La génesis de los tumores de urotelio es aun hoy un capitulo desconcertante. Existe la polémica de si el carcinogeno induce su acción sobre el epitelio a través de la orina o bien incide por vía hemática a través del corión.La posibilidad de estudiar dos tipos de parasitaciones vesicales, en las cuales la localización del parasito se realiza a distinto nivel: intraepitelial, como es el caso de la rata por "Trichosomoides crassicauda"; y subepitelial como la parasitación humana por "Schistosoma haematobium", nos ha proporcionado numerosos datos morfoestructurales de las lesiones uroteliales en la parasitación. Ello nos permite intuir su mecanismo de acción en cada caso. Así, el estimulo nocivo de la parasitación a nivel intraepitelial es capaz de desencadenar solamente áreas de hiperplasia y lesiones vesicales mínimas.Por el contrario, la carcinogénesis inducida por el material de parasitación subepitelial originaria modificaciones mas profundas a nivel de las células basales y corion con una mayor potencialidad en cuanto a la expresión del fenotipo tumoral, dando lugar al carcinoma escamoso infiltrante.El estudio de nuestro propio material de parasitación tanto en material humano como experimental en rata, y el aportado por la Universidad de Mansoura (El Cairo), siguiendo técnicas histológicas originales (Barastegui y cols. 1988) nos ha permitido la observación, bajo microscopio óptico y electrónico de superficie, de las lesiones histopatológicas en ambos modelos.Por otra parte, la descripción clínica de los pacientes examinados en nuestro medio pretende llamar la atención de un tipo de enfermedad que es posible detectar hoy en día en nuestra práctica urológica. Si bien es improbable que se instaure dicha enfermedad en Europa como foco endémico, dado que no parece existir el vector intermedio ("Bulinus truncatus") conviene advertir a las autoridades sanitarias.

No description available.

El càncer de pàncreas és la quarta causa de mortalitat en el món industrialitzat. Per tant cal avançar cap a la recerca de noves aproximacions terapèutiques que ens permetin millorar aquest pronòstic. Actualment la gemcitabina és el fàrmac d'elecció, tot i que els resultats són clarament insuficients. En aquest marc s'ha desenvolupat aquest treball amb l'objectiu de millorar els efectes de la gemcitabina emprant estratègies de teràpia gènica en models in vitro i in vivo de càncer de pàncreas humà.La primera aproximació ha consistit en la reintroducció dels transportadors de nucleòsids hCNT1 i hENT1 mitjançant vectors adenovirals defectius. Els resultats obtinguts ha posat de manifest que la sobrexpressió del transportador de nucleòsids equilibratiu hENT1 mitjançada per adenovirus permet assolir un augment significatiu del transport sensible a NBTI en línies cel·lulars amb un transport basal baix, alhora que indueix un arrest a la fase G2 del cicle cel·lular i redueix l'expressió d'enzims implicats en el metabolisme dels àcids nuclèics. Per altra banda, la combinació terapèutica de la introducció del transportador hENT1 i el fàrmac gemcitabina indueix, sorprenentment, quimioresistència en un model in vitro. Tanmateix, la transferència del transportador in vivo combinada amb el fàrmac afavoreix la inhibició del creixement tumoral. La introducció per infecció adenoviral del transportador hCNT1 provoca un augment del transport sodi-dependent i indueix un arrest a la fase S del cicle cel·lular en cèl·lules tumorals. La sobrexpressió de hCNT1 indueix mort cel·lular per necrosi i inhibeix eficientment el creixement de tumors al teixit subcutani de ratolins atímics. Al mateix temps, la combinació terapèutica amb la gemcitabina provoca una major inhibició del creixement tumoral.La segona aproximació s'ha basat en la determinació de la implicació de la comunicació intercel·lular en els efectes citotòxics de la gemcitabina. Així com, la modulació d'aquesta citotoxicitat per sobrexpressió de connexina 26 tant in vitro com in vivo. Els resultats obtinguts han mostrat que els nivells de comunicació intercel·lular mitjançats per unions gap determinen l'eficàcia citotòxica de la gemcitabina. Aquesta correlació posa de manifest que la resposta citotòxica a aquest fàrmac pot amplificar-se per efecte adjacent. L'augment de comunicació cel·lular per sobrexpressió de connexina 26 corrobora l'existència d'efecte adjacent in vitro i millora la resposta antitumoral in vivo.En la tercera aproximació hem unit la teràpia gènica amb p53 amb la replicació viral en el que s'anomena viroteràpia gènica amb la finalitat de potenciar els resultats previs descrits amb aquestes dues estratègies per separat. Per això, s'han generat adenovirus replicatius armats amb el transgèn de p53 i tatp53 sota el control del promotor de fase tardana (MLP) del virus i s'han caracteritzat els seus efectes en models in vitro i in vivo de càncer de pàncreas humà. El conjunt de resultats ha posat de manifest que l'expressió de p53 en la fase tardana de la replicació adenoviral millora l'acció antitumoral de l'adenovirus quan aquest és injectat intratumoralment.En l'últim bloc s'ha dut a terme l'establiment i estandarització de xenoimplants ortotòpics a partir de tumors subcutanis de cèl·lules tumorals i de nous models ortotòpics procedents directament de fragments quirúrgics d'adenocarcinomes pancreàtics humans amb la finalitat de poder validar diferents combinacions terapèutiques. L'estandarització i caracterització d'aquests models ortotòpics ha evidenciat que les característiques histològiques i genètiques, així com el patró de disseminació metastàtica dels tumors d'origen es mantenen estables al llarg de, com a mínim, 3 generacions. / Pancreatic cancer is the fourth leading cause of mortality in the industrialized world. Therefore, the research of new therapeutic approaches is essential to improve this negative prognosis. Nowadays, gemcitabine is the standard first line treatment drug, even though results are clearly insufficient. In this framework, the aim of this work has been to improve the effects of gemcitabine by means of gene therapy strategies in in vitro and in vivo models of human pancreatic cancer.The first approach consists of overexpressing nucleoside transporters hCNT1 and hENT1 through defective adenoviral vectors. Overexpression of hENT1 allows a moderate increase on nucleoside transport activity NBTI-sensitive and is associated with cell cycle arrest. Furthermore, therapeutic combination of hENT1 introduction and gemcitabine enhances the inhibition of tumour growth. Introduction of hCNT1 provokes an increase in sodium-dependent transport activity and induces an S-phase cell cycle arrest. hCNT1 overexpression induces necrosis and efficiently inhibit tumour growth. Besides, combination of hCNT1 with gemcitabine enhances the inhibition of tumour growth.The second approach is based on the analysis of intercellular comunication involvement on gemcitabine cytotoxicity and the modulation by connexin 26 overexpression. Results show that gap junctions determine gemcitabine cytotoxicity. This correlation reveals that cytotoxic response to this drug could be magnified by bystander effect. The increase in cellular comunication by connexin 26 overexpression confirms the existence of bystander effect in vitro and improves antitumoral response in vivo.In the third approach, p53 gene therapy and viral replication have been joined to perform gene virotherapy. Replicative adenoviruses armed with p53 or tatp53 under the adenoviral major late promoter (MLP) control have been generated. Their effects have been characterized in vitro and in vivo. The results show that later p53 expression in replicative adenovirus improves antitumoral action of adenovirus when is intratumourally injected.The last point consists of the establishment and characterization of orthotopic xenografts developed from tumour cells and new orthotopic models obtained directly from surgical human pancreatic adenocarcinoma fragments. These orthotopic models retain histologic and genetic characteristics. Dissemination patterns are stable for at least three generations as well.

El càncer colorrectal és la tercera causa de mortalitat i morbiditat en els països occidentals. En el passat la informació relacionada amb aquesta alteració s'ha derivat en gran mesura de l'observació clínica. La dificultat de realitzar estudis prospectius dels factors etiopatogènics del càncer de còlon humà, fa necessari la inducció de neoplàsia colòniques experimentals en animals amb carcinogen químics.Aquests estudis han aportat mitjans addicionals per a investigar algunes de les característiques biològiques d'aquests tumors. La 1, 2-Dimetilhidracina és un carcinogen efectiu i selectiu de còlon en injecció subcutània en la rata. Els tumors colònicos induïts amb DMH en rosegadors mostren remarcable semblança histopatològica amb la neoplàsia humana.Diverses evidències experimentals suggereixen que la carcinogénesis inclou una sèrie de canvis seqüencials cel·lulars amb diferents propietats biològiques, bioquímiques i morfològiques respecte a les cèl·lules normals.Estudis bioquímics i histoquímics, han demostrat que la transformació neoplàsica de la mucosa colònica tractada amb DMH està associada amb importants canvis en la composició dels glicoconjugats i activitat de les glicosiltransferases. No obstant això, els mètodes histoquímics clàssics no permeten discriminar els diferents carbohidrats que componen els glicoconjugats ni els canvis associats a la transformació neoplàsica. L'aplicació de les lectines en seccions d'intestí gruixut permet observar diversos patrons de localització cel·lular i subcel·lular dels glicoconjugats del epiteli colònic.En la passada dècada la possibilitat de realitzar estudis citomètrics en mostres parafinades ha facilitat la realització d'estudis prospectius per a conèixer nous factors predictius de l'evolució de pacients amb càncer colorrectal. El coneixement de la cinètica cel·lular dels tumors colònics i de la mucosa exposada a la DMH en rosegadors mitjançant citometría de fluxe, i dels glicoconjugats mitjançant lectines poden proporcionar claus en la patogenia del càncer de còlon i ajudar a una prompta detecció de la transformació neoplàsica. / El cáncer colorrectal es la tercera causa de mortalidad y morbilidad en los países occidentales. En el pasado la información relacionada con esta alteración se ha derivado en gran medida de la observación clínica. La dificultad de realizar estudios prospectivos de los factores etiopatogénicos del cáncer de colon humano, hace necesario la inducción de neoplasias colónicas experimentales en animales con carcinógenos químicos.Estos estudios han aportado medios adicionales para investigar algunas de las características biológicas de estos tumores. La 1, 2-Dimetilhidracina es un carcinógeno efectivo y selectivo de colon en inyección subcutánea en la rata. Los tumores colónicos inducidos con DMH en roedores muestran remarcable semejanza histopatológica con la neoplasia humana.Diversas evidencias experimentales sugieren que la carcinogénesis incluye una serie de cambios secuenciales celulares con diferentes propiedades biológicas, bioquímicas y morfológicas respecto a las células normales.Estudios bioquímicos e histoquímicos, han demostrado que la transformación neoplásica de la mucosa colónica tratada con DMH está asociada con importantes cambios en la composición de los glicoconjugados y actividad de las glicosiltransferasas. Sin embargo, los métodos histoquímicos clásicos no permiten discriminar los diferentes carbohidratos que componen los glicoconjugados ni los cambios asociados a la transformación neoplásica. La aplicación de las lectinas en secciones de intestino grueso permite observar diversos patrones de localización celular y subcelular de los glicoconjugados del epitelio colónico.En la pasada década la posibilidad de realizar estudios citométricos en muestras parafinadas ha facilitado la realización de estudios prospectivos para conocer nuevos factores predictivos de la evolución de pacientes con cáncer colorrectal. El conocimiento de la cinética celular de los tumores colónicos y de la mucosa expuesta a la DMH en roedores mediante citometría de flujo, y de los glicoconjugados mediante lectinas pueden proporcionar claves en la patogenia del cáncer de colon y ayudar a una pronta detección de la transformación neoplásica.