O ritonavir (RTV) é um anti-retroviral, inibidor da protease do VIH, produzido nas formas farmacêuticas cápsula e solução oral sob o nome comercial Norvir® (Abbott). Levando-se em consideração que o RTV está sendo sintetizado no Brasil e que não existem métodos oficiais para o seu doseamento na forma farmacêutica cápsula, faz-se necessário o desenvolvimento e validação de métodos para assegurar a qualidade do produto acabado. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi a validação de métodos analíticos para o controle qualitativo e quantitativo do RTV matéria-prima e cápsulas, assim como a realização de estudo preliminar para avaliar a estabilidade da matéria-prima. A identificação e caracterização do fármaco e seus polimorfos (forma I e II) foi realizada através da análise do ponto de fusão, calorimetria exploratória diferencial (DSC), rotação específica, métodos espectrofotométricos na região do infravermelho (IV) e do ultravioleta (UV), cromatografia em camada delgada (CCD) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), microscopia óptica (MO) e eletrônica de varredura (MEV), além da difração de raios-X. Para a determinação quantitativa foram validados, segundo normas da International Conference on Harmonization (ICH), os métodos de espectrofotometria na região do UV, ordem-zero e segunda derivada (UV-D2), e CLAE. A análise estatística demonstrou equivalência entre os métodos CLAE / UV para a determinação do teor da matéria-prima e entre os métodos CLAE / UV-D2 para a determinação do RTV nas cápsulas. No estudo preliminar de estabilidade térmica e fotoestabilidade, a matéria-prima foi submetida à temperatura de 60 °C por 30 dias e permaneceu sob luz branca por até 15 dias respectivamente. A CLAE foi o método empregado na análise do teor e pureza das amostras submetidas às degradações, sendo que os resultados demonstraram a estabilidade da matéria-prima nas condições testadas, não havendo redução significativa do teor do fármaco nem aparecimento de potenciais produtos de degradação. / Ritonavir (RTV) is a HIV-protease inhibitor, available as capsule and oral solution (Norvir®). Considering that the drug has been produced in Brazil and there are no official methods to quantify RTV capsules, it became necessary the development and validation of methods for ensuring the quality of pharmaceutical formulations. The objective of this work was the validation of these analytical methods for the qualitative and quantitative analysis of RTV bulk substance and capsules. A preliminary studie of stability was also performed. RTV identification and polymorphs I and II characterization were performed by using several techniques such as: melting point, differential scanning calorimetry (DSC), optical rotation, infrared (IR) and ultraviolet (UV) spectrophotometry, thin-layer chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), optical and scanning electron microscopy, and powder X-ray diffraction. The HPLC, zero-order UV spectrophotometric and second-derivative UV spectrophotometric (UV-D2) methods were validated according to the International Conference on Harmonization (ICH) guidelines for the quantitative determination of RTV bulk substance and capsules. The statistics analysis showed that HPLC / UV methods were equivalent to assay bulk substance and HPLC / UV-D2 methods were equivalent to assay capsules. The preliminary studies of thermal and photostability were conducted by exposing RTV samples at 60 °C during 30 days and under fluorescent lamp during 15 days. The developed HPLC method was used to assay the drug and detect its potential degradation products. The results showed that the RTV bulk substance was stable and there was no evidence of its degradation, under the established conditions.

O cloridrato de milnaciprana (MNC) é um inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN), produzido na forma farmacêutica cápsula, Ixel, Dalcipran e Toledomin, para o tratamento da depressão, e como comprimido, sob o nome comercial Savella, indicado no manejo da fibromialgia. Levando-se em consideração que não existem métodos oficiais para o doseamento do MNC em produto acabado, faz-se necessário o desenvolvimento e validação de métodos para assegurar a qualidade da forma farmacêutica. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi a validação de métodos analíticos para o controle de qualidade do MNC cápsulas e a realização de estudo da degradação forçada do fármaco. A identificação e caracterização do fármaco foram realizadas através da análise do ponto de fusão, DSC, rotação específica e IV. Para a quantificação foram validados, segundo normas da ICH, os métodos UV-D2, CLAE e EC. A análise estatística demonstrou equivalência entre os métodos UV-D2 e CLAE, assim como entre CLAE e EC, para doseamento do MNC cápsulas. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado utilizando cestas (50 rpm) em HCl 0,01M como meio de dissolução. A porcentagem de fármaco dissolvido foi determinada por ambos os métodos, CLAE e UV-D2. Os parâmetros cinéticos (ED% e t80%) da dissolução foram determinados e o modelo de Hixson-Crowell é o que melhor descreve a cinética de dissolução das cápsulas. A influência das condições de armazenamento da formulação farmacêutica no perfil de dissolução também foi avaliada. No estudo de degradação forçada, o MNC foi submetido à radiação UV (254 nm) e à oxidação com peróxido de hidrogênio. A CLAE foi o método empregado na análise do teor e pureza das amostras submetidas às degradações. Os resultados demonstraram a sensibilidade do fármaco nas condições testadas, havendo redução significativa de seu teor e a formação de produtos de degradação. A fotodegradação do MNC demonstrou cinética de 1ª ordem para o fármaco no estado sólido e para a solução das cápsulas, enquanto para o fármaco em solução demonstrou cinética de ordem zero. / Milnacipran hydrochloride (MNC) is a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), produced as capsules, Ixel, Dalcipran and Toledomin, for the treatment of depression, and as tablets, under the trade name Savella, indicated in the management of fibromyalgia. Considering that there are no official methods for the determination of the MNC capsules, it is necessary to develop and validate methods to ensure the quality of pharmaceutical formulation. Thus, the objective of this study was the validation of analytical methods for quality control of the MNC capsules and the forced degradation studies of the drug. The identification and characterization of the drug were performed by analyzing the melting point, DSC, specific rotation and IR. For the quantification were validated a second-derivative UV spectrophotometric (UV-D2), HPLC and a CE methods, according to ICH guide. Statistical analysis showed that the methods UV-D2 / HPLC, and HPLC / CE were equivalent to assay MNC capsules. The dissolution test was developed and validated using baskets (50 rpm) in 0.01N HCl as dissolution medium. The percentage of dissolved drug was determined by both methods (HPLC and UV-D2). The kinetic parameters (dissolution efficiency% and t80%) of drug release were determined and the Hixson-Crowell model is which best describes the dissolution kinetics of the capsules. The influence of storage conditions of the pharmaceutical formulation in the dissolution rate was also evaluated. In forced degradation study, the MNC was subjected to UV (254nm) and oxidation with hydrogen peroxide. The HPLC method was employed to analyze the assay and purity of samples subjected to degradation. The results showed levels of the drug decreased significantly and the presence of its degradation products. The photodegradation of MNC showed first order kinetics of reaction to the drug at solid state and to capsules solution, but the drug solution presented zero order kinetics.

Submitted by Daniel Araujo Gonçalves null (daniel.araujogoncalves@gmail.com) on 2016-08-01T13:43:54Z No. of bitstreams: 1 Goncalves_Tese_versão_final.pdf: 3648542 bytes, checksum: 7acd793a874f48c8a008a28e1e550948 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-08-02T19:00:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 goncalves_da_dr_ilha.pdf: 3648542 bytes, checksum: 7acd793a874f48c8a008a28e1e550948 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-02T19:00:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 goncalves_da_dr_ilha.pdf: 3648542 bytes, checksum: 7acd793a874f48c8a008a28e1e550948 (MD5) Previous issue date: 2016-07-08 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Neste trabalho foram desenvolvidos quatro métodos analíticos visando a determinação de elementos químicos em diversas amostras. O primeiro estudo consistiu na determinação de Cr e Mn em placentônios provenientes de bovinos por espectrometria de emissão atômica em filamento de tungstênio (WC AES). O tempo de integração de sinal para 30 ms, proporcionou LOD 45 vezes menor para Mn e 150 vezes menor para Cr com relação a 500 ms. Testes de adição e recuperação apresentaram desvio padrão (SD) de ± 0,02 mg L-1 e recuperações de 91 a 102%. No segundo foram realizadas quantificações de Cr em cápsulas medicinais produzidas na China, a WC AES. A faixa linear de trabalho para determinação de Cr por WC AES foi de 10-100 μg L-1. Os limites de detecção foram de 3 μg L-1, o que possibilitou determinações em um nível 28 vezes menor que o valor máximo de Cr recomendado em medicamentos pela Farmacopeia Americana (USP). A precisão (% RSD) foi calculada na faixa de 5,2 – 7,4% e não foram significativamente diferentes através da aplicação de um teste ANOVA fator único a nível de confiança de 95% (p > 0,05) quando comparados com a técnica de Espectrometria de emissão óptica com plasma acoplado indutivamente (ICP OES). No terceiro estudo, um Espectrometro de Emissão Óptica com plasma induzido por micro-ondas – MIP OES (MP-AES, Agilent 4200), foi usado em combinação com o método de análise por diluição de padrão (SDA) para determinar Al, Cr, Co, Cu, Fe, Mn, Ni e Zn em amostras de café, chá verde, energético, cerveja, whiskey e cachaça. Não foi necessária preparação da amostra, a não ser uma simples diluição em HNO3 1% v v-1. A eficiência do SDA foi avaliada por experimentos de adição e recuperação e os resultados foram comparados com os métodos tradicionais de calibração externa (EC), o padrão interno (IS) e adição de padrão (AS). As recuperações médias por SDA para vários elementos avaliadas neste trabalho foram entre 90 e 99%. Para o método tradicional de adições padrão, por exemplo, as recuperações médias entre 101 e 122% foram obtidos para os mesmos analitos e amostras. No quarto estudo um MIP OES (MP-AES, Agilent 4200) foi utilizado para a determinação de Cd, Cr, Cu, Ni e Pb na matriz de óleo fusel onde emprega-se a calibração externa preparada em solução de 1% HNO3 e 1-propanol. Soluções contendo 5 e 50% da matriz v v-1 foram diluidas em 1-propanol e solução de óleo fúsel puro foram analisados. Não foram observados efeitos de matriz quando empregou-se a calibração com soluções de 1-propanol mesmo para determinações na amostra não diluída, com recuperações entre 90-109%. Os LODs para Cd, Cr, Cu, Ni e Pb em 1-propanol foram de 0,03; 0,009; 0,01; 0,007 e 0,04 mg L-1, respectivamente. O procedimento descrito para o MIP OES é uma abordagem simples, exata e precisa para rastrear análise de elementos de óleo fúsel. / In this work were developed four analytical methods for the determination of chemical elements in several samples. The first study consisted in determination of Cr and Mn in placenton from bovine animals by Atomic emission spectrometry in tungsten filament (WC AES). Signal integration time for 30 ms, provided LOD 45 times lower for Mn and 150 times lower for Cr with respect to 500 ms. Addition and recovery tests presented standard deviation (SD) of ± 0,02 mg L-1 and recoveries of 91 to 102%. In the second were carried out baseline measurements of Cr in medicinal capsule produced in China by WC AES. The linear range for determination of Cr by WC AES was 10 - 100 μg L-1 . The limits of detection were 3 μg L-1 , which allowed determinations in a level 28 times smaller than the maximum value of Cr recommended medicines for the U.S. Pharmacopeial Convention (USP). The precision (% RSD) was estimated in the range of 5,2 – 7,4% and were not significantly different by applying a test ANOVA single factor at the level of confidence 95% (p > 0,05) when compared with Optical emission spectrometry with inductively coupled plasma (ICP OES). In the third study, a Spectrometer of Optical Emission plasma induced by microwave – MIP OES (MP-AES, Agilent 4200), was used in combination with the method of analysis for standard dilution (SDA) to determine Al, Cr, Co, Cu, Fe, Mn, Ni e Zn in samples of coffee, green tea, energetic, beer, whiskey and cachaça brazilian. It didn't require sample preparation except a simple dilution in HNO3 1% v v-1 . The efficiency of the SDA was evaluated by experiments of addition and recovery, and the results were compared with the traditional methods of external calibration (EC), the internal standard (IS) and addition of default (AS). Average recoveries for SDA to various elements evaluated in this study were between 90 and 99%. For the traditional method of standard additions, for example, the average recoveries between 101 and 122% were obtained for the same analytes and samples. In the fourth study a MIP OES (MP-AES, Agilent 4200), was used for the determination of Cd, Cr, Cu, Ni e Pb in the array of fusel oil where is used the external calibration solution prepared 1% HNO3 and1-propanol. Solutions containing 5 and 50% of the matrix v v-1 were dissolved in 1-propanol and fusel oil pure solution were analyzed. Matrix effects were not observed when it was calibration with 1-propanol solutions even for undiluted sample determinations, with recoveries between 90 - 109%. The LODs for Cd, Cr, Cu, Ni and Pb in 1-propanol were of 0,03; 0,009; 0,01; 0,007 and 0,04 mg L-1 , respectively. The procedure described for MIP OES is a simple, accurate and precise approach to trace elements analysis of fusel oil. / CAPES PDSE: 99999.002566/ 2014-01

Orientador: Mirian Cristina dos Santos / Resumo: Neste trabalho foram desenvolvidos quatro métodos analíticos visando a determinação de elementos químicos em diversas amostras. O primeiro estudo consistiu na determinação de Cr e Mn em placentônios provenientes de bovinos por espectrometria de emissão atômica em filamento de tungstênio (WC AES). O tempo de integração de sinal para 30 ms, proporcionou LOD 45 vezes menor para Mn e 150 vezes menor para Cr com relação a 500 ms. Testes de adição e recuperação apresentaram desvio padrão (SD) de ± 0,02 mg L-1 e recuperações de 91 a 102%. No segundo foram realizadas quantificações de Cr em cápsulas medicinais produzidas na China, a WC AES. A faixa linear de trabalho para determinação de Cr por WC AES foi de 10-100 μg L-1. Os limites de detecção foram de 3 μg L-1, o que possibilitou determinações em um nível 28 vezes menor que o valor máximo de Cr recomendado em medicamentos pela Farmacopeia Americana (USP). A precisão (% RSD) foi calculada na faixa de 5,2 – 7,4% e não foram significativamente diferentes através da aplicação de um teste ANOVA fator único a nível de confiança de 95% (p > 0,05) quando comparados com a técnica de Espectrometria de emissão óptica com plasma acoplado indutivamente (ICP OES). No terceiro estudo, um Espectrometro de Emissão Óptica com plasma induzido por micro-ondas – MIP OES (MP-AES, Agilent 4200), foi usado em combinação com o método de análise por diluição de padrão (SDA) para determinar Al, Cr, Co, Cu, Fe, Mn, Ni e Zn em amostras de café, chá verde, ene... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: In this work were developed four analytical methods for the determination of chemical elements in several samples. The first study consisted in determination of Cr and Mn in placenton from bovine animals by Atomic emission spectrometry in tungsten filament (WC AES). Signal integration time for 30 ms, provided LOD 45 times lower for Mn and 150 times lower for Cr with respect to 500 ms. Addition and recovery tests presented standard deviation (SD) of ± 0,02 mg L-1 and recoveries of 91 to 102%. In the second were carried out baseline measurements of Cr in medicinal capsule produced in China by WC AES. The linear range for determination of Cr by WC AES was 10 - 100 μg L-1 . The limits of detection were 3 μg L-1 , which allowed determinations in a level 28 times smaller than the maximum value of Cr recommended medicines for the U.S. Pharmacopeial Convention (USP). The precision (% RSD) was estimated in the range of 5,2 – 7,4% and were not significantly different by applying a test ANOVA single factor at the level of confidence 95% (p > 0,05) when compared with Optical emission spectrometry with inductively coupled plasma (ICP OES). In the third study, a Spectrometer of Optical Emission plasma induced by microwave – MIP OES (MP-AES, Agilent 4200), was used in combination with the method of analysis for standard dilution (SDA) to determine Al, Cr, Co, Cu, Fe, Mn, Ni e Zn in samples of coffee, green tea, energetic, beer, whiskey and cachaça brazilian. It didn't require sample prepara... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

O cloridrato de milnaciprana (MNC) é um inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN), produzido na forma farmacêutica cápsula, Ixel, Dalcipran e Toledomin, para o tratamento da depressão, e como comprimido, sob o nome comercial Savella, indicado no manejo da fibromialgia. Levando-se em consideração que não existem métodos oficiais para o doseamento do MNC em produto acabado, faz-se necessário o desenvolvimento e validação de métodos para assegurar a qualidade da forma farmacêutica. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi a validação de métodos analíticos para o controle de qualidade do MNC cápsulas e a realização de estudo da degradação forçada do fármaco. A identificação e caracterização do fármaco foram realizadas através da análise do ponto de fusão, DSC, rotação específica e IV. Para a quantificação foram validados, segundo normas da ICH, os métodos UV-D2, CLAE e EC. A análise estatística demonstrou equivalência entre os métodos UV-D2 e CLAE, assim como entre CLAE e EC, para doseamento do MNC cápsulas. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado utilizando cestas (50 rpm) em HCl 0,01M como meio de dissolução. A porcentagem de fármaco dissolvido foi determinada por ambos os métodos, CLAE e UV-D2. Os parâmetros cinéticos (ED% e t80%) da dissolução foram determinados e o modelo de Hixson-Crowell é o que melhor descreve a cinética de dissolução das cápsulas. A influência das condições de armazenamento da formulação farmacêutica no perfil de dissolução também foi avaliada. No estudo de degradação forçada, o MNC foi submetido à radiação UV (254 nm) e à oxidação com peróxido de hidrogênio. A CLAE foi o método empregado na análise do teor e pureza das amostras submetidas às degradações. Os resultados demonstraram a sensibilidade do fármaco nas condições testadas, havendo redução significativa de seu teor e a formação de produtos de degradação. A fotodegradação do MNC demonstrou cinética de 1ª ordem para o fármaco no estado sólido e para a solução das cápsulas, enquanto para o fármaco em solução demonstrou cinética de ordem zero. / Milnacipran hydrochloride (MNC) is a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), produced as capsules, Ixel, Dalcipran and Toledomin, for the treatment of depression, and as tablets, under the trade name Savella, indicated in the management of fibromyalgia. Considering that there are no official methods for the determination of the MNC capsules, it is necessary to develop and validate methods to ensure the quality of pharmaceutical formulation. Thus, the objective of this study was the validation of analytical methods for quality control of the MNC capsules and the forced degradation studies of the drug. The identification and characterization of the drug were performed by analyzing the melting point, DSC, specific rotation and IR. For the quantification were validated a second-derivative UV spectrophotometric (UV-D2), HPLC and a CE methods, according to ICH guide. Statistical analysis showed that the methods UV-D2 / HPLC, and HPLC / CE were equivalent to assay MNC capsules. The dissolution test was developed and validated using baskets (50 rpm) in 0.01N HCl as dissolution medium. The percentage of dissolved drug was determined by both methods (HPLC and UV-D2). The kinetic parameters (dissolution efficiency% and t80%) of drug release were determined and the Hixson-Crowell model is which best describes the dissolution kinetics of the capsules. The influence of storage conditions of the pharmaceutical formulation in the dissolution rate was also evaluated. In forced degradation study, the MNC was subjected to UV (254nm) and oxidation with hydrogen peroxide. The HPLC method was employed to analyze the assay and purity of samples subjected to degradation. The results showed levels of the drug decreased significantly and the presence of its degradation products. The photodegradation of MNC showed first order kinetics of reaction to the drug at solid state and to capsules solution, but the drug solution presented zero order kinetics.

O ritonavir (RTV) é um anti-retroviral, inibidor da protease do VIH, produzido nas formas farmacêuticas cápsula e solução oral sob o nome comercial Norvir® (Abbott). Levando-se em consideração que o RTV está sendo sintetizado no Brasil e que não existem métodos oficiais para o seu doseamento na forma farmacêutica cápsula, faz-se necessário o desenvolvimento e validação de métodos para assegurar a qualidade do produto acabado. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi a validação de métodos analíticos para o controle qualitativo e quantitativo do RTV matéria-prima e cápsulas, assim como a realização de estudo preliminar para avaliar a estabilidade da matéria-prima. A identificação e caracterização do fármaco e seus polimorfos (forma I e II) foi realizada através da análise do ponto de fusão, calorimetria exploratória diferencial (DSC), rotação específica, métodos espectrofotométricos na região do infravermelho (IV) e do ultravioleta (UV), cromatografia em camada delgada (CCD) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), microscopia óptica (MO) e eletrônica de varredura (MEV), além da difração de raios-X. Para a determinação quantitativa foram validados, segundo normas da International Conference on Harmonization (ICH), os métodos de espectrofotometria na região do UV, ordem-zero e segunda derivada (UV-D2), e CLAE. A análise estatística demonstrou equivalência entre os métodos CLAE / UV para a determinação do teor da matéria-prima e entre os métodos CLAE / UV-D2 para a determinação do RTV nas cápsulas. No estudo preliminar de estabilidade térmica e fotoestabilidade, a matéria-prima foi submetida à temperatura de 60 °C por 30 dias e permaneceu sob luz branca por até 15 dias respectivamente. A CLAE foi o método empregado na análise do teor e pureza das amostras submetidas às degradações, sendo que os resultados demonstraram a estabilidade da matéria-prima nas condições testadas, não havendo redução significativa do teor do fármaco nem aparecimento de potenciais produtos de degradação. / Ritonavir (RTV) is a HIV-protease inhibitor, available as capsule and oral solution (Norvir®). Considering that the drug has been produced in Brazil and there are no official methods to quantify RTV capsules, it became necessary the development and validation of methods for ensuring the quality of pharmaceutical formulations. The objective of this work was the validation of these analytical methods for the qualitative and quantitative analysis of RTV bulk substance and capsules. A preliminary studie of stability was also performed. RTV identification and polymorphs I and II characterization were performed by using several techniques such as: melting point, differential scanning calorimetry (DSC), optical rotation, infrared (IR) and ultraviolet (UV) spectrophotometry, thin-layer chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), optical and scanning electron microscopy, and powder X-ray diffraction. The HPLC, zero-order UV spectrophotometric and second-derivative UV spectrophotometric (UV-D2) methods were validated according to the International Conference on Harmonization (ICH) guidelines for the quantitative determination of RTV bulk substance and capsules. The statistics analysis showed that HPLC / UV methods were equivalent to assay bulk substance and HPLC / UV-D2 methods were equivalent to assay capsules. The preliminary studies of thermal and photostability were conducted by exposing RTV samples at 60 °C during 30 days and under fluorescent lamp during 15 days. The developed HPLC method was used to assay the drug and detect its potential degradation products. The results showed that the RTV bulk substance was stable and there was no evidence of its degradation, under the established conditions.

Submitted by Claudinei Pracidelli (cpracide@ipen.br) on 2015-12-10T17:38:32Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2015-12-10T17:38:32Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Neste trabalho foi desenvolvida uma nova metodologia de produção de iodo-125, que resultou na primeira produção deste radionuclídeo no Brasil. Cápsulas de alumínio foram projetadas, fabricadas e avaliadas para que suportassem condições de pressão, temperatura e fluxo de nêutrons no reator nuclear IEA-R1 do IPEN sem a ocorrência de liberação de material radioativo. Foram projetados, desenvolvidos e fabricados sistemas de carregamento, descarregamento e recuperação dos gases para a manipulação do gás xenônio e do iodo. Foi desenvolvido um novo método de lavagem da cápsula, para dissolução do iodo-125 adsorvido nas paredes, por meio de imersão em banho ultrassônico. Foram irradiadas três cápsulas no reator nuclear IEA-R1, por um período de aproximadamente 60 h contínuas, a um fluxo de nêutrons de 5,5 x 1013 n cm-2 s-1. Foi produzido um total de 13,53 GBq (365,73 mCi) de iodo-125, e o único contaminante encontrado foi o radionuclídeo iodo-126. Na análise radioquímica, pelo método de cromatografia em papel ascendente, o iodo-125 em solução de NaOH apresentou percentual de iodeto acima de 98%, superior à exigência da farmacopeia americana para soluções de iodo radioativo que é de 95%. Para a análise radionuclídica foi desenvolvida uma fonte planar, a base de resina epoxídica, para a contagem do iodo-125 em detector de germânio de alta pureza. A correlação entre o iodo-125 e o iodo-126 produzido apresentou valores entre 0,5 e 0,7% após um período de decaimento de 10 d, grau de pureza suficiente para a utilização em técnicas de radioimunoensaio. / Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Ce travail de thèse s’articule autour de la génération et de la caractérisation de capsules d’organo-hydrogel ou simplement bi-gels, obtenues par la technologie du prilling et destinées à la délivrance contrôlée d’un principe actif (P.A), après administration par voie orale. L’Efavirenz (EFV), un antirétroviral utilisé dans le traitement du VIH/Sida, a été le P.A utilisé comme modèle de molécule de faible solubilité dans l’eau. Il a été dissous dans l’organogel composé d’huile de tournesol et d’acide 12-hydroxystéarique (12-HSA). L’organogel a été caractérisé par sa température de transition de phase sol-gel-sol. Et la thermoréversibilité caractéristique de cet organogel n’a pas changé avec l’introduction de l’EFV. Pour la caractérisation des organogels comme véhicule de P.A, ils ont été produits à deux températures (5°C et 25 °C) et avec deux concentrations de 12-HSA (5% et 20%). Pour les essais de libération de l’EFV deux milieux de dissolution ont été utilisés (pH 1,2 et 6,8) avec et sans enzymes. Le profil de libération de l’EFV à partir de capsules bi-gels (2500 à3000 μm de diamètre) est essentiellement lié à la quantité d’organogélifiant dans le coeur, à la présence de la membrane d’alginate et à l’état physique de cette membrane (hydratée ou sèche). Une réduction de 50% a pu être observée à pH acide en présence de la membrane externe. A pH acide la libération est plus lente qu’à pH 6,8, quand la membrane perd sa fonction protectrice et le coeur organogel passe à régler la libération. Deux mécanismes de relargage sont observés : l’érosion et la diffusion, expliqués par le modèle de Korsmeyer-Peppas. / This thesis focuses on the generation and characterization of organo-hydrogel capsules (bigels), manufactured by prilling technology for controlled drug delivery after oral administration. Efavirenz (EFV), an antiretroviral medications used to treat HIV/AIDS, is the active pharmaceutical ingredient (API) used as a model molecule of low solubility in water. It was dissolved in the organogel, which is compound of sunflower oil and 12-hydroxystearic acid (12-HSA). The organogel was characterized by its phase transition temperature sol-gel-sol. The typical thermoreversibility of this organogel has not changed with introduction of EFV. The organogels were produced at two temperatures (5 °C and 25 °C) and with two concentrations of 12-HSA (5% and 20%) for being characterized as an API vehicle. Two dissolution media were used with and without enzymes (pH 1.2 and 6.8), for EFV release quantification. The EFV release profile from bi-gels capsules (diameter from 2500 to 3000 μm) is essentially related to the amount of organogelator in their core, to the presence of the alginate membrane and to the state physics of this membrane (hydrated or dry). The release of EFV has reduced 50% at acid pH in the presence of the external membrane. In simulated gastric fluid, the release is slower than at pH 6.8 (simulated intestinal fluid). In the intestine, the membrane loses its protective function and the organogel’s core begins to control the release of EFV. Two release mechanisms are observed: erosion and diffusion, which can be explained by the Korsmeyer-Peppas model.

[pt] O escoamento de cápsulas suspensas em uma fase líquida através de canais e capilares micrométricos representa um problema complexo que ocorre em diferentes aplicações, de glóbulos vermelhos em hemodinâmica até escoamento em meios porosos. Em aplicações de meios porosos, a compreensão da dinâmica na microescala é fundamental para avaliar o comportamento macroscópico do escoamento. Canais e capilares com constrição podem ser usados para modelar uma garganta conectando dois poros adjacentes. O escoamento de uma cápsula suspensa através de tais modelos foi analisado para avaliar as características do escoamento considerando os efeitos inerciais (isto é, número de Reynolds finito), incluindo a máxima diferença de pressão necessária para empurrar uma cápsula através da constrição em função do raio da cápsula, a tensão inicial e o material da membrana, geometria do canal e do capilar, assim como as condições de escoamento. De fato, neste estudo, a resposta da pressão é fundamental para avaliar o efeito de bloqueio da cápsula. As fases líquidas internas e externas foram descritas pelas equações de Navier-Stokes, enquanto que a dinâmica da membrana da cápsula foi modelada por uma estrutura flexível 1-D tipo mola. O problema de interação fluido-estrutura foi resolvido usando o método de elementos finitos acoplado ao método de fronteira imersa. Os resultados mostraram a redução da mobilidade da fase contínua devido à presença da cápsula através da constrição. Tais resultados podem ser usados para projetar microcápsulas para bloquear caminhos preferenciais de fluxo da água no processo de deslocamento de óleo em meios porosos. / [en] The flow of capsules suspended in a liquid phase through small channels and capillaries poses a complex problem presented in different applications, from red blood cells on hemodynamics to flow in porous media. In applications of porous media, the understanding of microscale dynamics is fundamental to assess the macroscopic flow behavior. Constricted channels and capillaries can be used to model a pore throat connecting two adjacent pore bodies. The flow of a suspended capsule through such models was analyzed to evaluate the flow characteristics considering inertial effects (i.e. finite Reynolds numbers), including the maximum pressure difference required to push a capsule through the constriction as a function of capsule radius, initial membrane tension, membrane material, channel and capillary geometries, as well as flow conditions. In fact, in this study, the pressure response is fundamental in order to assess the capsule blocking mechanism. Inner and outer liquid phases were described by the Navier-Stokes equations and capsule membrane dynamics was modeled by a 1-D spring-like flexible structure. The fluid-structure interaction problem was solved using the finite element method coupled with the immersed boundary method. Results showed the mobility reduction of the continuous phase due to the presence of a capsule as it flows through the constriction. Such results can be used to design microcapsules to block preferential water flow paths in oil displacement process in porous media.

[pt] Microcápsulas são utilizadas em diversos setores da indústria para isolar o material interno do ambiente externo. Elas protegem o conteúdo interno e permitem uma liberação controlada. Neste trabalho, apresenta-se um método de produção de microcápsulas de goma gelana monodispersas a partir da formação de modelos de emulsão dupla óleo-em-água-em-óleo por microfluídica. A extração do óleo externo, após a gelificação ionotrópica, permite a dispersão das microcápsulas em meios aquosos. Assim, o método proposto permite encapsular ativos hidrofóbicos e dispersar as microcápsulas em uma fase aquosa, tendo diversas aplicações. Foram definidas janelas de operação para produção de microcápsulas de gelana monodispersas em função da vazão volumétrica de cada fluido que forma as microcápsulas e das dimensões do dispositivo microfluídico. Produziu-se microcápsulas com diâmetros variando de 95 a 260 um e um coeficiente de variação máximo de 5 per cent. Os resultados mostram que é possível controlar o diâmetro das cápsulas e a espessura da membrana através das vazões da fase externa e intermediária, respectivamente. Além disso, estudamos o escoamento de cápsulas de gelana com diferentes diâmetros e espessuras de membrana por um capilar com constrição através de imagens microscópicas e medidas de diferença de pressão. Mapeamos as condições nas quais a membrana é rompida devido à constrição e o conteúdo interno é liberado durante o escoamento. A gastroresistência das cápsulas de gelana é verificada através de testes in vitro que simulam as fases gástrica e intestinal da digestão. Mostramos, através de imagens fluorescentes, que as cápsulas são capazes de liberar o conteúdo interno apenas no intestino devido ao seu pH. Finalmente, demonstramos ser possível, não só produzir microcápsulas magnéticas, mas controlar a resposta magnética delas regulando a quantidade de ferrofluido que é adicionada à fase interna ou à membrana polimérica. As microcápsulas produzidas neste estudo têm grande potencial de aplicação em diversos setores, como alimentício, biomédico, farmacêutico e de óleo e gás. / [en] Microcapsules are applied in several sectors of industry when a physical barrier between the core material and the external environment is required. They protect their cargo and ultimately release it in a controlled way. In the present work, microcapsules with hydrogel-based shells are produced. Monodispersed microcapsules are formed by ionotropic gelation of gellan gum from monodispersed oil-in-water-in-oil (O/W/O) double emulsion templates obtained using glasscapillary microfluidic devices. An oil extraction step was added after the shell gelation process to enable the dispersion of the microcapsules in an aqueous medium. We report the operability window for the production of monodispersed microcapsules as a function of the flow rate of each fluid phase and the dimensions of the device. Microcapsules with mean diameters ranging from 95 to 260 um and a maximum coefficient of variation of 5 per cent were formed. The results show how to independently control the capsule diameter and shell thickness by varying the outer and middle phase flow rates. After that, we experimentally investigate the flow of monodispersed gellan gum microcapsules through a constricted capillary tube by measuring the evolution of the pressure difference and flow visualization. The maximum pressure difference and capsule deformation is obtained for capsules with different diameter and shell thickness. We map the conditions at which the capsule membrane ruptures during the flow, releasing its internal phase. Then, the gastro-resistance of gellan microcapsules is verified through an in vitro test that mimics the gastric and intestinal phases of digestion. Confocal fluorescence microscopy is used to track microcapsules integrity and we show that microcapsules cargo is released in the intestine mostly due to its pH. Finally, we demonstrate that it is possible to produce magnetic microcapsules with well controlled magnetic response by adding different amounts of ferrofluid to their core or shell. The microcapsules produced have great potential for different applications in food, biomedical, pharmaceutical and oil and gas industries.