distribuée dans la rétine, notamment dans les photorécepteurs, les cellules horizontales, amacrines et ganglionnaires. L’enzyme MAGL apparait plus tardivement et est limitée aux cellules amacrines et de Müller. Nos résultats fonctionnels indiquent que l’acuité visuelle des animaux cnr2-/- est plus élevée autant chez les adultes que pendant le développement postnatal. L’administration répétée d’un agoniste inverse du récepteur CB2 produit une augmentation de l’acuité visuelle similaire à la délétion du récepteur CB2 par génie génétique et inversement, l’administration d’un agoniste du récepteur CB2 diminue l’acuité visuelle. Enfin, l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme MAGL, responsable de la dégradation du 2-AG, induit une diminution de l’acuité visuelle similaire à celle obtenue par un agoniste du récepteur CB2 tandis que l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme DAGL, responsable de la synthèse du 2-AG, provoque une augmentation de l’acuité visuelle. Ces résultats suggèrent que le 2-AG est fortement présent tôt lors du développement rétinien et qu’il pourrait être impliqué dans la maturation structurelle et fonctionnelle de la rétine. De plus, les expériences fonctionnelles ont démontré que les cannabinoïdes affectent non seulement la réponse rétinienne, mais aussi l’acuité visuelle de manière significative. En outre, ces résultats confirment que les cannabinoïdes induisent leurs effets sur la vision exclusivement par le récepteur CB2. Enfin, les résultats de cette thèse accroissent les connaissances actuelles dans un contexte de légalisation grandissante du cannabis à des fins récréatives, puisqu’ils mettent en évidence l’importance des impacts sur l’acuité visuelle. / The endocannabinoid (eCB) system is a great therapeutic target for the treatment of many diseases, ranging from immune system modulation to pain management. This system is implicated in developmental processes as indicated by neurofunctional afflictions following developmental exposition to cannabinoids. Since eCBs are lipophilic, they are not stored in vesicles but rather synthesized and degraded on demand by specific enzymes. Thus, the expression pattern of these enzymes could help to better understand the expression of eCBs, and their role during central nervous system maturation. The CB1 receptor is strongly distributed in the nervous system, while the CB2 receptor is traditionally associated with the immune system. The recent finding of the CB2 receptor expression and function in some neurons, especially in the retina, changes the dogma associated with cannabinoids. A study from our laboratory found that deletion of the CB2 receptor in transgenic mice (cnr2-/-) enhances the a-wave amplitude in electroretinography, this wave reflecting photoreceptor activity. This report highlighted the importance of the CB2 receptor in vision, at least in the retina. Until now, no study aimed at the impact of cannabinoids on visual acuity. We characterized the retinal distribution of diacylglycerol lipase alpha (DAGLα) and monoacylglycerol lipase (MAGL) enzymes, responsible for the synthesis and degradation of the eCB ligand 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) during postnatal development. The enzyme DAGLα is expressed since birth and is greatly distributed across the retina such as in photoreceptors, horizontal, amacrine and ganglion cells. The enzyme MAGL is expressed later during development and is present only in amacrine and Müller cells. Our functional results show that the visual acuity of cnr2-/- mice is enhanced in adults and during postnatal development. The repeated administration of a CB2 receptor antagonist yielded a better visual acuity, and inversely a CB2 receptor agonist decreased the visual acuity. Furthermore, the administration of a MAGL inhibitor, the enzyme in charge of 2-AG degradation, induced a strong decrease in visual acuity, similar to that obtained with a CB2 receptor agonist. Inversely, a DAGL inhibitor, the enzyme responsible for 2-AG synthesis, caused an increase in visual acuity. These results suggest that 2-AG is strongly expressed early during retinal development and could be implicated in structural and functional maturation of the retina. Furthermore, we demonstrated that cannabinoids do not only affect retinal function, but also visual acuity. These results confirm that cannabinoids modulate their visual effects exclusively via the CB2 receptor. Finally, in recent years, many countries legalized cannabis for recreational and therapeutic use. The findings from this thesis increase the understanding of cannabinoids since they highlight the great impact of cannabinoids on the visual acuity.