Un sous-groupe unique d'individus obèses nommés, «métaboliquement en santé, mais obèses» (MHO) a été identifié dans la littérature médicale. Malgré leur obésité, ces individus semblent être protégés du développement de perturbations métaboliques ce qui pourrait diminuer leurs risques de développer le diabète de type 2 ainsi que des maladies cardiovasculaires (Meigs et al., 2006). L'objectif de ce projet était de déterminer si le captage et la mise en réserve des acides gras libres (AGL) pourraient expliquer ce profil métabolique favorable. Plus précisément, le but était de déterminer l'activité et l'expression de la lipoprotéine lipase (LPL) ainsi que l'expression du diaglycérol acyltranférase (DGAT1) et du transporteur membranaire «Cluster of differenciation 36» (CD36) chez deux groupes de femmes obèses post-ménopausées, soient les MHO et les «à risque», c'est-à-dire présentant des complications métaboliques. L'hypothèse était que les individus MHO auraient des activités et des expressions plus hautes de LPL et du DGAT1 ainsi qu'une plus grande expression du CD36 membranaire que les individus «à risque». Deux sous-groupes de femmes post-ménopausées étaient à l'étude : les individus MHO (n=15) et obèses «à risque» (n=30). Suite à un test d'hyperglycémie provoquée par voie orale, les volontaires étaient classées dans les deux groupes selon l'index Matsuda, à partir de la sensibilité à l'insuline. Les données mesurées incluent un profil lipidique complet, un test glycémique et insulinémique sur 2h ainsi qu'une biopsie du tissu adipeux abdominal, afin de déterminer les activités et expressions de la LPL, du DGAT1 et du CD36. Aucune différence significative n'a été observée entre les individus MHO et «à risque» pour l'activité de la LPL ainsi que pour l'ARNm du DGAT1, du CD36 et de la LPL. Toutefois, une tendance favorisant les individus MHO a été observée concernant l'ARNm du CD36 comparé aux individus «à risque» (1,01 ± 0,4 vs 0,82 ± 0,2 respectivement, P=0,07). De plus, les résultats de la régression linéaire indiquent que l'ARNm du CD36 est une variable qui explique 7% de la variance de la sensibilité à l'insuline. Les résultats de cette étude préliminaire indiquent que le captage des AGL, plus spécifiquement l'ARNm du CD36, peut être un mécanisme fondamental qui pourrait expliquer le profil métabolique favorable des individus MHO. Des études plus approfondies devront être effectuées avec un plus grand nombre de sujets afin de mieux caractériser les individus MHO au point de vue fondamental. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : MHO, obésité, acides gras libres, maladies cardiovasculaires

Thèse doctorat : Productique : Automatique et Informatique industrielle : Lille 1 : 2003. / N° d'ordre (Lille 1) : 3424. Pagination ajoutée entre crochets pour les annexes et la bibliographie. Bibliogr. 12 p.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 99-111.

Thèse de doctorat : Epidémiologie et santé publique : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 62-65.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Ce mémoire est compose de deux parties, chacune correspondant à un article publié. La première présente une nouvelle approche de simulation pour une chimie virtuelle utilisée dans le domaine de la vie artificielle. Cette approche innovante est basée sur les échanges d'énergies lors des collisions entre les différents atomes du système. Les échanges d'énergie permettent de mieux diriger les réactions, tout en laissant une grande liberté au système. Cette chimie est developpée dans l'optique d'étudier l'émergence de certains phénomènes chimiques en lien avec l'origine de la vie. La deuxième partie du mémoire traite d'une simulation d'un corps humain. Le système développé simule certains métabolismes importants du corps humain dans le but d'obtenir un humain virtuel pouvant être utilisé dans le cadre de la formation en sciences de la santé. Le système cardiovasculaire ainsi que le système respiratoire du patient virtuel ont été développés et sont présentés dans ce mémoire.

La maladie cardiovasculaire (MCV) représente encore aujourd’hui l’une des principales causes de décès et d’hospitalisation au Canada. Parmi les facteurs de risque de la MCV, la dyslipidémie est l’un des plus importants. En effet, des concentrations plasmatiques élevées de cholestérol transporté par les lipoprotéines de faibles densités (c-LDL), de triglycérides, ainsi que des concentrations faibles de cholestérol transporté par les lipoprotéines de hautes densités (c-HDL) ont été à maintes reprises identifiées comme des facteurs de risque indépendants de la MCV. Plusieurs facteurs héréditaires et environnementaux ont été associés aux concentrations de lipides plasmatiques. Toutefois, les facteurs héréditaires permettraient d’expliquer la plus grande proportion de la variabilité interindividuelle du bilan lipidique, particulièrement pour le c-HDL. Malgré l’étude de plusieurs millions de modifications génétiques, les principales causes moléculaires responsables de la forte héritabilité des concentrations de c-HDL demeurent pour l’instant encore inconnues. Afin d’expliquer l’héritabilité manquante des concentrations de lipides plasmatiques, plusieurs hypothèses ont été avancées. La présente thèse de doctorat se concentre sur celle suggérant que l’étude de la méthylation de l’ADN, une modification épigénétique considérée comme un facteur héréditaire non traditionnel, permettrait d’identifier de nouveaux fondements moléculaires associés aux dyslipidémies. Dans un premier temps, nous avons analysé la méthylation de l’ADN de plusieurs gènes du métabolisme lipoprotéique chez des sujets atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF), un modèle humain de la MCV. Grâce à cette approche, nous avons pu démontrer que la méthylation de l’ADN de plusieurs gènes candidats (ABCA1, ABCG1, CETP, LIPC, LPL et PLTP) était associée à la variabilité du bilan lipidique, ainsi qu’avec les antécédents de maladies coronariennes athérosclérotiques. Dans un deuxième temps, une étude de la méthylation à l’échelle du génome d’un sous-groupe de patients HF nous a permis d’identifier de nouveaux loci associés à la concentration de c-HDL. Nous avons notamment observé que la méthylation de l’ADN du promoteur des gènes TNNT1 et ADRB3 était non seulement associée aux concentrations de c-HDL, mais également avec d’autres facteurs de risque de la MCV. L’ensemble des résultats présentés dans cette thèse démontre que la méthylation de l’ADN contribue à la variabilité du bilan lipidique à jeun de patients atteints d’HF et que l’étude des modifications épigénétiques pourrait aider à expliquer l’héritabilité manquante des concentrations de c-LDL, de c-HDL et de triglycérides plasmatiques.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. [97]-112. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Thèse (M.Med.Exp.) -- Université Laval, programme extensionné à l'Université du Québec à Chicoutimi, 2004. / Bibliogr.: f. [81]-104. Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU